11 Número de publicación: Int. Cl. 7 : C07C 63/64, C07C 57/ Agente: Isern Jara, Jorge

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1 19 OFICINA ESPAÑOLA DE PATENTES Y MARCAS ESPAÑA 11 Número de publicación: Int. Cl. 7 : C07C 63/64, C07C 7/26 C07D 213/80, C07C 61/24 C07C 69/77, C07C 233/63 A61K 31/167, A61K 31/21 A61K 31/4418, A61P 11/00 A61P 17/00 12 TRADUCCIÓN DE PATENTE EUROPEA T3 86 Número de solicitud europea: Fecha de presentación: Número de publicación de la solicitud: Fecha de publicación de la solicitud: Título: Retinoides para el tratamiento de enfisema. Prioridad: EP Titular/es: F. HOFFMANN-LA ROCHE AG. 124 Grenzacherstrasse 70 Basel, CH 4 Fecha de publicación de la mención BOPI: Inventor/es: Belloni, Paula, Nanette; Klaus, Michael y Lapierre, Jean-Marc 4 Fecha de la publicación del folleto de la patente: Agente: Isern Jara, Jorge ES T3 Aviso: En el plazo de nueve meses a contar desde la fecha de publicación en el Boletín europeo de patentes, de la mención de concesión de la patente europea, cualquier persona podrá oponerse ante la Oficina Europea de Patentes a la patente concedida. La oposición deberá formularse por escrito y estar motivada; sólo se considerará como formulada una vez que se haya realizado el pago de la tasa de oposición (art del Convenio sobre concesión de Patentes Europeas). Venta de fascículos: Oficina Española de Patentes y Marcas. C/Panamá, Madrid

2 ES T3 Retinoides para el tratamiento de enfisema. DESCRIPCIÓN Esta invención se refiere nuevos agonistas retinoides selectivos RAR, al uso de tales agonistas receptores de ácido retinoico, y en particular a los agonistas selectivos 3 receptores de ácido retinoico (RARγ), para el tratamiento del enfisema. La enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD) es una importante causa de morbidez y muerte, clasificada como tercera y cuarta entre las principales causas de muerte en la Unión Europea y en América del Norte, respectivamente. La COPD se caracteriza por un reducido caudal de expiración máximo, que no cambia durante un lapso de varios meses y que persiste durante 2 o más años consecutivos. Los pacientes que padecen la forma más severa de COPD generalmente experimentan un grado importante de enfisema. Se define anatómicamente el enfisema como un agrandamiento del espacio aéreo permanente distal con respecto a los bronquíolos terminales. Se caracteriza por una pérdida gradual de la contracción pulmonar, la destrucción alveolar, una reducción en el área de la superficie alveolar y el intercambio de gas, lo que lleva a una FEV1 reducida. Estas dos particularidades, una obstrucción del intercambio de gases y la reducción del caudal de expiración, son anomalías fisiológicas características que sufren los pacientes con enfisema. El principal síntoma que se observa en los pacientes con enfisema grave es la falta de aliento al realizar una mínima actividad física. La causa más común de enfisema es el hábito de fumar. Aunque también pueden contribuir a esta enfermedad otras potenciales toxinas del medio ambiente. Estos diversos agentes perjudiciales activan procesos destructivos en el pulmón, incluso la liberación de proteasas activas y oxidantes de radicales libres en exceso de los mecanismos de protección. El desequilibrio en los niveles de proteasa/anti-proteasa produce la destrucción de la matriz de elastina, la pérdida del retroceso elástico, el daño de los tejidos y una continua caída de la función pulmonar. La eliminación de los agentes perjudiciales (es decir, dejar de fumar) desacelera la velocidad en que se produce el daño, pero sin embargo, las estructuras alveolares dañadas no se vuelven a recuperar y tampoco se vuelve a recuperar la función pulmonar. El ácido retinoico es un modulador multi-funcional del comportamiento celular que tiene el potencial para modificar tanto el metabolismo de la matriz extracelular como también la diferenciación epitelial normal. En el pulmón, se ha demostrado que el ácido modula diversos aspectos de la diferenciación pulmonar al interactuar con receptores de ácido retinoico específicos (RAR) que se expresan selectiva-mente temporal y espacialmente. Se ha asociado la activación coordinada de RARβ y RARγ con la ramificación pulmonar y la alveolización/septación. Durante la septación alveolar, los gránulos que almacenan ácido retinoico aumentan en la mesénquima fibroblástica que rodea las paredes alveolares y la expresión de RARγ en los picos pulmonares. El agotamiento de estos depósitos de éster de retinilo equivale al depósito de una nueva matriz de elastina y la septación. Como apoyo de este concepto, (Massaro y sus colaboradores, Am. J. Physiol., 1996, 270, L-L3) se demostró que la adminis-tración postnatal de ácido retinoico aumenta la cantidad de alveolos en ratas. Asimismo, se hizo mención a la capacidad de la dexametasona para prevenir la expresión de ARNm CRBP y RARβ y la subsiguiente septación alveolar en los pulmones en desarrollo de las ratas con ácido all-trans retinoico. Estudios recientes demostraron que el ácido all-trans retinoico puede inducir la formación de nuevos alveolos y el retorno del retroceso elástico a un nivel casi normal en modelos animales de enfisema (D. Massaro y sus colaboradores, Nature Medicine, 1997, 3, 67). Sin embargo, el mecanismo por el cual esto tiene lugar sigue siendo poco claro. Los retinoides son una clase de compuestos relacionados estructuralmente con la vitamina A, y comprenden compuestos naturales y sintéticos. Se ha descubierto que varias series de retinoides resultan clínicamente útiles en el tratamiento de enfermedades dermatológicas y oncológicas. El ácido retinoico y los otros análogos del mismo que se producen naturalmente (ácido 9-cis retinoico, ácido all-trans 3,4-didehidro retinoico, ácido 4-oxo retinoico y retinol) son compuestos reguladores pleiotrópicos que modulan la estructura y la función de una gran variedad de células inflamatorias, inmunes y estructurales. Ellos son importantes reguladores de la proliferación, la diferenciación y la morfogénesis de las células epiteliales en los pulmones. Los retinoides tienen efectos biológicos en una serie de receptores nucleares de hormonas que son factores de transcripción que pueden inducirse por ligados y, que pertenecen a la superfamilia de los receptores de esteroide/tiroide. Los receptores de retinoides se dividen en dos familias, los receptores de ácido retinoico (RARs) y los receptores de retinoide X (RXRs), y cada uno de estos grupos consisten en tres subtipos diferentes (α, β y γ). Cada subtipo de la familia genética RAR codifica una cantidad variable de isoformas que surgen de la división diferencial de dos transcripciones de ARN primarias. El ácido all-trans retinoico es la hormona fisiológica para los receptores de ácido retinoico y se liga con una afinidad casi igual a la totalidad de los tres subtipos RAR, pero no se liga con los receptores RXR, para los que el ácido 9-cis retinoico es el ligando natural. En muchos tejidos no pulmonares, los retinoides tienen efectos antiinflamatorios, modifican la progresión de la diferenciación de las células epiteliales e inhiben la producción de la matriz celular de estroma. Estas propiedades han llevado al desarrollo de productos terapéuticos de retinoide tópicos y sistémicos para los trastornos dermatológicos tales como la psoriasis, el acné y las heridas cutáneas hipertróficas. Entre otras aplicaciones, se incluyen el control de la leucemia promielocítica aguda, el carcinoma adeno-celular y de células escamosas y la fibrosis hepática. Una de las limitaciones en el uso terapéutico de los retinoides fuera del espectro del cáncer surgió de la toxicidad relativa observada con los retinoides que se producen naturalmente, el ácido all-trans retinoico y el ácido 9-cis retinoico. Estos ligandos naturales no son selectivos y, en consecuencia, tienen efectos pleiotrópicos en todo el cuerpo que, 2

3 ES T3 con frecuencia, son tóxicos. Recientemente, se han descrito varios retinoides que interactúan en forma selectiva o específica con los receptores de RAR o RXR o con subtipos específicos (α, β y γ) dentro de una clase. De esta manera, los retinoides de acuerdo con la invención pueden utilizarse, además, para la terapia y la profilaxis de los trastornos dermatológicos que están acompañados por lesiones epiteliales, por ejemplo el acné y la psoriasis, la piel foto-dañada y envejecida, así como también para la promoción de la curación de heridas, por ejemplo las heridas de incisión tales como las heridas quirúrgicas, las heridas que causan las quemaduras y otras heridas causadas por un trauma cutáneo; y para la terapia y la profilaxis de las lesiones epiteliales malignas y pre-malignas, los tumores y los cambios pre-cancerosos de la membrana mucosa en la boca, la lengua, la laringe, el esófago, la vejiga, el cuello y el colon. En un aspecto, la presente invención proporciona nuevos agonistas retinoides selectivos RAR de la fórmula I 1 donde: el enlace de línea de puntos está presente y forma un enlace doble o bien está ausente; R 1, R 2, R 3, R 4 son, de manera independiente las unas de las otras, hidrógeno o alquilo; X es R 8 R 9 C < para n = 1, 2 ó 3; o X es oxígeno para n = 1; R 8 y R 9 son, de manera independiente las unas de las otras, hidrógeno o alquilo; 3 4 R R m m A es hidrógeno, alquilo, alcoxi, alcoxi-alquilo, alquiltio, alquilo-nr, alquenilo, alqueniloxi, alquinilo, bencilo, cicloalquil-alquilo, fenil-alquilo, es hidrógeno o alquilo; es 0 cuando se encuentra presente el enlace de línea de puntos; y es 1 cuando se encuentra ausente el enlace de línea de puntos; y es un residuo de la fórmula: 0 o de la fórmula: donde 6 Ar R 6 es fenilo o un anillo heteroarílico; es hidrógeno, halógeno, alcoxi o hidroxi; 3

4 ES T3 R 7 Y es hidrógeno o alquilo; e -COO-, -OCO-, -CONR -, -NR CO-, -CH=CH-, -C=C-, -COCH=CH-, -CHOHCH=CH-, -CH 2 O-, -CH 2 S-, -CH 2 SO-, -CH 2 SO 2 -, -CH 2 NR -, -OCH 2 -, -SCH 2 -, -SOCH 2 -, SO 2 CH 2 - o -NR CH 2 -, siempre que, cuando Y es -OCO-, -NR CO-, -OCH 2 -, -SCH 2 -, -SOCH 2 -, -SO 2 CH 2 - o -NR CH 2 -, R es hidrógeno, alquilo, alcoxialquilo, alquenilo, alquinilo, bencilo, cicloalquil-alquilo o fenil-alquilo; y las sales farmacéuticamente activas de los ácidos carboxílicos de la fórmula I El término alquilo, tal como se utiliza en la presente, hace referencia a residuos alquilo de cadena lineal o ramificada que contienen de 1 a y, preferentemente, de 1 a 7 átomos de carbono, por ejemplo metilo, etilo, isobutilo, pentilo, amilo y 3-pentilo, hexilo, heptilo y otros similares; la cadena alquilo puede estar sustituida por amino, hidroxi o halógeno. Tales grupos son, por ejemplo, hidroximetilo, 2-hidroxietilo, 3-hidroxi-propilo, 4-hidroxibutilo, aminometilo, 2-aminoetilo y otros similares. Tal como se utiliza en la presente, el término alcoxi se refiere a un grupo hidrocarbonoxi de cadena lineal o ramificada, donde la parte alquilo es un grupo alquilo tal como se lo describiera antes. Entre sus ejemplos se incluyen metoxi, etoxi, n-propoxi y otros similares. Tal como se utiliza en la presente, el término alcoxi-alquilo se refiere a un residuo dialquiléter como metoximetilo, metoxietilo, metoxipropilo, etoximetilo, etoxietilo, metoxietoximetilo y otros similares. Tal como se utiliza en la presente, el término alquiltio se refiere a un grupo hidrocarbontio de cadena lineal o ramificada donde la parte alquilo es un grupo alquilo tal como se definiera antes. Entre sus ejemplos se incluyen metilito, etiltio, propiltio y otros similares. Tal como se utiliza en la presente, el término alquenilo se refiere a un radical hidrocarburo de cadena lineal o ramificada que posee de 2 a 8 átomos de carbono y, preferentemente de 2 a 4 átomos de carbono, y que tiene al menos un enlace olefínico doble, por ejemplo, alilo, vinilo, etc. Tal como se utiliza en la presente, el término alqueniloxi se refiere a un grupo hidrocarbonoxi de cadena lineal o ramificada, donde la parte alquenilo es un grupo alquenilo tal como se definiera antes. Entre sus ejemplos se incluyen aliloxi, 3-buteniloxi y otros similares. Tal como se utiliza en la presente, el término alquinilo hace referencia a un radical hidrocarburo de cadena lineal o ramificada que tiene de 2 a 8 átomos de carbono y, preferentemente, de 2 a 4 átomos de carbono, y que posee al menos un enlace triple. El término cicloalquil-alquilo, tal como se utiliza en la presente, hace referencia a grupos alquilo, tal como se definiera precedentemente, que portan un grupo ciclo-alquilo con entre 3 y 7 átomos de carbono como, por ejemplo, ciclopropilmetilo, ciclobutilmetilo, ciclopentilmetilo, ciclohexilmetilo, ciclohexiletilo y otros similares. Tal como se utiliza en la presente, el término fenil-alquilo hace referencia a un grupo alquilo, tal como se definiera antes, que posee un grupo fenilo unido al átomo C terminal, por ejemplo bencilo, fenetilo, fenilpropilo y otros similares, y el grupo fenilo puede estar insustituido o sustituido por alquilo o alcoxi. El término anillo heteroarílico, tal como se utiliza en la presente hace referencia a un anillo heteroarilo de a 6 miembros que contiene al menos un heteroátomo que se selecciona entre oxígeno, azufre y nitrógeno como, por ejemplo, a piridinilo, furanilo o tiofenilo. Los compuestos de la fórmula I, donde R 7 es hidrógeno, forman sales con bases farmacéuticamente aceptables tales como sales álcali, por ejemplo sales de Na y K, y sales de amonio o amonio sustituido tales como las sales de trimetilamonio, las cuales se encuentran comprendidas dentro del alcance de la presente invención. Los compuestos que se prefieren de la fórmula I son los compuestos de la fórmula: 6 donde: 4

5 ES T3 se encuentra presente el enlace de puntos y forma un enlace doble, o bien está ausente; R 1, R 2, R 3, R 4 son, de manera independiente unas de otras, hidrógeno o alquilo; X es R 8 R 9 C< para n = 1, 2 ó 3; o X es oxígeno para n = 1; 1 R m m Ar R 6 es hidrógeno, alquilo, alcoxi, alquenilo, alqueniloxi, alquinilo, bencilo, cicloalquil-alquilo o fenilalquilo; es 0 cuando se encuentra presente el enlace de líneas de puntos; o es 1 cuando se encuentra ausente el enlace de líneas de puntos; es fenilo o un anillo heteroarílico; es hidrógeno, halógeno, alcoxi o hidroxi; R 7 es hidrógeno o alquilo; R 8 y R 9 son, de manera independiente unas de otras, hidrógeno o alquilo; e Y -COO-, -OCO-, -CONH-, -NHCO-, -CH=CH-, -C=C-, -COCH=CH-, -CHOHCH=CH-, -CH 2 O-, -CH 2 S- o -CH 2 NH-; siempre que, cuando Y es -OCO- o -NHCO-, R es hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, bencilo, cicloalquil-alquilo o fenilalquilo; y las sales farmacéuticamente activas de los ácidos carboxílicos de la fórmula I-1. En especial, se prefieren los compuestos de las fórmulas:

6 ES T3 1 3 donde, los símbolos son tal como se definieran antes, X 2 es oxígeno o -NH- y Z es oxígeno, azufre o -NH-; y las sales farmacéuticamente de los ácidos carboxílicos de las fórmulas IA-IH. El enlace doble en los compuestos de las fórmulas ID, IE y IF puede formar una mezcla E/Z o tener una configuración E o Z, preferentemente con la configuración E. Los compuestos que se prefieren son aquellos en los que X es R 8 R 9 C< y n es un entero que es 1 ó 2. 4 Los compuestos que se prefieren especialmente son los de la fórmula IA donde X 2 es oxígeno y n es 2, por ejemplo: A) ácido 4,4,7,7-tetrametil-2,3,4,,6,7-hexahidro-1H-indeno-2-carboxílico,4-carboxi-feniléster 0 B) ácido 2,4,4,7,7-pentametil-2,3,4,,6,7-hexahidro-1H-indeno-2-carboxílico,4-carboxi-fenil-éster 6 6

7 ES T3 C) ácido 2-etil-4,4,7,7-tetrametil-2,3,4,,6,7-hexahidro-1H-indeno-2-carboxílico,4-carboxi-feniléster 1 D) ácido 4,4,7,7-tetrametil-2-pentil-2,3,4,,6,7-hexahidro-1H-indeno-2-carboxílico,4-carboxi-feniléster E) ácido 2-bencil-4,4,7,7-tetrametil-2,3,4,,6,7-hexahidro-1H-indeno-2-carboxílico,4-carboxi-feniléster 3 4 ácido 2-propil-4,4,7,7-tetrametil-2,3,4,,6,7-hexahidro-1H-indeno-2-carboxílico,4-carboxi-feniléster ácido 2-butil-4,4,7,7-tetrametil-2,3,4,,6,7-hexahidro-1H-indeno-2-carboxílico,4-carboxi-feniléster 0 ácido 2-hexil-4,4,7,7-tetrametil-2,3,4,,6,7-hexahidro-1H-indeno-2-carboxílico,4-carboxi-feniléster ácido 2-fenetil-4,4,7,7-tetrametil-2,3,4,,6,7-hexahidro-1H-indeno-2-carboxílico,4-carboxi-feniléster. Otros compuestos que se prefieren son los compuestos de la fórmula IA, donde Ar es piridina, es decir, ácido 6-[(4,4,7,7-tetrametil-2-pentil-2,3,4,,6,7-hexahidro-1H-indeno-2-carbonil)-amino]-nicotínico 6 Otros compuestos que se prefieren son los compuestos de la fórmula IA donde n es 1 y X es R 8 R 9 C<: 7

8 ES T3 Ácido 4,4,6,6-tetrametil-2-pentil-1,2,3,4,,6-hexahidro-pentaleno-2-carboxílico,4-carboxi-feniléster; y los compuestos en los que n es 1 y X es oxígeno, ácido 1,1,3,3-tetrametil--pentil-3,4,,6-tetrahidro-1H-ciclopenta[c]furan--carboxílico 4-carboxi-feniléster. Otro grupo de compuestos que se prefieren son los compuestos a) de la fórmula IB ácido 4-[2-(4,4,7,7-tetrametil-2-pentil-2,3,4,,6,7-hexahidro-1H-indeno-2-il)-vinil]-benzoico; 1 b) de la fórmula IC ácido 4-(4,4,7,7-tetrametil-2-pentil-2,3,4,,6,7-hexahidro-1H-indeno-2-iletinul)-benzoico 3 c) de la fórmula ID, donde Z es oxígeno ácido 4-(4,4,7,7-tetrametil-2-pentil-2,3,4,,6,7-hexahidro-1H-inden-2-ilmetoxi)-benzoico; de la fórmula ID, donde Z es azufre: ácido 4-(4,4,7,7-tetrametil-2-pentil-2,3,4,,6,7-hexahidro-1H-inden-2-ilmetilsulfanil)-benzoico; y de la fórmula ID, donde Z es -NH-: 4 ácido 4-[-(4,4,7,7-tetrametil-2-pentil-2,3,4,,6,7-hexahidro-1H-inden-2-ilmetil)-amino]-benzoico; d) de la fórmula IE 0 ácido 4-[3-oxo-3-(4,4,7,7-tetrametil-2-pentil-2,3,4,, 6,7-hexahidro-1H-indeno-2-il)-propenil]-benzoico; y e) de la fórmula IF ácido 4-[3-hidroxi-3-(4,4,7,7-tetrametil-2-pentil-2,3, 4,,6,7-hexahidro-1H-inden-2-il)-propenil]-benzoico. Otros compuestos de la fórmula I que se prefieren son los compuestos de la fórmula 6 donde se encuentra presente el enlace de línea de puntos y forma un enlace doble o bien se encuentra ausente; 8

9 ES T3 R 1, R 2, R 3, R 4 son, de manera independiente unas de otras, hidrógeno o alquilo; X es R 8 R 9 C< para n = 1, 2 ó 3; o X es oxígeno para n = 1; R 8 y R 9 son, de manera independiente unas de otras, hidrógeno o alquilo; 1 R m o m y es hidrógeno, alquilo, alcoxi, alquenilo, alqueniloxi, alquinilo, bencilo, cicloalquil-alquilo, fenil-alquilo; es 0 cuando está presente el enlace de línea de puntos; es 1 cuando está ausente el enlace de línea de puntos; R 7 es hidrógeno o alquilo; y las sales farmacéuticamente activas de los ácidos carboxílicos de la fórmula I-2. Los compuestos de la fórmula I-2 que se prefieren especialmente son: ácido (2E,4E,6E)-3-metil-7-(4,4,7,7-tetrametil-2-pentil-2,3,4,,6,7-hexahidro-1H-inden-2-il)-hepta-2,4,6-trienoico; 3 ácido (2Z,4E,6E)-3-metil-7-(4,4,7,7-tetrametil-2-pentil-2,3,4,,6,7-hexahidro-1H-inden-2-il)-hepta-2,4,6-trienoico. 4 0 Los compuestos de acuerdo con la invención pueden prepararse de una manera conocida en el arte. En particular, los compuestos de la fórmula IA, donde X 2 es oxígeno o -NH- pueden prepararse, por ejemplo, siguiendo el Esquema 1: Esquema 1 6 9

10 donde X, n, m y Ar son tal como se definieran antes, y ES T3 R X 1 es hidrógeno, alquilo, alcoxi-alquilo, alquenilo, alquinilo, bencilo, cicloalquil-alquilo, fenil-alquilo; es un halógeno y, preferentemente, bromo o yodo; X 2 es -OH o NH 2 ; X 2 R es oxígeno o -NH-; y es R 7 o un grupo de protección de ácido carboxílico y, preferentemente, un grupo alílico; LDA es diisopropilamida de litio; y 1 3 DCC/DMAP es diciclohexilcarbodiimida/dimetilamino piridina. El ácido 1, en el que la línea de puntos se encuentra ausente y, de este modo, m es 1, puede alquilarse con un alquil-halogenuro adecuado y, preferentemente, con un alquilbromuro o un alquilyoduro o con un alquil sulfonato, por ejemplo tosilato o mesilato, usando una base fuerte, por ejemplo diisopropilamida de litio o terc-butilato de potasio, para proporcionar el ácido 2 alquilado, que se condensa con un éster de ácido hidroxi- o aminoaril-carboxílico para obtener el compuesto 4. En la alternativa, se omite el paso de alquilación para los compuestos de la fórmula IA, donde se encuentra presente el enlace de líneas de puntos y, de esta manera, m es 0. Como agente de condensación, se puede emplear diciclohexilcarbodiimida/4-dimetilaminopiridina. Como una alternativa, se puede trans-formar el ácido 2 (o 1, respectivamente) en el cloruro ácido (cloruro de tionilo, cloruro de oxalilo) y, posteriormente se lo puede hacer reaccionar con los compuestos 3, en presencia de una base (piridina, trietilamina). R en el compuesto 3 puede ser R 7 cuando X 2 es NH 2 o bien debe ser un grupo de protección de ácido carboxílico como alilo-, 2-trimetilsililetil-, terc.- butilo- o 4-(trimetilsilil)-2-buten-1-ilo- o bencilo, cuando X 2 es -OH. El grupo de protección de ácido carboxílico puede eliminarse en el último paso sin la fragmentación del enlace de amida o éster interno con agentes tales como Pd(O)/morfolina o Pd(O)BU 3 SnH para el grupo alilo, BU 4 NF para el grupo 2-trimetil-sililetilo, ácido fórmico para el grupo terc.-butilo o Pd(O) para el grupo 4-(trimetilsilil)-2-buten-1-ilo o la hidrogenación catalítica para el grupo bencilo. El ácido 1, en el que se encuentra ausente la línea de puntos y, en consecuencia, m es 1, que se utiliza como material inicial, puede prepararse en analogía con los ejemplos que se proporcionan en la EP y la EP El ácido 1, en el que se encuentra presente la línea de puntos y forma un enlace doble, se prepara de acuerdo con lo que se presenta en el Esquema 1a que se incluye más adelante. A partir del éster de la fórmula 1a, se lo transforma en el compuesto insaturado correspondiente 1b, conforme se presenta en el Esquema 1a: Esquema 1a 4 0 donde los símbolos son tal como se los definiera precedentemente, R 7 es alquilo, LDA es diisopropilamida de litio y ph es fenilo. 6 Los compuestos de la fórmula I, donde Y es -CH=CH-, es decir, los compuestos de la fórmula 1B pueden prepararse de acuerdo con el Esquema 2:

11 ES T3 Esquema donde los símbolos son tal como se definieran precedentemente y Et significa etilo. El ácido 2 puede reducirse en el alcohol (por ejemplo con LiAlH 4, o un complejo de borano), oxidado en el aldehído 6 mediante una oxidación de Swern o Dess-Martín o con cloro-cromato de piridinio y, posteriormente puede ser condensado en una reacción de Witting-Hornes con un fosfonato 7 adecuado utilizando una base fuerte como NaH o litio-bis-(trimetilsilil)-amida (LiHMDS) para obtener los compuestos olefínicos de la fórmula IB donde R 7 es diferente de hidrógeno y puede hidrolizarse, si así se lo desea, en un compuesto de la fórmula IB, donde R 7 es hidrógeno. El enlace doble puede estar en una mezcla E/Z o, preferentemente, en la configuración E. Los compuestos de la fórmula I, donde Y es un grupo acetilénico (-C=C-), a saber, los compuestos de la fórmula IC, pueden prepararse de acuerdo con el Esquema 3: Esquema donde los símbolos son tal como se definieran precedentemente y, X 3 es halógeno y, preferentemente, bromo o yodo. 11

12 ES T3 El aldehído 6 puede transformarse en el derivado acetilénico 9 siguiendo el método de Corey y Fuchs mediante la reacción con P(C 6 H ) 3 /CBr 4 y, posteriormente con butil-litio. Después de ello, se acopla el producto litiado con un éster aromático sustituido con bromo o yodo 8 en una reacción Pd(O) catalizada para obtener un compuesto de la fórmula IC, donde R 7 es diferente de hidrógeno y, el cual puede hidrolizarse en el producto en el que R 7 es hidrógeno, si así se lo desea. Los compuestos de la fórmula I donde Y es -CH 2 O-, -CH 2 S- o -CH 2 NR -, es decir, los compuestos de la fórmula ID, donde Z es -O-, -S- o -NH-, pueden sintetizarse siguiendo el Esquema 4 mediante el uso de un alcohol como el material inicial. Esquema donde los símbolos son tal como se definieran precedentemente y, X 2 es -OH, -SH o -NH El grupo hidroxi del alcohol puede transformarse en el derivado halogenado con PX 33 o CX 34 /(C 6 H ) 3 P, donde X 3 es un halogenuro y, preferentemente, un cloruro o bromuro, o en un sulfonato usando cloruro de mesilo o cloruro de tosilo, a lo que le sigue la reacción con el compuesto 11 para obtener el producto de la fórmula UD, que puede hidrolizarse en el producto de la fórmula ID, donde R 7 es hidrógeno. Los compuestos de la fórmula ID, donde Z es azufre, pueden oxidarse formando el sulfóxido o la sulfona con peróxidos. Un método alternativo para la síntesis de los compuestos de la fórmula ID donde Z es oxígeno o azufre es de acuerdo con el de Mitsunobu, mediante la reacción del alcohol con el compuesto 11, donde X 2 es OH o SH. Los compuestos de la fórmula I, donde Y es -COCH=CH-, es decir, los compuestos de la fórmula IE, pueden sintetizarse de acuerdo con el Esquema. 6 12

13 ES T3 Esquema donde los símbolos son tal como se definieran precedentemente. La cetona 12 puede alquilarse a la mayor posición sustituida utilizando hidruro de sodio (NaH), hidruro de potasio (KH) o terc.-butilato de potasio como una base para obtener los compuestos 13, en los cuales se encuentra ausente el enlace de línea de puntos y, además, en los cuales m es 1. La condensación de aldol de los compuestos 12 ó 13, respectivamente, con el compuesto de formilo 14 en presencia de cantidades catalíticas de hidróxido de sodio (NaOH), piperidina, acetato de piperidinio o tosilato de piperidinio, permite obtener los compuestos de la fórmula IE, donde R 7 es diferente de hidrógeno, los cuales pueden transformarse en el producto final IE, donde R 7 es hidrógeno, mediante la hidrólisis del grupo éster. El compuesto de la fórmula I, en el que Y es -CHOHCH=CH-, es decir, los compuestos de la fórmula IF, pueden prepararse de acuerdo con el Esquema 6 mediante la reducción de un compuesto de la fórmula IE con, por ejemplo, NaBH 4 o con NaBH 4 /CeCl 3. Esquema 6 0 donde los símbolos son tal como se definieran precedentemente. Los compuestos de la fórmula IF en los que R 7 es diferente de hidrógeno pueden transformarse en el producto IF donde R 7 es hidrógeno mediante la hidrólisis. Los compuestos de la fórmula I, donde Y es -NR CO-, es decir, los compuestos de la fórmula IG, pueden prepararse siguiendo el Esquema 7. Se conocen diversos métodos para la transformación del ácido 2 en la amina 1 (redisposición de Hofmann, Lossen, Curtius o Schmidt). 6 13

14 ES T3 Esquema 7 1 donde los símbolos son tal como se definieran precedentemente. Por ejemplo, se puede hacer reaccionar la amina 1 con un derivado de cloruro de ácido tereftálico o con un cloruro ácido adecuado 16 en presencia de piridina o trietil amina para obtener la amida de la fórmula IG, donde R 7 es diferente de hidrógeno. La hidrólisis del grupo éster permite obtener el producto de la formula IG donde R 7 es hidrógeno. En la alternativa, el enlace de amida interno también puede formarse mediante la reacción de la amina 1 con medio éster de ácido tereftálico y diciclohexilcarbodiimida. 3 Los compuestos de la fórmula I, donde Y es -OCO-, es decir, los compuestos de la fórmula IH, pueden sintetizarse siguiendo el Esquema 8. El compuesto 12 puede oxidarse de acuerdo con lo establecido por Baeyer-Villiger utilizando un peroxiácido para obtener el compuesto hidroxi 17. La esterificación se lleva a cabo utilizando métodos conocidos como, por ejemplo, mediante la reacción de un cloruro ácido 16 y una base. Esquema donde los símbolos son tal como se definieran precedentemente. 14

15 ES T3 Los compuestos de la fórmula I-2 pueden prepararse de acuerdo con el método que se presenta en el Esquema 9: Esquema 9 1 donde los símbolos son tal como se definieran precedentemente. Se hace reaccionar al aldehído 6 con el fosfonato 18 en una reacción de Wittig-Horner en presencia de una base fuerte como, por ejemplo, hidruro de sodio o litio-bis(trimetilsilil)-amida (LiHMDS) en un solvente inerte, por ejemplo THF, para formar el éster de la fórmula I-2, donde R 7 es alquilo. Posteriormente, se puede hidrolizar este éster para formar el compuesto de la fórmula I-2, donde R 7 es hidrógeno. Los compuestos de la fórmula I, donde R es alcoxi, alquiltio y alquil-nr -, e Y es diferente de -OCO-, -NHCO-, -OCH 2 -, -SCH 2 -, -SOCH 2 -, -SO 2 CH 2 - o -NR CH 2 - pueden prepararse siguiendo métodos conocidos y, por ejemplo, se los puede preparar siguiendo los métodos que se presentan en el Esquema. Esquema donde los símbolos son tal como se definieran precedentemente. El éster 1a puede transformarse en el enolato de éster 1b en presencia de una base fuerte, no nucleofílica, por ejemplo diisopropilamida de litio, y posteriormente se puede hacer reaccionar este enolato con: a) MoO -complejo para obtener el compuesto K-hidroxi correspondiente que puede luego alquilarse con un alquilhalogenuro (R X 1 ) para formar el compuesto 19 al que posteriormente se lo transforma de acuerdo con uno de los esquemas de reacción precedentes para formar el compuesto deseado de la fórmula I; b) Un disulfuro alquil-s-s-alquilo adecuado para obtener un K-tioéster correspondiente; c) Un [NH 2 ]-sintón (si desea una revisión de tales sintones, véase G. Boche en Houben-Weyl, Methods of 1

16 ES T3 Organic Chemistry, Vol. E21e, página 133 (199) o D. Enders y sus colaboradores en Tetrahedron 1998, 4, 069). Los compuestos de la fórmula IA, en los que Y es -OCH 2 -, -SCH 2 -, -SOCH 2 -, -SO 2 CH 2 - o -NR CH 2 - y R es alquilo, alcoxi-alquilo, alquenilo, alquinilo, bencilo, cicloalquil-alquilo, fenil-alquilo, pueden prepararse de acuerdo con el método que se presenta en el Esquema 11: Esquema donde los símbolos son tal como se definieran precedentemente. El ácido 22, cuya síntesis se describe en el ejemplo 11, puede transformarse mediante una reacción de Curtius en la cetona correspondiente 23 a la que se hará reaccionar con un reactivo de Lawesson para formar la tiocetona 24. El agregado de un reactivo de Grignard permitirá obtener los compuestos y 26, respectivamente. La alquilación de los compuestos 1, ó 26 con el derivado de bromometilo 27 permitirá obtener los productos deseados de la fórmula IA, donde Y es -NHCH-, -OCH 2 - o -SCH 2 -. En otro aspecto, esta invención se refiere al uso de un agonista selectivo RAR donde la administración sistémica es un modo de administración que se prefiere para el tratamiento del enfisema y las enfermedades pulmonares asociadas. Se refiere por tanto al empleo de un agonista selectivo RAR, para la preparación de un medicamento para el tratamiento de enfisema y enfermedades pulmonares asociadas. 16

17 ES T3 1 Una cantidad terapéuticamente efectiva significa la cantidad de un compuesto que, cuando se lo administra a un mamífero para el tratamiento o la prevención de una enfermedad, resulta suficiente para efectuar dicho tratamiento o prevención de la enfermedad. La cantidad terapéuticamente efectiva variará de acuerdo con el compuesto, la enfermedad y su gravedad así como también de acuerdo con la edad, el peso, etc., del mamífero a tratar. La selectividad del agonista RARγ de un compuesto puede determinarse mediante ensayos de unión de ligandos de rutina que resultan conocidos para todas aquellas personas calificadas en la técnica, tales como los que se describen en C. Apfel y sus colaboradores, Proc. Nat. Sci. Acad. (EE.UU.), 89: (1992); M. Teng y sus colaboradores, J. Med. Chem., : (1997); y en la Publicación PCT WO 96/009. Los usos de los agonistas RAR que se divulgan en la presente pueden ser utilizados para promover la reparación de los alveolos dañados y la septación de nuevos alveolos, en particular para el tratamiento del enfisema. El tratamiento con agonistas RAR y, en particular con agonistas selectivos RARγ, resulta útil para promover la reparación de la matriz alveolar y la septación. Como tal, los métodos que se divulgan en la presente son útiles para el tratamiento de enfermedades tales como el enfisema. Por lo general, la dosificación variará entre 0,01 y 1,0 mg/kg de peso corporal aproximadamente por día y, preferentemente, entre 0,0 y 0, mg/kg de peso corporal aproximadamente por día. 3 En particular, la dosificación de un agonista selectivo RAR necesaria para tratar el enfisema de pulmón dependerá de la gravedad del cuadro. Esta dosificación podrá administrarse en una composición farmacéutica convencional mediante una única administración, mediante múltiples aplicaciones o bien mediante una liberación controlada, según fuese necesario para alcanzar los resultados más efectivos. La dosificación proseguirá durante tanto tiempo como se indique clínicamente y que, de acuerdo con la gravedad de la enfermedad, podrá oscilar entre unas pocas semanas y hasta varios meses. Por lo general, se administra una composición farmacéuticamente aceptable, por ejemplo una sal, del agonista RAR de la fórmula I en un vehículo o diluyente farmacéticamente aceptable. Dentro del contexto de la presente invención, las sales farmacéuticamente aceptables incluyen cualquier sal químicamente adecuada conocida en la técnica de los agonistas retinoides, conforme fuese aplicable para su administración o pacientes humanos. Entre los ejemplos de sales convencionales conocidas en la técnica se incluyen las sales de metal alcalino tales como sales de sodio y potasio, las sales de metal alcalino terradas tales como las sales de calcio y magnesio y las sales de amonio y alquilamonio. Los regímenes de administración representativos incluyen la administración por vía oral, parenteral (inclusive subcutánea, intramuscular e intravenosa), rectal, bucal (que incluye la sublingual), transdérmica, pulmonar e intranasal. Un método de administración pulmonar comprende la aerosolización de una solución acuosa de un agonista RAR. Las composiciones aerosolizadas pueden incluir el compuesto envasado en micelas o liposomas inversos. Los sistemas de administración pulmonar y respiratoria típicos aparecen descritos en las Patentes de los EE.UU. Nº.7.91, , y Los agonistas RAR también incluyen la administración sistémica en una combinación simultánea o secuencial con otro ingrediente activo Por lo general, los agonistas RAR se administrarán en la forma de composiciones farmacéuticas en mezcla con un vehículo farmacéuticamente aceptable, no tóxico. Conforme se mencionará precedentemente, tales composiciones pueden prepararse para su administración parenteral (subcutánea, intramuscular o intravenosa), en particular en la forma de soluciones líquidas o suspensiones; para la administración oral o bucal, en particular en la forma de tabletas o cápsulas, para la administración intranasal, en particular en la forma de polvos, gotas nasales o aerosoles; y para la administración rectal o transdérmica. Se puede emplear cualquier material vehículo convencional. El material vehículo puede ser cualquier vehículo orgánico o inorgánico, por ejemplo agua, gelatina, goma arábiga, lactosa, almidón, estearato de magnesio, talco, polialquilenglicoles, gelatina de petróleo y otros similares. Las formulaciones líquidas para la administración parenteral pueden contener como excipientes agua o solución salina estéril, alquilenglicoles tales como propilenglicol, polialquilenglicoles tales como polietilenglicol, aceites de origen vegetal, naftalenos hidrogenados y otros similares. Se pueden emplear diversas soluciones tampones levemente ácidas en rangos de ph comprendidos entre 4 y 6 aproximadamente. Los tampones adecuados incluyen acetato, ascorbato y citrato en concentraciones que oscilan entre mm y 0 mm aproximadamente. Para la administración oral, la formulación puede optimizarse mediante el agregado de sales biliares o acilcarnitinas. Las formulaciones para la administración nasal pueden ser sólidas y pueden contener excipientes, por ejemplo lactosa o dextrano, o bien pueden ser soluciones acuosas o aceitosas para su uso en la forma de gotas nasales o sprays medidos. Las formulaciones nasales en particular incluyen polvos secos adecuados para los inhaladores de polvo seco convencionales (DPI), soluciones líquidas o suspensiones adecuadas para la nebulización y formulaciones propelentes adecuadas para su uso en inhaladores con medición de dosis (MDI). Para la administración bucal, los excipientes típicos incluyen azúcares, estearato de calcio, estearato de magnesio, almidón pre-gelatinizado y otros similares. 17

18 ES T3 1 3 Cuando se los formula para la administración nasal, la absorción por la membrana mucosa nasal puede mejorarse con ácidos tensioactivos como, por ejemplo, ácido glicocólico, ácido cólico, ácido taurocólico, ácido etocólico, ácido deoxicólico, ácido cenodeoxicólico, ácido dehidrocólico, ácido glicodeoxicólico, ciclodextrinas y otros similares en una cantidad comprendida entre un 0,2 y un 1 por ciento en peso aproximadamente y, preferentemente, entre un 0, y un 4 por ciento en peso aproximadamente y, más preferentemente, de un 2 por ciento en peso aproximadamente. Las formas sólidas para la administración oral incluyen tabletas, cápsulas de gelatina dura y blanda, píldoras y sachets) polvos, gránulos y otros similares. Cada tableta, píldora o sachet pueden contener entre 1 y 0 mg aproximadamente y, preferentemente, entre y mg aproximadamente de agonistas RAR. Entre las formas de dosificación sólidas para vía oral que se prefieren se incluyen tabletas, cápsulas de cáscara dura en dos piezas y cápsulas de gelatina elástica blandas (SEG). Las cápsulas SEG resultan de particular interés debido a que proporcionan ventajas diferenciadas con respecto a las otras dos formas (véase Seager, H., Soft gelatin capsules: a solution to many tableting problems ; Pharmaceutical Technology, 9, (198). Algunas de las ventajas que conlleva el uso de las cápsulas de SEG son: a) se optimiza la uniformidad dosis-contenido en las cápsulas de SEG porque el fármaco se disuelve o dispersa en un líquido que puede dosificarse dentro de las cápsulas en forma precisa; b) los fármacos formulados como cápsulas de SEG presentan una buena biodisponibilidad porque el fármaco se disuelve, se solubiliza o se dispersa en un líquido acuoso miscible o en un líquido aceitoso y, por lo tanto, cuando se lo libera en el cuerpo, las soluciones se disuelven o se emulsionan con el objeto de producir dispersiones del fármaco con una gran área de superficie y c) se evita la degradación de los fármacos que son sensibles a la oxidación durante el almacenamiento de largo plazo debido a la cáscara seca. La administración de los compuestos de la presente invención a una persona durante períodos de tiempo prolongados, por ejemplo, durante tiempos que van desde una semana a un año, se puede llevar a cabo en una única administración de un sistema de liberación controlada que contiene el suficiente ingrediente activo para el período de liberación controlada. Se pueden utilizar varios sistemas de liberación controlada tales como microcápsulas del tipo monolíticas o reservorio, implantes de depósito, bombas osmóticas, vesículas, micelas, liposomas, parques transdérmicos, dispositivos iontoforéticos y formas de dosificación inyectables alternativas con este fin. La localización en el sitio en el que se desea dicha administración del ingrediente activo es una características adicional de algunos de los dispositivos de liberación controlada, que pueden resultar beneficiosos en el tratamiento de ciertos trastornos. Las que se incluyen a continuación son formulaciones farmacéuticas representativas para el uso de agonistas RAR selectivos tal como se describe en la presente, cuya finalidad es la de promover la reparación de la matriz mediada por elastina y la septación alveolar. Formulación en tableta Se mezclaron muy bien los ingredientes que se detallan a continuación y se los comprimió en forma de tabletas únicas con entalla. Cantidad por ingrediente Tableta, mg 4 0 Agonista RAR Almidón de maíz 0 Croscarmelosa sólida 0 Lactosa 1 Estearato de magnesio Formulación en cápsulas Se mezclaron bien los ingredientes que se detallan a continuación y se los cargó dentro de una cápsula de gelatina de cáscara dura. Ingrediente Cantidad por cápsula, mg Agonista RAR Lactosa, secada por pulverización 148 Estearato de magnesio

19 ES T3 Formulación en suspensión Se mezclaron los ingredientes que se incluyen a continuación para formar una suspensión para la administración por vía oral. Ingrediente Cantidad 1 Agonista RAR Ácido fumárico Cloruro de sodio Metilparabén Propilparabén Azúcar granulada Sorbitol (solución al 70%) Veegum K (Vanderbilt Co.) Saborizantes Colorantes Agua destilada 1,0 g 0, g 2,0 g 0,1 g 0,0 g, g 12,8 g 1,0 g 0,03 ml 0, mg q.s. hasta 0 ml Formulación inyectable Se mezclaron los ingredientes que se incluyen a continuación con el objeto de formar una formulación inyectable. 3 Ingrediente Cantidad Agonista RAR 0,2 g Solución tampones de acetato de sodio 0,4 M 0 HCl (1N) o NaOH (1N) 0 Agua (destilada, estéril) q.s. hasta ml Formulación nasal Se mezclaron los ingredientes que se incluyen a continuación para formar una suspensión para la administración nasal. 4 0 Ingrediente Agonista RAR Ácido cítrico Citrato de sodio Cloruro de benzalconio Sorbitol Taurocolato o glicocolato de sodio Cantidad mg/ml 0,2 mg/ml 2,6 mg/ml 0,2 mg/ml 3 mg/ml mg/ml 6 Las preparaciones y los ejemplos que se brindan a continuación se proporcionan para permitir que todas aquellas personas calificadas en la técnica entiendan más claramente y puedan poner en práctica la presente invención. No se los deberá considerar como que limitan el alcance de la invención, sino como meramente ilustrativos y representativos de la misma. Ejemplo Preparación de ácido 4,4,7,7-tetrametil-2-pentil-2,3,4,,6,7-hexahidro-1H-indeno-2-carboxílico Se disolvieron 13,6 g de diisopropilamina en 0 ml de THF (tetrahidrofurano) abs. y se la trató en forma de gotas a -ºC con 84 ml de butil litio (1,6 molar en hexano). Después de 1 minutos de agitación a 0ºC, se vertió una solución de 12 g de ácido 4,4,7,7-tetrametil-2,3,4,,6,7-hexahidro-1H-indeno-2-carboxílico en ml de THF. Se agitó la mezcla de reacción durante una hora a temperatura ambiente, se la enfrió nuevamente a 0ºC y se la trató en forma de gotas con una solución de 26,4 g de yoduro de pentilo en ml de THF. Después de la agitación durante 90 minutos 19

20 ES T3 a temperatura ambiente, se vertió la mezcla de reacción sobre hielo/agua, se la hizo ácida con HCl 3N y se la extractó con etil acetato. Se lavó la fase orgánica con agua, se la secó en Na 2 SO 4 y se la evaporó para obtener un aceite amarillo pálido, parcialmente cristalino. La cromatografía flash (SiO 2, hexano/etil acetato = 6:1) y la cristalización a partir de pentano permitió obtener 12,9 g de ácido 4,4,7,7-tetrametil-2-pentil-2,3,4,,6,7-hexahidro-1H-indeno-2-carboxílico en la forma de cristales blancos, p.f. 7-8ºC. De manera análoga a la del Ejemplo 1.1, utilizando un yoduro alquilo correspondiente, se sintetizaron los siguientes compuestos: 1.2. ácido 2,4,4,7,7-pentametil-2,3,4,,6,7-hexahidro-1H-indeno-2-carboxílico, p.f ºC ácido 2-etil-4,4,7,7-tetrametil-2,3,4,,6,7-hexahidro-1H-indeno-2-carboxílico, p.f. 8-9ºC ácido 2-bencil-4,4,7,7-tetrametil-2,3,4,,6,7-hexahidro-1H-indeno-2-carboxílico, p.f ºC. 1.. ácido 2-propil-4,4,7,7-tetrametil-2,3,4,,6,7-hexahidro-1H-indeno-2-carboxílico, p.f ºC ácido 2-butil-4,4,7,7-tetrametil-2,3,4,,6,7-hexahidro-1H-indeno-2-carboxílico, p.f ºC ácido 2-isobutil-4,4,7,7-tetrametil-2,3,4,,6,7-hexahidro-1H-indeno-2-carboxílico, p.f ºC ácido 2-hexil-4,4,7,7-tetrametil-2,3,4,,6,7-hexahidro-1H-indeno-2-carboxílico, p.f ºC ácido 2-fenetil-4,4,7,7-tetrametil-2,3,4,,6,7-hexahidro-1H-indeno-2-carboxílico, p.f ºC. Ejemplo Preparación de ácido 4,4,7,7-tetrametil-2-pentil-2,3,4,,6,7-hexahidro-1H-indeno-2-carboxílico, 4-aliloxi-carbonil-feniléster Se disolvieron 14, g de ácido 4,4,7,7-tetrametil-2-pentil-2,3,4,,6,7-hexahidro-1H-indeno-2-carboxílico en 0 ml de cloruro de metileno. Se agregó una solución de 9,7 g de alquiléster de ácido 4-hidroxibenzoico en 1 ml de cloruro de metileno, a lo que le siguieron 6 g de 4-dimetil-aminopiridina. Se enfrió la mezcla de reacción a 0ºC, se la trató con 11,3 g de 1,3-diciclohexilcarbodiimida y se la agitó durante 2 horas a 0ºC y luego 2 horas a temperatura ambiente. Se filtró la mezcla de reacción, se lavó el precipitado con cloruro de metileno, se lavó la fase orgánica con agua, se la secó en Na 2 SO 4 y se la evaporó. Se agitó el residuo parcialmente cristalino con 0 ml de hexano durante 1 hora a temperatura ambiente, se lo volvió a filtrar y se evaporó el filtrado. Se purificó el producto aceitoso mediante cromatografía en columna (SiO 2, hexano/etilacetato, 2%) y se obtuvo ácido 4,4,7,7-tetrametil-2-pentil-2,3,4,,6,7- hexahidro-1h-indeno-2-carboxílico, 4-alquiloxicarbonil-fenil éster puro en la forma de un aceite incoloro. De una manera análoga a la que se presenta en el Ejemplo 2.1 y, utilizando de manera acorde los ácidos alquilados del Ejemplo 1, se sintetizaron los compuestos que se detallan a continuación: 2.2. ácido 2,4,4,7,7-pentametil-2,3,4,,6,7-hexahidro-1H-indeno-2-carboxílico,4-aliloxicarbonil-feniléster, p.f ºC ácido 2-etil-4,4,7,7-tetrametil-2,3,4,,6,7-hexahidro-1H-indeno-2-carboxílico,4-aliloxicarbonil-fenil éster, p.f ºC ácido 2-bencil-4,4,7,7-tetrametil-2,3,4,,6,7-hexahidro-1H-indeno-2-carboxílico,4-aliloxicarbonil-fenil és-ter, p.f. 4-47ºC. 2.. ácido 2-propil-4,4,7,7-tetrametil-2,3,4,,6,7-hexahidro-1H-indeno-2-carboxílico,4-aliloxicarbonil-fenil éster en la forma de un aceite incoloro ácido 2-butil-4,4,7,7-tetrametil-2,3,4,,6,7-hexahidro-1H-indeno-2-carboxílico,4-aliloxicarbonil-fenil éster en la forma de un aceite incoloro ácido 2-isobutil-4,4,7,7-tetrametil-2,3,4,,6,7-hexahidro-1H-indeno-2-carboxílico,4-aliloxicarbonil-fenil éster en la forma de un aceite incoloro ácido 2-hexil-4,4,7,7-tetrametil-2,3,4,,6,7-hexahidro-1H-indeno-2-carboxílico,4-aliloxicarbonil-fenil éster en la forma de un aceite incoloro ácido 2-fenetil-4,4,7,7-tetrametil-2,3,4,,6,7-hexahidro-1H-indeno-2-carboxílico,4-aliloxicarbonil-fenil éster en la forma de un aceite incoloro.

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11 Número de publicación: 2 239 799. 51 Int. Cl. 7 : A61K 38/00. 72 Inventor/es: Hauptman, Jonathan, Brian. 74 Agente: Isern Jara, Jorge 19 OFICINA ESPAÑOLA DE PATENTES Y MARCAS ESPAÑA 11 Número de publicación: 2 239 799 1 Int. Cl. 7 : A61K 38/00 A61K 31/36 A61P 3/ 12 TRADUCCIÓN DE PATENTE EUROPEA T3 86 Número de solicitud europea: 98908008.0

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