Int. Cl.: 72 Inventor/es: Belloni, Paula, Nanette. 74 Agente: Isern Jara, Jorge

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1 19 OFICINA ESPAÑOLA DE PATENTES Y MARCAS ESPAÑA 11 Número de publicación: Int. Cl.: A61K 31/3 (06.01) A61P 11/00 (06.01) 12 TRADUCCIÓN DE PATENTE EUROPEA T3 86 Número de solicitud europea: Fecha de presentación : Número de publicación de la solicitud: Fecha de publicación de la solicitud: Título: Empleo del ácido 13-cis retinoico para el tratamiento de enfisema. Prioridad: US Titular/es: F. HOFFMANN-LA ROCHE AG. Grenzacherstrasse Basel, CH 4 Fecha de publicación de la mención BOPI: Inventor/es: Belloni, Paula, Nanette 4 Fecha de la publicación del folleto de la patente: Agente: Isern Jara, Jorge ES T3 Aviso: En el plazo de nueve meses a contar desde la fecha de publicación en el Boletín europeo de patentes, de la mención de concesión de la patente europea, cualquier persona podrá oponerse ante la Oficina Europea de Patentes a la patente concedida. La oposición deberá formularse por escrito y estar motivada; sólo se considerará como formulada una vez que se haya realizado el pago de la tasa de oposición (art del Convenio sobre concesión de Patentes Europeas). Venta de fascículos: Oficina Española de Patentes y Marcas. Pº de la Castellana, Madrid

2 ES T3 DESCRIPCIÓN Empleo del ácido 13-cis retinoico para el tratamiento de enfisema. La invención se refiere al empleo del ácido 13-cis-retinoico, composiciones del ácido 13-cis-retinoico para la preparación de un medicamento para el tratamiento del enfisema. Químicamente, el ácido 13-cis-retinoico es el ácido (13Z)-retinoico y tiene la siguiente estructura: El ácido 13-cis-retinoico se conoce también como isotretinoína, AGN , ácido Neovitamin A, Ro , ácido 13-cis-β-retinoico y ácido 13-cis-vitamina A. El ácido 13-cis-retinoico se vende bajo el nombre registrado de Accutane, Roaccutan y Roaccutane para el tratamiento del acné nodular recalcitrante grave (Physicians Desk Reference ( Manual para médicos ) 4 a edición, p. 26, 00; Peck et al., N. Eng. J. Med.; Peck et al., patente de Estados Unidos nº ). Se ha informado que el ácido 13-cis-retinoico es también efectivo para el tratamiento de enfermedades psicóticas tales como la esquizofrenia (Straw, patente de Estados Unidos nº ) y el cáncer de cabeza, cuello y pulmón (Tomas et al., Annals of Oncology ( Anales de oncología ), 1999,, 9; Benner et al., Seminars in Hematology ( Seminarios de Hematología ), 1994, 31, 26). El ácido 13-cis-retinoico figura habitualmente en los ensayos clínicos para el tratamiento de estas formas de cáncer en diferentes lugares (p. ej., Universidad de Texas SW Medical Center, Dallas, Texas; Universidad de Texas MD Anderson Cancer Center, Houston, Texas; Department of Veteran Affairs Medical Center ( Centro médico del departamento de asuntos de excombatientes ), Temple, Texas). El ácido 13-cis-retinoico es un miembro de la clase retinoide de compuestos estructuralmente análogos a la vitamina A e incluye tanto el compuesto natural como el sintético. Los compuestos retinoideos que se encuentran en la naturaleza tales como el ácido retinoico todo trans ( ATRA ), ácido 9-cis-retinoico, ácido trans 3-4 didehidrorretinoico, ácido 4-oxo-retinoico y retinol son compuestos pleiotróficos reguladores que influyen sobre un gran número de células inflamatorias, inmunológicas y estructurales. Por ejemplo, los retinoides modulan la proliferación de las células epiteliales, la morfogénesis en el pulmón y la diferenciación, a través de una serie de receptores nucleares que pertenecen a la superfamilia de los receptores esteroides/tiroides. En los tejidos distintos a los tejidos pulmonares, los retinoides tienen típicamente efectos antiinflamatorios, pueden alterar la progresión de la diferenciación celular epitelial, y pueden inhibir la producción de matrices de células estromales. Estos efectos biológicos de los retinoides han conducido al desarrollo de muchos agentes tópicos para trastornos dermatológicos tales como la psoriasis, acné, y cicatrices cutáneas hipertróficas. Otras aplicaciones médicas de retinoides incluyen el control de la leucemia promielocítica aguda, carcinoma celular adeno y escamoso, y fibrosis hepática. Sin embargo, los retinoides carecen a menudo de selectividad y en consecuencia ejercen efectos pleiotróficos nocivos cuando se emplean en cantidades terapéuticamente efectivas que pueden causar la muerte del paciente. Así p. ej., el empleo terapéutico de los retinoides en enfermedades distintas del cáncer ha sido limitado por los efectos tóxicos colaterales. Una revisión general de los retinoides puede encontrarse en Goodman & Gilman s The Pharmacological Basis of Therapeutics ( La base farmacológica de los terapéuticos ), 9ª edición (1996, McGraw- Hill) capítulos La enfermedad pulmonar obstructiva crónica ( COPD ) se refiere a un numeroso grupo de enfermedades pulmonares que impiden la normal respiración. Aproximadamente el 11% de la población de los Estados Unidos tiene COPD y los datos disponibles sugieren que la incidencia de la COPD va en aumento. Actualmente, la COPD es la cuarta causa de mortalidad en Estados Unidos. La COPD es una enfermedad en la cual los pulmones están obstruidos debido a la presencia de por lo menos una enfermedad seleccionada entre asma, enfisema y bronquitis crónica. El término COPD se introdujo debido a que estas condiciones a menudo coexisten y en casos individuales es muy difícil acertar cual enfermedad es la responsable de la causa de la obstrucción de los pulmones (1987 Merck Manual). Clínicamente, la COPD se diagnostica por un reducido flujo expiratorio a partir de los pulmones, que es constante durante varios meses, y en el caso de la bronquitis crónica persiste durante dos o más años consecutivos. Las manifestaciones más graves de la COPD incluyen típicamente los síntomas característicos del enfisema. El enfisema es una enfermedad en la cual las estructuras de intercambio gaseosos (p. ej., los alveolos) del pulmón están destruidas, lo cual causa una oxigenación inadecuada que puede conducir a una discapacidad y a la muerte. Anatómicamente, el enfisema se define por un agrandamiento del espacio aéreo permanente de los bronquiolos distales a terminales (p. ej., tubos respiratorios), el cual se caracteriza por una disminución de la elasticidad pulmonar, una menor área de la superficie alveolar e intercambio gaseoso y destrucción alveolar, lo cual da como resultado una menor respiración. Así pues, las anormalidades fisiológicas características del enfisema son una disminución del intercambio gaseoso y un menor flujo expiratorio gaseoso. 2

3 ES T El fumar cigarrillos es la causa más habitual del enfisema aunque otras toxinas medioambientales pueden también contribuir a la destrucción de los alveolos. Los compuestos nocivos presentes en estos agentes perjudiciales pueden activar procesos destructivos que incluyen por ejemplo, la liberación de cantidades excesivas de proteasas que anulan los mecanismos normales de protección, tales como los inhibidores de proteasas presentes en el pulmón. El desequilibrio entre proteasas e inhibidores de la proteasa presente en el pulmón puede conducir a la destrucción de la matriz de elastina, pérdida del retroceso elástico, daños en los tejidos, y la función pulmonar contínua, declina. La proporción de daños en el pulmón puede disminuir por reducción de las cantidades de toxinas en el pulmón (p. ej., al dejar de fumar). Sin embargo, las estructuras alveolares dañadas no se reparan y la función del pulmón no se recupera. Se han descrito por lo menos cuatro diferentes tipos de enfisema de acuerdo con su posición en el lóbulo secundario: enfisema panlobar, enfisema centrilobular, enfisema lobular distal y enfisema para cicatricial. El síntoma principal del enfisema es la brevedad crónica de la respiración. Otros síntomas importantes del enfisema incluyen el resfriado crónico, la coloración de la piel causada por la falta de oxígeno, la brevedad de la respiración con una mínima actividad física y la respiración ruidosa. Los síntomas adicionales que pueden asociarse con el enfisema incluyen las anormalidades de la visión, vértigo, cese temporal de la respiración, ansiedad, hinchazón, fatiga, insomnio y pérdida de memoria. El enfisema se diagnostica típicamente mediante un examen físico que muestra menores y anormales sonidos de la respiración, vértigos y exhalación prolongada. Pueden emplearse ensayos de la función pulmonar, reducidos niveles de oxígeno en la sangre y rayos X del pecho, para confirmar un diagnóstico de enfisema. No existen actualmente en la técnica métodos efectivos para la recuperación de las indicaciones clínicas del enfisema. En algunos casos, las medicaciones tales como los broncodilatadores, β-agonistas, teofilina, anticolinérgicos, diuréticos y corticosteroides suministrados al pulmón mediante un inhalador o nebulizador pueden mejorar la respiración deteriorada por el enfisema. El tratamiento con oxígeno se emplea frecuentemente en situaciones en donde la función del pulmón ha sido perjudicada tan gravemente que el suficiente oxígeno no puede ser absorbido del aire. La cirugía de reducción del pulmón puede emplearse para tratar pacientes con un enfisema grave. En este caso, se eliminan las porciones dañadas del pulmón, lo cual permite que las partes normales se expandan más completamente y se beneficien de una mayor ventilación. Finalmente, el trasplante de pulmón es otra alternativa quirúrgica posible para los individuos con enfisema, lo cual puede aumentar la calidad de vida, pero no aumenta significativamente las expectativas de vida. Los alveolos se forman durante el desarrollo por división de los sáculos que constituyen los elementos de intercambio gaseoso del pulmón inmaduro. Los precisos mecanismos que gobiernan la formación de los tabiques y su espaciamiento permanecen actualmente desconocidos en los primates. Los retinoides tales como el ATRA, el cual es un modulador multifuncional del comportamiento celular que puede alterar tanto el metabolismo matriz extracelular como la normal diferenciación epitelial, tiene un papel regulador crítico en los mamíferos tales como la rata. Por ejemplo, el ATRA modula los aspectos críticos de la diferenciación del pulmón mediante la unión a receptores específicos del ácido retinoico que son selectivamente, temporalmente y espacialmente expresados. La activación coordinada de diferentes subtipos de receptores del ácido retinoico ha sido asociada con la ramificación del pulmón, la alveolización/tabicación y la activación génica de la tropoelastina en ratas neonatales. Durante la septación alveolar, los gránulos de almacenaje de ácido retinoico aumentan en el mesénquima que rodea las paredes alveolares (Liu et al., Am. J. Physiol. 1993, 26, L4; McGowan et al., Am. J. Physiol., 199, 269, L463) y la expresión del receptor del ácido retinoico en los picos del pulmón (Ong et al., Proc. Natl. Acad. of Sci., 1976, 73, 3976; Grummer et al., Pediatr. Pulm. 1944, 17, 234). La deposición de nueva matriz de elastina y septación va paralela a la reducción de estos gránulos de almacenamiento de ácido retinoico. Se ha demostrado que la administración postnatal de ácido retinoico aumenta el número de alveolos en las ratas, lo cual apoya el concepto de que el ATRA puede inducir la formación de alveolos (Massaro et al., Am. J. Physiol., 270, L, 1996). El tratamiento de cachorros de rata recién nacidos con dexametasona, un glucocorticosteroide, previene la septación y disminuye la expresión de algunos subtipos del receptor de ácido retinoico. Se ha demostrado que cantidades suplementarias de ATRA previenen la inhibición de la dexametasona de la formación de alveolos. Además, el ATRA previene que la dexametasona disminuya la expresión del receptor del ácido retinoico y la subsiguiente septación alveolar en el desarrollo del pulmón de la rata. Se ha informado que el ATRA induce la formación de nuevos alveolos y devuelve el retroceso elástico en el pulmón a valores aproximadamente normales en modelos animales de enfisema (Massaro et al., Nature Med., 1997, 3, 67; Strategies to Augment Alveolization ( Estrategias para el aumento de la alveolización ), National Heart, Lung and Blood Institute ( Instituto nacional del corazón, pulmones y sangre ), RFA:HL , 1998; Massaro et al., patente de Estados Unidos nº ). Sin embargo, el mecanismo de acción del ATRA en estos estudios permanece sin definir, aunque Massaro informa que el ATRA genera nuevos alveolos. De manera más importante, el empleo de ATRA presenta varias toxicidades o tiene que ver con efectos adversos. Así por lo tanto, sería altamente deseable el descubrimiento de un fármaco de utilidad para el tratamiento del enfisema sin los problemas de toxicidad del ATRA. La presente invención está dirigida pues, al empleo del ácido 13-cis-retinoico para la elaboración de composiciones farmacéuticas adecuadas para el tratamiento o prevención del enfisema. Más generalmente, la invención abarca el empleo del ácido 13-cis-retinoico para el tratamiento o prevención de ciertos trastornos obstructivos crónicos de las vías respiratorias, particularmente la enfermedad pulmonar obstructiva crónica, incluyendo la bronquitis crónica, el enfisema y el asma en mamíferos, especialmente los humanos que fuman 3

4 ES T3 o han fumado cigarrillos. En una versión preferida, la invención abarca el tratamiento o prevención del enfisema panlobar, enfisema centrilobular o enfisema lobular distal en los mamíferos empleando dosis no tóxicas y terapéuticamente efectivas de ácido 13-cis-retinoico En una versión, la presente invención abarca el empleo del ácido 13-cis-retinoico para el tratamiento o prevención del enfisema. Además, la presente invención abarca el empleo de composiciones farmacéuticas del ácido 13-cisretinoico para tratar o prevenir el enfisema. Además, la presente invención abarca el empleo de dispositivos para aerosoles electrohidrodinámicos, dispositivos para aerosoles y nebulizadores para suministrar formulaciones de ácido 13-cis-retinoico en el pulmón de un mamífero que padece enfisema o riesgo de un enfisema. La invención abarca el empleo sistémico así como también el empleo local del ácido 13-cis-retinoico o la combinación de ambos. Cada uno de ellos o ambos, pueden lograrse mediante los modos de administración oral, en la mucosa, o parenteral. Como se ha mencionado más arriba, los medios de suministro del ácido 13-cis-retinoico directamente en el pulmón mediante un nebulizador, inhalador u otros dispositivos conocidos de suministro, son abarcados por la invención. Un empleo del ácido 13-cis-retinoico para la elaboración de un medicamento para el tratamiento del enfisema en combinación con una o más terapias adicionales tales como el dejar de fumar (cuando es apropiado), broncodilatadores, antibióticos o la terapia con oxígeno, es también abarcado por la invención. En otro aspecto, la presente invención abarca el empleo del ácido 13-cis-retinoico o de una sal farmacéuticamente aceptable o hidrato del mismo, para la preparación de un medicamento para la prevención del enfisema en un humano con riesgo de enfisema. En un aspecto final, la presente invención abarca composiciones farmacéuticas para la prevención del enfisema en un humano con riesgo de un enfisema mediante la administración de una cantidad de ácido 13-cis-retinoico ó de una sal farmacéuticamente aceptable o hidrato del mismo en un soporte farmacéuticamente aceptable, suficiente para prevenir el enfisema. Como se emplea en la presente, el término mamífero incluye el ser humano. Los términos humano y paciente se emplean en la presente de forma intercambiable. Como se emplea en la presente, el término tratamiento del enfisema significa alivio, mejora, reducción o mitigación por lo menos de un síntoma del enfisema. Los síntomas del enfisema incluyen la tos crónica, coloración de la piel causada por la falta de oxígeno, brevedad de la respiración con la mínima actividad física, vértigo, agrandamiento anormal del espacio aéreo distal a las bronquiolas terminales y destrucción de sus paredes. Como se emplea en la presente, el término sales farmacéuticamente aceptables se refiere a sales preparadas a partir de bases orgánicas o inorgánicas no tóxicas farmacéuticamente aceptables. Las bases orgánicas adecuadas incluyen la lisina, N,N * -dibenciletilendiamina, cloroprocaína, colina, dietanolamina, etilendiamina, meglumina (Nmetilglucamina y procaína. Bases inorgánicas adecuadas incluyen metales alcalinos y alcalino térreos tales como el calcio, litio, magnesio, potasio, sodio y otros metales tales como el aluminio y zinc. Como se emplea en la presente, pro-fármaco se refiere a cualquier compuesto que libera un fármaco activo in vivo cuando dicho compuesto se administra a un individuo mamífero. Pueden prepararse pro-fármacos por ejemplo, mediante la modificación de un grupo funcional de un fármaco precursor. El grupo funcional puede escindirse in vivo para liberar el compuesto activo del fármaco precursor. Los pro-fármacos incluyen por ejemplo, compuestos en los cuales un grupo que puede ser escindido in vivo se une a un grupo hidroxilo, amino o carboxilo en el fármaco activo. Ejemplos de pro-fármacos incluyen ésteres (p. ej., derivados de acetato, metilo, etilo, formiato y benzoato), carbamatos, amidas y éteres. Métodos para la síntesis de dichos pro-fármacos son ya conocidos por los expertos en la técnica. Debemos mencionar ahora en detalle las versiones preferidas de la invención. La invención está basada en parte, sobre el inesperado descubrimiento de que el ácido 13-cis-retinoico tiene un perfil terapéutico substancialmente superior al de su isómero ATRA cuando se emplea en el tratamiento del enfisema y trastornos afines (ver p. ej., el ejemplo 6, más adelante). Así, la invención descrita en la presente abarca una terapia del enfisema más segura y más eficaz. La presente invención implica el empleo del ácido 13-cis-retinoico para el tratamiento eficiente del enfisema. La invención abarca el tratamiento del enfisema y de los trastornos afines, reduciendo o evitando los efectos adversos asociados con el ATRA cuando se emplea a niveles terapéuticos. Los efectos adversos asociados con el ATRA a niveles terapéuticos incluyen los efectos tóxicos de la hipervitaminosis A, tales como dolor de cabeza, fiebre, sequedad de la piel y las membranas, dolor de huesos, náuseas y vómitos, trastornos psiquiátricos y trastornos gastro-intestinales. Un primer aspecto de la invención abarca el empleo del ácido 13-cis-retinoico o una sal o hidrato del mismo farmacéuticamente aceptable, para la elaboración de un medicamento para el tratamiento del enfisema en un mamífero. En una versión, el enfisema es un enfisema panlobar, un enfisema centrilobular o un enfisema distal. De preferencia, la cantidad terapéuticamente efectiva del ácido 13-cis-retinoico o de una sal o hidrato del mismo farmacéuticamente aceptable, está entre aproximadamente 0,1 µg y aproximadamente,0 mg, con más preferencia entre aproximadamente 1,0 µg y aproximadamente 1,0 mg. En una versión, especialmente para administración oral, 4

5 ES T la cantidad terapéuticamente efectiva del ácido 13-cis-retinoico o una sal o hidrato del mismo farmacéuticamente aceptable, está entre aproximadamente 0,0 µg y aproximadamente 0,0 µg. En otra versión, especialmente para la administración por inhalación, la cantidad terapéuticamente efectiva del ácido 13-cis-retinoico o una sal o hidrato del mismo farmacéuticamente aceptable, está entre aproximadamente 1,0 µg y aproximadamente 0,0 µg, con más preferencia entre aproximadamente 3,0 µg y aproximadamente,0 µg, con la mayor preferencia entre aproximadamente,0 µg y aproximadamente 1,0 µg. Este aspecto de la invención abarca el empleo del ácido 13-cis-retinoico para la elaboración de un medicamento para el tratamiento del enfisema en un mamífero mediante la reparación de los alveolos de un mamífero. En una versión preferida, el mamífero es un humano. De preferencia, el humano ha sido o es, un fumador de cigarrillos. En otra versión preferida, se emplea un dispositivo para aerosoles electrohidrodinámico o un dispositivo nebulizador o un dispositivo para aerosoles para administrar la cantidad terapéuticamente efectiva de ácido 13-cis-retinoico o una sal o hidrato del mismo farmacéuticamente aceptable. Un segundo aspecto de la invención abarca una composición farmacéutica para el tratamiento de un mamífero que padece enfisema, el cual comprende una cantidad de ácido 13-cis-retinoico o una sal o hidrato del mismo farmacéuticamente aceptable, en un soporte farmacéuticamente aceptable, con la cantidad de ácido 13-cis-retinoico suficiente para aliviar un síntoma del enfisema. En una versión, el enfisema es un enfisema panlobar, enfisema centrilobar o enfisema distal. En una versión preferida, el mamífero es un humano. De preferencia, el humano ha sido o es un fumador de cigarrillos. Los síntomas principales del enfisema incluyen, brevedad crónica de la respiración, resfriado crónico, coloración de la piel causada por la falta de oxígeno, brevedad de la respiración con una mínima actividad física y vértigo. Síntomas adicionales que pueden asociarse con el enfisema incluyen anormalidades en la visión, vértigo, cese temporal de la respiración, ansiedad, hinchazón, fatiga, insomnio y pérdida de memoria. De preferencia, la cantidad de ácido 13-cis-retinoico, una sal o hidrato del mismo farmacéuticamente aceptable, en la composición farmacéutica, está entre aproximadamente 0,1 µg y aproximadamente,0 mg, con más preferencia entre aproximadamente 1,0 µg y aproximadamente 1,0 mg, con la mayor preferencia entre aproximadamente 0,0 µg y aproximadamente 0,0 µg. En una versión, el soporte farmacéuticamente aceptable es adecuado para un dispositivo para aerosoles electrohidrodinámico, un dispositivo nebulizador o un dispositivo para aerosoles. En una versión preferida, el soporte farmacéuticamente aceptable es un líquido tal como el agua, alcohol, polietilenglicol o perfluorcarbono. La cantidad de ácido 13-cis-retinoico o una sal o hidrato farmacéuticamente aceptable del mismo, en la composición farmacéutica de esta versión preferida está entre aproximadamente 1,0 µg y aproximadamente 0,0 µg, con más preferencia entre aproximadamente 3,0 µg y aproximadamente,0 µg, con la mayor preferencia entre aproximadamente,0 µg y aproximadamente 1,0 µg. Un tercer aspecto de la invención abarca el empleo del ácido 13-cis-retinoico o de una sal o hidrato farmacéuticamente aceptable del mismo, para la elaboración de un medicamento para el tratamiento del enfisema adecuado para el suministro en los pulmones. De preferencia, el mamífero es un humano, con más preferencia, el humano ha sido o es un fumador de cigarrillos. En una versión, la formulación se suministra en los pulmones del mamífero con un dispositivo nebulizador. En una segunda versión, la formulación se suministra en los pulmones del mamífero con un dispositivo para aerosoles. En una tercera versión, la formulación se suministra en los pulmones del mamífero con un dispositivo para aerosoles electrohidrodinámico. En una versión ejemplar, la formulación es una composición farmacéutica de ácido 13-cis-retinoico. De preferencia, la cantidad de ácido 13-cis-retinoico o una sal o el hidrato del mismo farmacéuticamente aceptable, en la composición farmacéutica está entre aproximadamente 1,0 µg y aproximada-mente 0,0 µg, con más preferencia entre aproximadamente 3,0 µg y aproximadamente,0 µg, con la mayor preferencia entre aproximadamente,0 µg y aproximadamente 1,0 µg. En una versión preferida, el vehículo farmacéuticamente aceptable es un líquido tal como el agua, alcohol, polietilenglicol o perfluorcarbono. En otra versión preferida, se añade a la formulación un material que altera las propiedades del aerosol de la formulación. De preferencia, el material es un alcohol, glicol, poliglicol o un ácido graso. En un cuarto aspecto, la presente invención, abarca el empleo del ácido 13-cis-retinoico para la elaboración de un medicamento para el tratamiento del enfisema en combinación con una o más terapias adicionales. Las terapias adicionales incluyen la supresión de fumar, antibióticos, broncodilatadores y terapia con oxígeno. En una versión preferida, se emplea una composición farmacéutica del ácido 13-cis-retinoico en combinación con otras terapias. En un quinto aspecto la actual invención proporciona el empleo del ácido 13-cis-retinoico o una sal o hidrato del mismo, farmacéuticamente aceptable, para la preparación de un medicamento para la prevención del enfisema en un humano con riesgo de enfisema. En una versión preferida, el humano ha sido o es un fumador de cigarrillos. Un buen número de métodos de síntesis del ácido 13-cis-retinoico han sido descritos en la especialidad. Estos incluyen, la reacción de la 4-hidroxi-3-metil-butenolida y una sal de Wittig seguido de una isomerización de la olefina catalizada por un metal de transición (p. ej., Rh ó Pd) (Lucci, patente de Estados Unidos nº ) y adición de un

6 ES T3 haluro de vinil magnesio para proporcionar vinil-β-ionol, condensación Wittig de vinil-β-ionol con 4-hidroxi-3-metilbutenolida e isomerización fotoquímica de las sales de metal alcalino resultantes (Magnone et al., patente europea nº 99069) El empleo del ácido 13-cis-retinoico descrito en la presente, es de utilidad para promover la reparación de los alveolos dañados y la septación de los alveolos y puede emplearse para el tratamiento de enfermedades pulmonares tales como el enfisema. Cuando se emplea para el tratamiento o prevención del enfisema o enfermedades afines, el ácido 13-cis-retinoico puede ser administrado o aplicado por sí solo, en combinación con otros agentes útiles para el tratamiento del enfisema, o en combinación con otros agentes farmacéuticamente activos. El ácido 13-cis-retinoico puede ser administrado o aplicado per se o en forma de composiciones farmacéuticas. La formulación farmacéutica específica dependerá de la modalidad deseada de administración, y será fácilmente deducible por los expertos en la técnica. Numerosas composiciones para administración tópica o sistémica de retinoides son conocidas en la técnica. Cualquiera de estas composiciones puede ser formulada con el ácido 13-cis-retinoico. Las composiciones farmacéuticas que comprenden el ácido 13-cis-retinoico pueden elaborarse por medio de procedimientos convencionales de mezclado, disolución, granulación, elaboración de grageas, levigación, emulsión, encapsulado, oclusión o liofilización. Pueden formularse composiciones farmacéuticas de manera convencional empleando una o más cargas, diluyentes, excipientes o auxiliares fisiológicamente aceptables, que facilitan el procesado del ácido 13-cis-retinoico en preparaciones que pueden emplearse farmacéuticamente. La formulación correcta depende de la ruta de administración escogida. Para la administración tópica, el ácido 13-cis-retinoico puede formularse como soluciones, geles, ungüentos, cremas, suspensiones, etc., como ya es bien conocido en la técnica. Formulaciones sistémicas incluyen las diseñadas para la administración por inyección, p. ej., subcutánea, intravenosa, intramuscular, intratecal o intraperitoneal, así como las diseñadas para la administración transdérmica, transmucosal, oral o pulmonar. Las formulaciones sistémicas pueden hacerse en combinación con otro agente activo que comunique un aclaramiento mucociliar del mucus de las vías respiratorias o reduce la viscosidad de la mucosa. Estos agentes activos incluyen los bloqueadores del canal del sodio, antibióticos, N-acetil cisteína, homocisteína y fosfolípidos. Para inyecciones, el ácido 13-cis-retinoico puede formularse en soluciones acuosas, de preferencia en tampones fisiológicamente compatibles tales como la solución de Hank, la solución de Ringer, o un tampón fisiológico salino. La solución puede contener agentes para la formulación tales como agentes para suspender, estabilizantes y/o dispersantes. Alternativamente, los ácidos 13-cis-retinoicos pueden estar en forma de polvo para ser reconstituidos con un vehículo apropiado, p. ej., agua estéril libre de pirógenos, antes del empleo. Para la administración transmucosal, se emplean en la formulación, penetrantes apropiados para la barrera que hay que permear. Dichos penetrantes son generalmente ya conocidos en la técnica. Para la administración oral, el ácido 13-cis-retinoico puede formularse fácilmente por combinación con soportes farmacéuticamente aceptables ya bien conocidos en la técnica. Dichos soportes permiten que los compuestos de la invención puedan ser formulados como comprimidos, píldoras, grageas, cápsulas, líquidos, geles, jarabes, lechadas y suspensiones, para ingestión oral en pacientes sujetos a tratamiento. Para formulaciones orales sólidas tales como por ejemplo, polvos, cápsulas y comprimidos, los excipientes adecuados incluyen cargas tales como azúcares tales como la lactosa, sucrosa, manitol y sorbitol; preparaciones de celulosa tales como el almidón de maíz, almidón de trigo, almidón de arroz, almidón de patata, gelatina, goma tragacanto, metilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, carboximetilcelulosa sódica, y/o polivinilpirrolidona (PVP); agentes de granulación y agentes aglutinantes. Si se desea, pueden añadirse agentes disgregantes tales como la polivinilpirrolidona reticulada, agar o ácido algínico o una sal del mismo tal como el alginato de sodio. Si se desea, las formas sólidas de dosificación pueden estar recubiertas de azúcar o recubiertas entéricamente empleando técnicas estándar. Los métodos para la formulación del ácido 13-cis-retinoico para la administración oral son ya bien conocidos en la técnica (ver p. ej., la formulación de Accutane, Physicians Desk Reference ( Referencia para el trabajo médico ), 4ª edición, p. 26, 00). Para las preparaciones orales líquidas tales como, por ejemplo, suspensiones, elixires y soluciones, las cargas, excipientes, o diluyentes incluyen el agua, solución salina, alquilenglicoles (p. ej., propilenglicol), polialquilenglicoles (p. ej., polietilenglicol), aceites, alcoholes, tampones ligeramente ácidos entre ph 4 y ph 6 (p. ej., acetato, citrato, ascorbato entre aproximadamente,0 mm y aproximadamente 0,0 mm), etc. Adicionalmente, pueden añadirse agentes saborizantes, conservantes, agentes colorantes, sales biliares, acrilcarnitinas. Para administración bucal, las composiciones pueden tomar la forma de comprimidos, obleas, etc., formuladas de manera convencional. El ácido 13-cis-retinoico puede también administrarse directamente al pulmón mediante inhalación (ver p. ej., Tong et al., solicitud de PCT, WO 97/3974; Clark et al., solicitud de PCT, WO 99/ Para la administración 6

7 ES T por inhalación el ácido 13-cis-retinoico puede suministrarse convenientemente al pulmón mediante un número se diferentes dispositivos. Por ejemplo, un inhalador de dosis medidas ( MDI ), el cual emplea botes que contienen un propelente adecuado de bajo punto de ebullición, p. ej., el diclorodifluormetano, triclorofluormetano, diclorotetrafluoretano, dióxido de carbono u otro gas adecuado que pueda emplearse para suministrar el ácido 13-cis-retinoico directamente al pulmón. Los dispositivos MDI son adquiribles a partir de un número se suministradores tales como 3M Corporation, Aventis, Boehringer Ingelheim, Forest Laboratories, Glaxo-Wellcome, Schering Plough y Vectura. Alternativamente, puede emplearse un dispositivo inhalador de polvo seco (DPI), para administrar el ácido 13- cis-retinoico al pulmón (ver p. ej., Raleigh et al., Proc. Amer. Assoc. Cancer Research Annual Meeting, 1999,, 397). Los dispositivos DPI emplean típicamente un mecanismo como una descarga de gas para crear una nube de polvo seco dentro de un recipiente, el cual debe a continuación ser inhalado por el paciente. Los dispositivos DPI son también bien conocidos en la técnica y pueden adquirirse en diferentes Firmas, las cuales incluyen por ejemplo, Fisons, Glaxo-Wellcome, Inhales Therapeutic Systems, ML Laboratories, Qdose y Vectura. Una variación popular es el sistema DPI de dosis múltiple ( MDDPI ) que permite el suministro de más de una dosis terapéutica. Los dispositivos MDDPI pueden adquirirse en compañías como AstraZeneca, Glaxo Wellcome, IVAX, Schering Plough, SkyePharma y Vectura. Por ejemplo, pueden formularse cápsulas y cartuchos de gelatina para emplear en un inhalador o un insuflador, que contienen una mezcla de polvo del compuesto y un polvo base adecuado tal como la lactosa o almidón para estos sistemas. Otro tipo de dispositivo que puede emplearse para el suministro del ácido 13-cis-retinoico al pulmón es un dispositivo de spray líquido adquirible por ejemplo en Aradigm Corporation. Los sistemas de spray líquido emplean toberas de orificios extremadamente pequeños para aerosolizar las formulaciones líquidas del fármaco, que a continuación pueden inhalarse directamente al pulmón. En una versión preferida, se emplea un dispositivo nebulizador para suministrar el ácido 13-cis-retinoico para el pulmón. Los nebulizadores crean aerosoles a partir de las formulaciones líquidas del fármaco, empleando por ejemplo, energía ultrasónica para formar finas partículas que pueden ser inhaladas fácilmente (ver p. ej., Verschoyle et al., British J. Cancer, 1999, 80, suppl 2, 96). Ejemplos de nebulizadores incluyen dispositivos suministrados por Sheffield/Systemic Pulmonary Delivery Ltd. (ver Armer et al., patente de Estados Unidos nº ; van der Linden et al., patente de Estados Unidos nº ; van der Linden et al., patente de Estados Unidos nº ), Aventis and Batelle Pulmonary Therapeutics. El ácido 13-cis-retinoico inhalado, suministrado mediante dispositivos nebulizadores está actualmente bajo investigación como tratamiento para el cáncer aerodigestivo (Engelke et al., Poster 342 en la American Association of Cancer Research ( Asociación americana para investigación del cáncer ), San Francisco, CA, April 1-, 00) y cáncer de pulmón (Dahl et al., Poster 24 en la American Association of Cancer Research (ver más arriba), San Francisco, CA, April 1-, 00). En una versión particularmente preferida se emplea un dispositivo para aerosoles electrohidrodinámico ( EHD ) para el suministro del ácido 13-cis-retinoico al pulmón. Los dispositivos para aerosoles EHD emplean la energía eléctrica para aerosolizar las soluciones o suspensiones líquidas de fármaco (ver p. ej., Noakes et al., patente de Estados Unidos nº ; Coffee, patente de Estados Unidos nº ; Coffee, solicitud de PCT, WO 94/1228; Coffee, solicitud de PCT, WO 94/1443; Coffee, solicitud de PCT, WO 9/26234, Coffee, solicitud de PCT, WO 9/2623, Coffee, solicitud de PCT, WO 9/32807). Las propiedades electroquímicas de la formulación del ácido 13-cis-retinoico pueden ser importantes parámetros para optimizar cuando se suministra este fármaco al pulmón con un dispositivo para aerosoles EHD, y dicha optimización se efectúa rutinariamente por una persona experta en la técnica. Los dispositivos para aerosoles EHD pueden suministrar fármacos al pulmón más eficientemente que las tecnologías existentes de suministro pulmonar. Otros métodos de suministro intra-pulmonar del ácido 13-cis-retinoico serán ya conocidos por el experto en la técnica y están dentro del ámbito de la invención. Las formulaciones líquidas del fármaco para emplear con nebulizadores y dispositivos para spray líquido y dispositivos para aerosoles EHD incluirán típicamente el ácido 13-cis-retinoico con un soporte farmacéuticamente aceptable. De preferencia, el soporte farmacéuticamente aceptable es un líquido tal como el alcohol, agua, polietilenglicol o un perfluorcarbono. Opcionalmente puede añadirse otro material para alterar las propiedades del aerosol de la solución o suspensión del ácido 13-cis-retinoico. De preferencia, este material es un líquido tal como un alcohol, glicol, poliglicol o un ácido graso. Otros métodos de formulación de soluciones o suspensión líquidas del fármaco, adecuadas para el empleo en dispositivos para aerosoles, son ya conocidos por los expertos en la técnica (ver p. ej., Biesalski, patente de Estados Unidos nº ; Biesalski, patente de Estados unidos nº.6.611). El ácido 13-cis-retinoico puede también ser formulado en composiciones rectales y vaginales tales como supositorios o enemas de retención, p. ej., que contienen bases convencionales de supositorios tales como la manteca de cacao u otros glicéridos. Además de las formulaciones descritas previamente, el ácido 13-cis-retinoico puede también ser formulado como una preparación de liberación controlada. Dichas formulaciones de acción prolongada pueden administrarse mediante implantación (por ejemplo subcutánea o intramuscular) o mediante inyección intramuscular. Así por ejemplo, los compuestos pueden formularse con materiales adecuados poliméricos o hidro-fóbicos (por ejemplo como una emulsión en un aceite aceptable) o resinas de intercambio iónico, o como derivados escasamente solubles, por ejemplo, como sal escasamente soluble. 7

8 ES T Alternativamente, pueden emplearse otros sistemas farmacéuticos de suministro. Los liposomas y emulsiones son ejemplos ya bien conocidos de vehículos de suministro que pueden emplearse para suministrar el ácido 13- cis-retinoico. Pueden también emplearse ciertos disolventes orgánicos tales como el dimetilsulfóxido, aunque habitualmente al coste de una mayor toxicidad. El ácido 13-cis-retinoico puede también suministrarse en un sistema de liberación controlada. En una versión, puede emplearse una bomba (Sefton CRC Crit. Ref. Biomed. Eng., 1987, 14, 1; Buchwald et al, Surgery, 1980, 88, 07; Saudek et al., N. Engl. J. Med., 1989, 321, 74). En otra versión pueden emplearse materiales poliméricos (ver Medical Applications of Controlled Release ( Aplicaciones médicas de liberación controlada ), Langer and Wise (eds.), CRC Pres., Boca Raton Florida (1974); Controlled Drug Bioavailability, Drug Product Design and Performance ( Biodisponibilidad controlada de fármacos, diseño y realización del producto del fármaco ), Smolen and Ball (eds.), Wiley, Nueva York (1984); Ranger and Peppas, J. Macromol. Sci. Rev. Macromol. Chem., 1983, 23, 61; ver también Levy et al., Science 198, 228, 190; During et al., Ann. Neurol., 1989, 2, 3; Howard et al., 1989, J. Neurosurg. 71, ). Todavía en otra versión, puede colocarse un sistema de liberación controlada en la proximidad del objetivo de los compuestos de la invención, p. ej., el pulmón, necesitando así solamente una fracción de la dosis sistémica (ver p. ej., Goodson, en Medical Applications of Controlled Release ( Aplicaciones médicas de la liberación controlada ), ver más arriba vol 2, pp. 11 (1984)). Puede emplearse otro sistema de liberación controlada (ver p. ej., Langer, Science, 1990, 249, 127). Como el ácido 13-cis-retinoico es de carácter ácido, puede ser incluido en cualquiera de las formulaciones más arriba descritas como un ácido libre, una sal o un hidrato farmacéuticamente aceptable. Las sales farmacéuticamente aceptables retienen substancialmente la actividad del ácido libre y pueden prepararse mediante reacción con bases. Las sales farmacéuticamente aceptables incluyen cualquier sal adecuada conocida del ácido retinoico conocida en la técnica para la administración a mamíferos. Las sales farmacéuticas tienden a ser más solubles en disolventes acuosos y otros disolventes próticos, que la correspondiente forma de ácido libre. De forma similar, el ácido 13-cis-retinoico puede incluirse en cualquiera de las formulaciones más arriba descritas como un hidrato. El ácido 13-cis-retinoico de la invención, o composiciones del mismo, se emplearán en general en una cantidad efectiva para lograr la finalidad propuesta. Por supuesto debe entenderse que la cantidad empleada dependerá de la modalidad de administración. Para emplear en el tratamiento o prevención del enfisema, el ácido 13-cis-retinoico o las composiciones del mismo, se administran o aplican en una cantidad terapéuticamente efectiva. Por cantidad terapéuticamente efectiva se entiende una cantidad efectiva para aliviar los síntomas o aliviar, tratar o prevenir. Cantidades terapéuticamente efectivas del ácido 13-cis-retinoico para la administración sistémica pueden encontrarse en la descripción detallada de la presente. El perfil farmacocinético del ácido 13-cis-retinoico es previsible y puede ser descrito empleando una teoría farmacocinética lineal. De manera importante, la farmacocinética del ácido 13-cis-retinoico en humanos está particularmente bien definida. Se han descrito en la técnica una serie de parámetros farmacocinéticos estándar después de una dosificación oral única con el ácido 13-cis-retinoico (ver p. ej., Khoo et al. J. Clin. Pharm, 1982, 22, 39; Colburn et al., J. Clin. Pharm., 1983, 23, 34; Colburn et al., Eur. J. Clin. Pharm., 1983, 23, 689). Se encontraron similares valores de parámetros después de múltiples dosificaciones, lo cual indica que la inducción o acumulación del ácido 13-cisretinoico no tiene lugar en estas circunstancias (Brazzel et al., Eur. J. Clin. Pharm., 1983, 24, 69; Lucek et al., Clin. Pharmacokinetics, 198,, 38). Los expertos en la técnica pueden estimar los niveles de dosificación apropiados del ácido 13-cis-retinoico necesario para tratar el enfisema en mamíferos (de preferencia humanos) empleando parámetros farmacocinéticos conocidos juntamente con los datos de dosificación del modelo animal. Las cantidades e intervalos de dosificación, pueden ajustarse individualmente para proporcionar niveles en plasma del ácido 13-cis-retinoico que sean suficientes para mantener el efecto terapéutico. Dosificaciones habituales para administración por inyección al paciente, oscilan desde aproximadamente 0,1 µg hasta aproximadamente,0 mg, de preferencia entre aproximadamente 1,0 µg y aproximadamente 1,0 mg, con más preferencia entre aproximadamente 0,0 µg y aproximadamente 0,0 µg. Pueden lograrse niveles de suero terapéuticamente efectivas administrando una dosis única diaria o múltiples dosis cada día. La cantidad de ácido 13-cis-retinoico administrado dependerá, por supuesto entre otros factores, del individuo a ser tratado, del peso del mismo, de la gravedad de la enfermedad, de la modalidad de administración y del criterio del médico que lo prescribe. Típicamente, la dosis oral oscilará entre 0,1 µg y aproximadamente,0 mg, de preferencia, entre aproximadamente 1,0 µg y aproximadamente 1,0 mg, con más preferencia entre aproximadamente 0,0 µg y aproximadamente 0,0 µg. La administración de las formulaciones de ácido 13-cis-retinoico al pulmón mediante un dispositivo pulmonar de suministro del fármaco puede reducir la dosis necesaria entre aproximadamente y aproximadamente 0 veces. Así, típicamente, el margen de dosificación del aerosol variará entre 1,0 µg y aproximadamente 0,0 µg, de preferencia entre aproximadamente 3,0 µg y aproximadamente µg, con más preferencia entre aproximadamente µg y aproximadamente 1 µg. Por ejemplo, la dosificación puede suministrarse en una composición farmacéutica mediante una administración única, mediante múltiples aplicaciones o mediante liberación controlada. La dosis puede repetirse intermitentemente, puede proporcionarse sola o en combinación con otros fármacos y continuará durante el tiempo necesario para el tratamiento efectivo del enfisema. De preferencia, una dosis terapéuticamente efectiva del ácido 13-cis-retinoico descrito en la presente proporcionará un beneficio terapéutico sin causar una substancial toxicidad. La toxicidad del ácido 13-cis-retinoico ha sido determinada empleando procedimientos farmacéuticos estándar y puede ser fácilmente determinada por el experto 8

9 ES T3 1 en la técnica. El ratio entre las dosis del efecto tóxico y del efecto terapéutico es el índice terapéutico. El ácido 13- cis-retinoico tiene índices terapéuticos particularmente altos en el tratamiento del enfisema cuando se compara con el ATRA como se demuestra en el ejemplo 6. La dosificación del ácido 13-cis-retinoico descrito en la presente está en un margen de concentraciones de circulación que incluyen la dosis efectiva con una pequeña o nula toxicidad. La dosificación puede variar dentro de este margen en función de la forma de dosificación empleada y la ruta de administración utilizada. La formulación exacta, ruta de administración y dosificación se escogen por el médico del individuo en función de la condición del paciente (ver p. ej., Fingl et al., 197, en The Pharmacological Basis of Therapeutics ( Base farmacológica de las substancias terapéuticas ) (cap. 1, p. 1). Por ejemplo, una dosis terapéuticamente efectiva del ácido 13-cis-retinoico puede administrarse bien sea oralmente o bien sea directamente al pulmón. La invención se define además por referencia a los siguientes ejemplos que describen con detalle la preparación del compuesto y composiciones de la invención. Ejemplos Ejemplo 1 Formulación oral del ácido 13-cis-retinoico La tabla 1 proporciona los ingredientes para una forma de dosificación en comprimidos del ácido 13-cis-retinoico. TABLA El ingrediente activo (p. ej., el ácido 13-cis-retinoico) se mezcla con la lactosa hasta formar una mezcla uniforme. Los ingredientes restantes se mezclan íntimamente con la mezcla de lactosa y a continuación se comprimen en comprimidos con una muesca de partición. Ejemplo 2 Formulación oral del ácido 13-cis-retinoico 0 Pueden elaborarse cápsulas del ácido 13-cis-retinoico adecuadas para el tratamiento del enfisema, empleando los ingredientes de la tabla 2: TABLA 2 6 Se mezclan íntimamente los componentes anteriores y se cargan en una cápsula de gelatina de cubierta dura. 9

10 ES T3 Ejemplo 3 Formulación para inhalación del ácido 13-cis-retinoico TABLA El ácido 13-cis-retinoico se disuelve cuidadosamente en 1,1,2-tricloro-1,2,2-trifluoretano sin evaporación de ningún disolvente, y la solución resultante se filtra y almacena en un recipiente sellado. La solución resultante y el gas propelente puede introducirse en botes para dispensación del aerosol en los porcentajes mostrados en la tabla 3 empleando métodos ya conocidos por los expertos en la técnica. Puede emplearse una válvula dosificadora preparada para una descarga de entre 0 µg y 0 µg por cada disparo del spray para suministrar la dosis exacta del ácido 13-cis-retinoico. 3 Ejemplo 4 Formulación para inhalación del ácido 13-cis-retinoico TABLA El Cremaphor RH puede adquirirse en BASF corporation. Otros emulsionantes o solubilizantes son ya conocidos por el experto en la técnica y pueden añadirse al disolvente acuoso en lugar del Cremaphor RH. El ácido 13-cis-retinoico, el emulsionante, el 1,2 propilenglicol y el agua, se mezclan entre sí para formar una solución. La formulación líquida anterior puede emplearse, por ejemplo, en un aerosol de gas presurizado con un gas portador apropiado (p. ej., nitrógeno o dióxido de carbono).

11 ES T3 Ejemplo Formulación EHD del ácido 13-cis-retinoico TABLA 1 2 El ácido 13-cis-retinoico, el emulsionante, polietilenglicol y agua se mezclan juntamente hasta formar una solución. La formulación líquida anterior puede emplearse en dispositivos EHD típicos ya conocidos en la técnica. Ejemplo Comparación del ATRA y el ácido 13-cis-retinoico en el pulmón de la rata El ácido retinoico todo-trans (ATRA) y el ácido 13-cis-retinoico se evaluaron por sus efectos sobre una reparación alveolar en el modelo de rata de enfisema inducido por elastasa (Massaro et al., Nature, 1997, vol. 3, nº 6:67; Massaro et al., patente de Estados Unidos nº ). Los animales se dividieron en grupos de tratamiento de aproximadamente ochos. La inflamación del pulmón y la lesión alveolar se indujo en ratas macho Sprague Dawley mediante una única instilación de aproximadamente 2 U/gramo de masa corporal de elastasa pancreática (derivado porcino, Calbiochem). Los animales tratados con ATRA y ácido 13-cis-retinoico preparados en Capmul con la serie de dosis enumeradas en la tabla 6 fueron dosificados oralmente una vez por día a partir de los 21 días después de la lesión. Los grupos de control se trataron con elastasa y 21 días más tarde fueron tratados con vehículo (solución de Capmul) durante 14 días. Los animales fueron sacrificados 24 horas después de la última dosis por desangrado con anestesia profunda. La sangre se recogió al tiempo del desangrado para su análisis. Los pulmones se hincharon con el % de formalina tamponada neutra mediante instilación intratraqueal a velocidad constante (1 ml/gramo de masa corporal/minuto). El pulmón se extirpó y se sumergió en fijador durante 24 horas antes del procesado. Las mediciones alveolares se hicieron en cuatro regiones del pulmón/rata. El valor medio/grupo de tratamiento se determinó sumando el área promedio/rata para todas las ocho ratas en relación al grupo tratado con elastasa + vehículo. En algunos casos, la variación entre ratas dentro de un grupo de tratamiento fue demasiado grande para que la media del grupo fuera estadísticamente significativa. Se emplearon métodos estándar para preparar secciones de parafina de µm. Las secciones se tiñeron con hematoxilina y eosina. Se efectuó un análisis computerizado morfométrico, para determinar el tamaño alveolar medio y el número alveolar. La cuantificación de triglicéridos contenidos en el plasma de la rata se efectuó empleando procedimientos establecidos en un dispositivo de laboratorio clínico de contacto. Brevemente, los triglicéridos del plasma se convirtieron en dihidroxiacetona y peróxido de hidrógeno mediante tratamiento secuencial del plasma con lipasa y gliceroquinasa de acuerdo con las instrucciones prescritas por el fabricante del kit triglicéridos/gpo (Boehringer Mannheim # ). Se cuantificó el peróxido de hidrógeno colorimétricamente en un analizador químico Hitachi 911. En ratas normales los niveles de triglicéridos están entre aproximadamente 7 mg/dl y aproximadamente 17 mg/dl. 11

12 ES T3 TABLA Los resultados figuran en la tabla 6 de más arriba. Los valores de los triglicéridos son una medida conveniente de la toxicidad. ATRA generalmente tiene valores de los triglicéridos que están por encima del margen normal a unos niveles de dosis entre mg/kg y 1 mg/kg. A márgenes más bajos de dosificación de 0,3 mg/kg y 0,1 mg/kg el valor de triglicérido de ATRA están entre el margen aceptable. Por contraste, el ácido 13-cis-retinoico tanto en el margen alto (,0 mg/kg) como en el bajo (0,001 mg/kg), presenta valores de triglicérido que están bien dentro del margen normal. Así para cada dosificación del ácido 13-cis-retinoico, los niveles de triglicérido están dentro del margen normal, mientras que los valores de triglicérido para el ATRA están dentro del margen normal solamente a dosis bajas. Además, a cada nivel de dosificación ensayado, los niveles de triglicérido observados con el ácido 13-cis-retinoico son inferiores a los observados para el ATRA. Los resultados mostrados en la tabla 6 demuestran que tanto el ATRA como el ácido 13-cis-retinoico inducen substancialmente la reparación alveolar a una dosificación alta (p. ej., entre,0 mg/kg y 1,0 mg/kg). Sin embargo, a dosificaciones por debajo de 0,3 mg/kg la cantidad de reparación alveolar efectuada por ATRA no es estadísticamente significativa en relación al grupo de control tratado con elastasa. En contraste, el ácido 13-cis-retinoico efectúa una reparación de alveolos estadísticamente significativa en el margen de dosificación de,0 mg/kg hasta tan bajo como 0,01 mg/kg. Solamente a una dosificación de 0,001 mg/kg la cantidad de reparación alveolar efectuada por el ácido 13-cis-retinoico fue estadísticamente insignificante. Por lo tanto, el ATRA es substancialmente menos efectivo que el ácido 13-cis-retinoico en la reparación de los alveolos con bajas dosificaciones. Así, aunque la eficacia del ATRA y del ácido 13-cis-retinoico son similares a altas dosificaciones, el ácido 13-cis-retinoico es considerablemente más seguro que el ATRA puesto que a diferencia del ATRA, no eleva los triglicéridos incluso a altas dosificaciones y es también eficaz a bajas dosificaciones a las cuales el ATRA es inefectivo. Así. el índice terapéutico del ácido 13-cis-retinoico para el tratamiento del enfisema es sorprendentemente más favorable cuando se compara con el índice terapéutico para el tratamiento de ATRA. Finalmente, los datos muestran también, que el ATRA, a diferencia del ácido 13-cis-retinoico no tiene un efecto terapéutico estadísticamente significativo a niveles de dosificación en los que no eleva los niveles de triglicéridos por encima del margen normal. Ejemplo 7 Determinación del intercambio pulmonar de gas en ratas tratadas con elastasa 6 Los pacientes con alveolos pulmonares dañados presentan típicamente un pobre intercambio de CO 2 para O 2 en el pulmón. La eficacia del ácido 13-cis-retinoico y el ATRA en invertir este efecto perjudicial se midió en el modelo de rata elastasa. Los gases pulmonares y de la sangre arterial se determinaron en ratas lesionadas por elastasa ± tratamiento con retinoide antes de la terminación del estudio. Las ratas se colocaron bajo anestesia profunda empleando pentobarbital (0 mg/kg, i.p., y se insertó una cánula traqueal (PE2). Las ratas fueron ventiladas artificialmente 12

13 ES T3 (f=90, TV= aprox. 0, ml/0 g BW) empleando una bomba respiratoria para animales pequeños (Harvard). Para cada rata. los parámeros de la bomba se ajustaron para establecer un nivel de CO 2 arterial (PCO 2 ) de -3 torrs. Se tomaron muestras de sangre arterial (aprox. 0,2 ml) de la aorta abdominal y se analizaron inmediatamente mediante el phox de gas en sangre. Los datos figuran en la tabla 7 como mmhg. El tratamiento de las ratas lesionadas con elastasa, con pan agonistas retinoides aumenta el intercambio de gas consistente con efectos en la reparación estructural. Los datos muestran que el 13-cis-RA es sorprendentemente más efectivo que el ATRA en la normalización del intercambio de gas en sangre en las ratas tratadas con elastasa. TABLA

14 ES T3 REIVINDICACIONES 1. Empleo del ácido 13-cis-retinoico o una sal o hidrato del mismo, farmacéuticamente aceptable, para la elaboración de un medicamento que comprende una cantidad terapéuticamente activa de dicho compuesto para el tratamiento del enfisema. 2. Empleo del ácido 13-cis-retinoico o una sal o hidrato del mismo, farmacéuticamente aceptable, de acuerdo con la reivindicación 1, en donde la cantidad terapéuticamente activa está entre aproximadamente 0,1 µg y aproximadamente,0 mg. 3. Empleo del ácido 13-cis-retinoico o una sal o hidrato del mismo, farmacéuticamente aceptable, de acuerdo con las reivindicaciones 1 ó 2, en donde el enfisema es un enfisema centrilobular o un enfisema lobular distal Empleo del ácido 13-cis-retinoico o una sal o hidrato del mismo, farmacéuticamente aceptable, de acuerdo con las reivindicaciones 1, 2 ó 3, en donde el medicamento se administra con un dispositivo para aerosoles electrohidrodinámico.. Empleo del ácido 13-cis-retinoico o una sal o hidrato del mismo, farmacéuticamente aceptable, para la elaboración de un medicamento que contiene una cantidad terapéutica de dicho compuesto para el tratamiento del enfisema y enfermedades afines, caracterizado porque el medicamento se suministra dentro de los pulmones de un mamífero. 6. Empleo de acuerdo con la reivindicación, en donde el enfisema es un enfisema panlobar, enfisema centrilobular o enfisema lobular distal. 7. Empleo de acuerdo con la reivindicación, en donde la formulación se suministra dentro de los pulmones del mamífero mediante un dispositivo nebulizador. 8. Empleo de acuerdo con la reivindicación, en donde la formulación se suministra dentro de los pulmones del mamífero mediante un dispositivo para aerosoles. 9. Empleo de acuerdo con la reivindicación, en donde la formulación se suministra dentro de los pulmones del mamífero mediante un dispositivo para aerosoles electrohidrodinámico Empleo del ácido 13-cis-retinoico o una sal o hidrato del mismo, farmacéuticamente aceptable, para la elaboración de un medicamento que contiene una cantidad terapéutica de dicho compuesto para el tratamiento del enfisema y enfermedades afines, caracterizado porque el empleo del ácido 13-cis-retinoico se combina con una o más terapias adicionales. 11. Empleo de acuerdo con la reivindicación, en donde las terapias adicionales se escogen del grupo formado por dejar de fumar, broncodilatadores, antibióticos y terapia con oxígeno. 12. Empleo del ácido 13-cis-retinoico o una sal o hidrato del mismo, farmacéuticamente aceptable, para la elaboración de un medicamento que contiene una cantidad terapéutica de dicho compuesto para la prevención del enfisema en un humano con el riesgo de enfisema

11 Número de publicación: 2 239 799. 51 Int. Cl. 7 : A61K 38/00. 72 Inventor/es: Hauptman, Jonathan, Brian. 74 Agente: Isern Jara, Jorge

11 Número de publicación: 2 239 799. 51 Int. Cl. 7 : A61K 38/00. 72 Inventor/es: Hauptman, Jonathan, Brian. 74 Agente: Isern Jara, Jorge 19 OFICINA ESPAÑOLA DE PATENTES Y MARCAS ESPAÑA 11 Número de publicación: 2 239 799 1 Int. Cl. 7 : A61K 38/00 A61K 31/36 A61P 3/ 12 TRADUCCIÓN DE PATENTE EUROPEA T3 86 Número de solicitud europea: 98908008.0

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11 Número de publicación: 2 251 987. 51 Int. Cl. 7 : A61K 31/4188. 72 Inventor/es: Ragab, Mohamed, H. 74 Agente: Tavira Montes-Jovellar, Antonio 19 OFICINA ESPAÑOLA DE PATENTES Y MARCAS ESPAÑA 11 Número de publicación: 2 21 987 1 Int. Cl. 7 : A61K 31/4188 A61P 3/00 12 TRADUCCIÓN DE PATENTE EUROPEA T3 86 Número de solicitud europea: 0091843.9 86

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11 knúmero de publicación: 2 192 217. 51 kint. Cl. 7 : A61K 31/135. k 72 Inventor/es: Johnson, Brian F. k 74 Agente: Carpintero López, Francisco 19 OFICINA ESPAÑOLA DE PATENTES Y MARCAS ESPAÑA 11 Número de publicación: 2 192 217 1 Int. Cl. 7 : A61K 31/13 12 TRADUCCION DE PATENTE EUROPEA T3 86 Número de solicitud europea: 964906.9 86 Fecha de presentación:

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11 Número de publicación: 2 208 435. 51 Int. Cl. 7 : A61K 31/255. 72 Inventor/es: Baumgart, Joachim. 74 Agente: Curell Suñol, Marcelino 19 OFICINA ESPAÑOLA DE PATENTES Y MARCAS ESPAÑA 11 Número de publicación: 2 8 43 1 Int. Cl. 7 : A61K 31/2 A61P 37/06 12 TRADUCCIÓN DE PATENTE EUROPEA T3 86 Número de solicitud europea: 009799.2 86 Fecha

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