Universidad de Sevilla. Análisis Genómico y Transcriptómico de Zea mays basados en Datos de Next Generation Sequencing.

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1 Universidad de Sevilla Análisis Genómico y Transcriptómico de Zea mays basados en Datos de Next Generation Sequencing Autor: Pablo Villegas Mirón Trabajo Fin de Grado 26/08/2014

2 ÍNDICE 1. Resumen Introducción Objetivos Materiales ymétodos Materiales Genoma y anotación de referencia Datos de RNA-seq Métodos Procesamiento de los datos crudos y obtención de la expresión génica Selección de los genes diferencialmente expresados Construcción de la red de co-expresión génica Análisis de la topología y técnicas de agrupamiento Enriquecimiento de términos de ontología de genes (GO) Identificación de factores de transcripción Identificación de genes regulados por luz, genes fotoperiódicos y genes fotomorfogénicos Identificación de genes de interés biotecnológico y sus potenciales reguladores Coste computacional Resultados y Discusión Generación de la red y estudio de la topología Análisis del agrupamiento general Estudio de los factores de transcripción Estudio de genes regulados por luz, genes fotoperiódicos y genes fotomorfogénicos Estudio de genes de interés biotecnológico Conclusiones Bibliografía Agradecimientos

3 1. RESUMEN Se ha realizado un estudio integrativo global a nivel genómico y transcriptómico de la planta superior Zea mays (Z. mays) o maíz. Este es un organismo modelo de gran importancia, ya que no solo tiene relevancia en la investigación celular y molecular, sino que también lo hace a nivel económico, siendo una de las plantas de cultivo de mayor producción mundial. Para hacer este estudio se han utilizado datos de Next Generation Sequencing (NGS) basados en RNA-seq, los cuales abarcan un espectro más completo y sensible de información que otras técnicas para análisis transcriptómicos como los microarrays. Se ha construido una red de coexpresión génica, para la cual se han considerado 27 condiciones distintas de 7 experimentos. Esta red ha servido de base para estudios topológicos, funcionales y regulativos del transcriptoma de Z. mays. Se han empleado métodos de inteligencia artificial para revelar los distintos módulos funcionales (agrupamiento) y potenciales reguladores (factores de transcripción) de la red. Además se han buscado sitios de unión de factores de transcripción en los promotores de genes para aportar mayor información sobre la regulación del transcriptoma. Debido a la importancia de la luz en la fisiología y desarrollo vegetal, se han estudiado genes de Z. mays potencialmente ortólogos a genes de respuesta a luz en Arabidopsis thaliana (A. thaliana). Por último, al ser una de las plantas de mayor importancia agrícola, se han analizado genes de interés biotecnológico que puedan sugerir posibles mejoras en el rendimiento de los cultivos. 2. INTRODUCCIÓN El continuo avance en las tecnologías de secuenciación de nueva generación ha llevado a un incremento masivo en la cantidad de datos de expresión génica, provocando el avance paralelo de las técnicas de análisis en Biología Molecular de Sistemas. Esto nos permite pasar de la tradicional perspectiva reduccionista a una perspectiva global e integrativa, consiguiendo llegar a la caracterización y estudio riguroso de múltiples propiedades biológicas en el contexto de los Sistemas Complejos. Una técnica para estudios globales e integrativos del transcriptoma de un organismo son las redes de coexpresión génica (Zhang et al, 2005). En éstas nos encontramos a los genes representados como nodos unidos entre sí por aristas en función de cómo se encuentren correlacionados sus perfiles de expresión, permitiéndonos analizar sus diferencias a través de múltiples condiciones experimentales. Cuando se comparan dos condiciones distintas, generalmente la expresión de determinados genes también es distinta, ya que el organismo adapta su transcriptoma en función de las condiciones que se den. Lo mismo ocurre entre 1

4 distintos tejidos o estadios de desarrollo, los patrones de expresión entre tejidos similares generalmente van a mostrar perfiles de expresión similares. La relación entre estos perfiles de expresión constituye la base para la construcción de redes de coexpresión génica.. Este tipo de redes no sólo nos permiten ver que genes se coexpresan entre sí en estas condiciones, sino que su distribución en la red nos permite identificar distintas propiedades topológicas que sugieren su participación en módulos funcionales. Estos módulos aparecen en la red como grupos de genes coexpresados y potencialmente corregulados, lo cual aporta evidencia sobre su participación en procesos biológicos específicos en el organismo. Sin embargo, no sólo se pueden describir las propiedades funcionales de estas redes, sino también cómo se regulan y que genes participan en esta modulación. Uno de los organismos vegetales de mayor interés, sobre todo a nivel agrícola, es Z. mays o maíz, una de las plantas de cultivo que más se utiliza actualmente. La producción mundial de maíz llegó, en el periodo 2013/2014, a los 973 millones de toneladas, siendo EEUU el mayor país productor (http://www.usda.gov/wps/portal/usda/usdahome). Es, por tanto, un importante organismo modelo para su estudio a nivel molecular. 3. OBJETIVOS Obtención de una red de coexpresión génica de Z. mays, basada en datos de RNA-seq. Su estudio a nivel estructural, funcional y regulatorio, identificando los posibles sitios de unión de factores de transcripción. Identificación y localización de genes regulados por luz y genes de interés biotecnológico, así como el análisis de su regulación potencial a partir de las relaciones con la red de coexpresión génica. 4. MATERIALES Y MÉTODOS 4.1. Materiales Genoma y anotación de referencia El genoma de Z. mays utilizado como referencia en este trabajo (Maize Golden Path B73 RefGen_v2, Patrick et al, 2009) fue descargado de Gramene (Ware et al, una base de datos utilizada por la plataforma web Phytozome (Goodstein et al, de recursos genómicos de plantas. También fue descargado de la misma base de datos la correspondiente anotación del genoma (versión 5b.60), utilizada como transcriptoma de referencia Datos de RNA-seq En este análisis se han utilizado datos de secuenciación basados en RNA-seq de Z. 2

5 mays, obtenidos de la base de datos Sequence Read Archive (SRA, y disponibles públicamente. SRA pertenece al National Center for Biotechnology Information (NCBI), que almacena más de 500 TeraBases de datos de Next Generation Sequencing. Se han analizado más de 58 Gb de información sobre muestras a lo largo de 7 experimentos, los cuales recogen un total de 27 condiciones distintas que representan el transcriptoma de Z. mays analizado en este estudio. Todos estos datos fueron obtenidos utilizando la misma plataforma de secuenciación de nueva generación, Illumina Genome Analyzer. La tabla suplementaria 1, que se encuentra en la web pública recoge los detalles de cada uno de los experimentos de los cuales se han obtenido los datos de secuenciación Métodos La metodología utilizada en la construcción y posterior análisis de la red de coexpresión génica es una adaptación de la seguida en (Linyong et al, 2009; Romero-Campero et al, 2013), una aproximación top-down en la que se parte de la red y se avanza dividiendo su estructura en módulos e identificando funciones concretas. Todos los pasos dados a lo largo del estudio se recogen en el flujo de trabajo de la figura 1, los cuales se detallan a continuación Procesamiento de los datos crudos y obtención de la expresión génica El flujo de trabajo para procesar los datos crudos, cuando hay un genoma y anotación de referencia disponibles, sigue las siguientes fases: (i) eliminación de las muestras de baja calidad y de bajo porcentaje de alineamiento, (ii) alineamiento de las lecturas al genoma de referencia, (iii) ensamblado de los transcritos y (iv) estimación de los valores de expresión diferencial (figura 1). Esta metodología es similar a la seguida en (Trapnell et al, 2012) y adaptada a las necesidades de este estudio. En un primer momento (i), las muestras crudas fueron filtradas con el paquete de software FastQC (http://www.bioinformatics.babraham.ac.uk) en busca de lecturas de mala calidad originadas en la secuenciación. También se consideraron de mala calidad las que presentaban un mal alineamiento con el genoma. Finalmente, estas muestras se eliminaron del conjunto total ya que, en caso contrario, distorsionarían los resultados. Tras este filtrado, las lecturas se alinearon contra el genoma de referencia (ii) con el programa Tophat (Trapnell et al, 2009), que hace uso del algoritmo de Burrows-Wheeler implementado eficientemente en la herramienta Bowtie, que trabaja indexando el genoma y 3

6 alineando las lecturas. Como se puede ver en la tabla S1, la mayoría de las muestras presentaron una alta calidad de alineamiento, con un promedio de entre el 75 y 80%. El archivo de salida de esta fase del procesamiento son archivos BAM (Binary Aligment Maps) donde se almacenaron estas lecturas alineadas. 4

7 En la siguiente fase (iii), estas lecturas alineadas o transcritos son ensamblados en transcriptomas específicos de cada muestra usando el paquete de software Cufflinks (Trapnell, 2010) junto con la anotación del genoma 5b.60. Tras esto se utilizó el programa Cuffmerge del paquete Cufflinks para integrarlos en un transcriptoma general, almacenándose en un archivo GTF (gene transfer format) donde quedaron reunidas todas las muestras. Finalmente los niveles de expresión diferencial entre las distintas condiciones fueron obtenidos con el programa CuffDiff, incluido en el paquete Cufflinks. La unidad de medida de expresión que se utilizó fue fragmentos por kilobase de transcritos por millón de fragmentos alineados (FPKM), la cual aplica una normalización en la que se eliminan los sesgos debidos a las longitudes y al número de las lecturas obtenidos en la secuenciación (Garber et al, 2011). Los resultados de este paso son recogidos en un archivo de texto en formato tabla, en el que se recogen todas las comparaciones posibles entre las condiciones y los datos de expresión diferencial. El paquete de cummerbund (Goff et al, 2011), obtenido de la plataforma Bioconductor, ayuda a manejar este tipo de archivos a través del lenguaje de programación R, facilitando los siguientes pasos de visualización de resultados y análisis estadísticos Selección de los genes diferencialmente expresados El paso siguiente fue seleccionar los genes que presentaban una expresión diferencial significativa entre las distintas condiciones biológicas. Para ello se eligió como criterio para todos los experimentos un p-valor de 0.05, considerando a todos los genes cuyo p-valor se encontraba por debajo de éste diferencialmente expresados. También se consideró un factor de proporcionalidad como medida indicativa de expresión diferencial. Este es una medida de cuánto cambia el valor de expresión de un gen desde su mínimo hasta su máximo a lo largo de las comparaciones. Se aplicó un factor de 2 para los genes activados que, dado que se establece en función del logaritmo en base 2, corresponde a un valor de logaritmo igual a 1. En el caso de los genes inhibidos, se escogió la misma diferencia que en los activados. (Romero-Campero et al, 2013) Tras haber obtenido los genes diferencialmente expresados, se identificaron según la nomenclatura de la base de datos Gramene para los genes de Z. mays ( GRMZM, Gramene Zea mays). Esta se utiliza como sinónimo de la nomenclatura establecida en Marzo del 2013 por el Maize Nomenclature Committee ( ZEAMMB73, Zea mays ssp. mays B73), estando presente de igual modo en las bases de datos Construcción de la red de coexpresión génica. 5

8 Una red de coexpresión génica está formada por genes, representados como nodos y conectados de acuerdo a una regla de coexpresión. Cada par de genes estarán unidos tan cerca entre sí como mayores sean estos valores de coexpresión. Esta medida puede ser traducida como el modo en que estos genes comparten información mutua, por ejemplo, interviniendo en las mismas vías metabólicas (Linyong et al, 2009; Aoki et al, 2007). Como medida del grado de coexpresión se ha utilizado el coeficiente de correlación de Pearson (r), ya que es el más comúnmente utilizado, junto con su valor absoluto y el valor absoluto elevado a un exponente (Ma et al, 2013). Tras su aplicación sobre los genes diferencialmente expresados, se obtuvo una matriz donde se representan los valores de correlación entre los distintos genes. Para determinar que genes se encuentran coexpresados de forma significativa para la construcción de la red, se estableció un umbral de correlación en base al compromiso entre dos propiedades de las redes biológicas: la libre escala (Barabasi et al, 1999) y la alta conectividad (Aoki et al, 2007). La primera surge del hecho de que las redes biológicas que se encuentran en la Naturaleza presentan muy pocos nodos con alta conectividad, denominados hubs. Como consecuencia, la información que viaja a través de la red lo hace atravesando siempre estos nodos, adquiriendo éstos una gran importancia para su funcionamiento. Esta propiedad también le confiere robustez a la red, ya que ante ataques fortuitos (no dirigidos), como mutaciones, va a haber una baja probabilidad de que estos genes se vean afectados y por tanto dañen la funcionalidad de la red. La segunda propiedad se basa en la alta conectividad presente entre los nodos, la información que fluye desde un nodo A a uno B lo va a hacer a través del camino mínimo que se pueda establecer entre estos dos, resultando en una alta velocidad en la comunicación dentro de la red. A estas redes de alta conectividad también se las denomina redes de mundo pequeño. Por tanto, a la hora de elegir el umbral de correlación, se procedió atendiendo a estas propiedades. En el caso de la libre escala, se debe estudiar el ajuste de la distribución del grado de los nodos a una exponencial negativa. El grado de los nodos es el número de vecinos que se encuentran directamente unidos a cada uno de ellos. Por lo tanto, esta exponencial negativa indicará que la mayoría de los nodos tiene muy pocos vecinos, pero habrá un reducido número de ellos con una alta conectividad (hubs). Esto se hizo convirtiendo esta distribución a escala logarítmica y calculando el ajuste de estos valores a una recta según su R2 (Romero-Campero et al, 2013). Para la propiedad de mundo pequeño simplemente se obtuvo la conectividad entre los nodos de la red. Esta conectividad se estudió a partir del coeficiente de agrupamiento de los 6

9 nodos, el cual es una medida del número de conexiones que existe entre los vecinos de cada nodo. (Romero-Campero et al, 2013; Aoki et al, 2007). Este umbral se utilizó para filtrar los valores de correlación, utilizándose para la construcción de la red solo aquellos obtenidos para estas propiedades de libre escala y mundo pequeño. Esto se hizo utilizando el paquete de R igraph (Csardi et al, 2006), con diversas funciones específicas de construcción de redes. Éste también se utilizó para obtener la matriz de adyacencia que define la red, que finalmente se visualizó mediante el paquete de software Cytoscape (Cline et al, 2007), utilizándose el algoritmo de estructuración Organic para representar la estructura Análisis de la topología y técnicas de agrupamiento A partir de los valores del grado de los nodos y coeficiente de agrupamiento se hizo un estudio de la topología de la red. Se utilizó la herramienta Cytoscape para visualizar estos datos, mostrando cómo varía la conectividad entre las distintas regiones y definiendo posibles módulos de interés (Aoki et al, 2007). El análisis del agrupamiento nos muestra la organización funcional que presentan los nodos dentro de la red. Está basado en la similitud entre los patrones de expresión de los genes, que lleva a los nodos más similares a organizarse en módulos funcionales involucrados en procesos biológicos relacionados. Estos nodos presentan una alta conectividad dentro del módulo, pero limitada con los nodos que se encuentran fuera del conjunto (Ma et al, 2013). Para obtener esta medida de similitud se partió de la matriz de correlaciones, sobre la que se aplicó un criterio basado en el método de correlación de Pearson. En un primer momento, estos valores de similitud se deben analizar para determinar que método de agrupamiento resulta más adecuado para la red. Este estudio se basa en buscar el máximo valor de la silueta del agrupamiento, la cual es una medida que nos dice que método nos da una máxima similitud intra-grupo y una máxima disimilitud inter-grupo dentro de la red. Por tanto, se determinó el valor de esta medida para dos métodos de agrupamiento en un rango de 1 a 20 clústeres. Los métodos examinados fueron la técnica de agrupamiento jerárquico y la técnica de agrupamiento por partición entorno a centroides (PAM). El primero procede con la construcción de un dendrograma que representa las relaciones de similitud entre los nodos, y el segundo consiste en organizar los nodos entorno a un centroide, buscando la máxima cercanía de los nodos a este elemento central en un proceso iterativo Enriquecimiento de términos de ontología de genes Tras la división de la estructura de la red en módulos funcionales, se procedió a 7

10 identificar los procesos en los que estos grupos estaban enriquecidos. Para ello se hizo uso de la herramienta web de análisis de ontología de genes y base de datos agrigo (Du et al, 2010). En ella se utilizó el algoritmo de análisis de enriquecimiento singular (SEA) de genes, el cual es el método tradicional y de mayor uso. Este método utiliza el test estadístico de Fisher con el que se aplicó el p-valor por defecto de Identificación de factores de transcripción El siguiente paso fue el análisis de la regulación de las funciones encontradas. Para ello se procedió a identificar en la red todos los factores de transcripción disponibles, utilizando la colección de familias de factores de transcripción para Z. mays de la base de datos PlantTFDB (Jin et al, 2014). Una vez localizados en la red se procedió a obtener el agrupamiento de los factores según se ha descrito anteriormente, usando la silueta como método de elección del algoritmo óptimo. Esto sirvió para delimitar los grupos de factores que intervienen en la regulación de las distintas funciones en la red, ya que la organización de los genes en módulos funcionales sugiere que se encuentran regulados por los mismos factores de transcripción (Ma et al, 2013). Para poder estudiar la potencial regulación de los genes de cada uno de los módulos, se siguió con el análisis de la vecindad de estos factores de transcripción y su enriquecimiento en sitios de unión de factores de transcripción (TFBS). Esto se hizo por el hecho de que la presencia significativa de sitios de unión en promotores de genes de esta vecindad podría sugerir que estos genes y, por tanto, el papel que juegan en el módulo funcional, se encuentran regulados por estos factores de transcripción. Con este fin se hizo uso del paquete de herramientas HOMER v4.6 (Hipergeometric Optimization of Motif Enrichment) para el descubrimiento de sitios de unión y análisis de datos de NGS (Heinz et al, 2010) Identificación de genes regulados por luz, genes fotoperiódicos y genes fotomorfogénicos Para la búsqueda de genes regulados por luz se procedió identificando los potenciales ortólogos de los genes conocidos de A. thaliana en el genoma del maíz. En esta búsqueda se hizo uso de la base de datos Phytozome, en la que se consideró un umbral de similitud de secuencia del 40%, por encima del cual se tomaron los genes como potenciales ortólogos, además de la conservación relativa de los dominios proteicos. Estos ortólogos podrían sugerir la función que llevan a cabo estos genes regulados por luz en la red, por lo que se identificó su posible función a partir de la base de datos TAIR, la 8

11 cual guarda datos genómicos y de biología molecular de la planta superior A. thaliana (The Arabidopsis Information Resource. Tras esto se estudió su localización en la red, su función en los grupos de genes y su potencial regulación a partir de los factores de transcripción encontrados anteriormente Identificación de genes de interés biotecnológico y sus potenciales reguladores Se ha buscado en la bibliografía varios genes que podrían tener interés biotecnológico actual para Z. mays, aquellos que se podrían aplicar a mejoras agronómicas (Kenneth et al, 2013). Tras esto se procedió a localizarlos en la red, analizar su función, su vecindad y potencial regulación por los factores de transcripción identificados anteriormente Coste computacional Debido al alto coste computacional que conllevan las operaciones de este flujo de trabajo, se ha tenido que recurrir al uso de máquinas de supercomputación en las que ejecutar todos los scripts y programas. Se han utilizado los servicios del CICA, quienes proporcionaron las máquinas sesamo y bigfoot (550 cores de cálculo y sistema de colas SGE) para el alineamiento de las lecturas con el genoma de referencia, ensamblado del transcriptoma y obtención de la expresión génica diferencial. El tiempo requerido para la ejecución de la mayoría de los scripts de alineamiento y ensamblado fue de varias semanas cada uno, destacando la estimación de la expresión diferencial con Cuffdiff con un tiempo total aproximado de un mes. También se ha utilizado la máquina viridiplantae proporcionada por el Grupo en Desarrollo Molecular y Metabolismo de Plantas perteneciente al Instituto de Bioquímica Vegetal y Fotosíntesis (IBVF) y cuya capacidad es de 16 procesadores con 4 cores cada uno (64 cores en total). 5. RESULTADOS Y DISCUSIÓN 5.1. Generación de la red y estudio de la topología El estudio de los umbrales de correlación para el ajuste a una red de libre escala y mundo pequeño muestra la distribución de la figura 2A. Como se puede ver, uno de los mejores ajustes a estas propiedades corresponde con un valor de R² de 0.782, que coincide con un valor de conectividad media de aproximadamente 10 nodos. Estos valores reflejan las propiedades de las redes biológicas que se estaban buscando, como se indica en Materiales y Métodos. En la figura 2B se muestra la distribución del grado de los nodos como una exponencial negativa, como se esperaba, y el coeficiente de 9

12 agrupamiento refleja una clara desviación hacia la derecha en la figura 2C, demostrando una alta conectividad de los nodos. Esta conectividad también se observa en los caminos mínimos entre los nodos en la figura 2D, donde vemos una distribución trimodal con una alta presencia de caminos cortos. Por tanto estos valores se consideraron la elección óptima para obtener una red con propiedades de las redes biológicas y de la que extraer información estructural y funcional. Estos valores corresponden con un umbral de correlación de 0.98 (figura 2A), el cual se utilizó para generar la matriz de adyacencia y la red de coexpresión final. 10

13 En la figura 3A se puede ver la red final representada con la herramienta Cystoscape, compuesta por nodos y aristas, sobre la cual se aplicaron los posteriores análisis. La red construida se puede considerar muy restrictiva, ya que se ha elegido un valor de umbral de correlación muy exigente. Como se verá más adelante, esto va a afectar tanto al número de nodos unidos como a su estructuración. Una muestra de esta restricción se puede ver en la parte inferior de la figura 3A, donde se encuentra la mayoría de los genes de forma aislada, sin pertenecer a la componente principal de la red. Estos no resultan de interés para su estudio y son solo los que se muestran los que potencialmente tienen significado biológico y los que se han utilizado en posteriores análisis. El grado de los nodos se utilizó para localizar las regiones de mayor conectividad de la red (Materiales y Métodos). Como resultado, en la figura 3B vemos la representación de los 1000 nodos de mayor grado y, por tanto, con mayor probabilidad de constituir hubs de la red. Se puede observar su localización específica en regiones modulares, donde los nodos se encuentran aglomerados en grupos que sugieren la presencia de regiones con funciones relevantes. Como se explicó en Materiales y Métodos, uno de los elementos de mayor importancia en una red son los hubs, representados en la figura 3C. Vemos que su localización es mayoritaria en la región central, lo cual sugiere que esta es la región de mayor conectividad y 11

14 que toda la información que viaja por la red fluye a través de ella. La figura 3D muestra la distribución del coeficiente de agrupamiento, el cual, como medida de conectividad, también sugiere la presencia de regiones modulares que desempeñan funciones específicas Análisis del agrupamiento general Una vez estudiada la topología, se pasó a analizar la estructura interna de la red a partir de su agrupamiento. Como ya se indicó en Materiales y Métodos, este análisis comienza con el estudio de la silueta, que mostró que la mejor alternativa para agrupar la red es el algoritmo PAM con 12 grupos. Estos se identificaron en la red, como vemos en la figura 4, mostrando las mismas regiones funcionales que sugería el análisis de la topología. Como se ha indicado en Materiales y Métodos, la pertenencia de estos nodos a regiones modulares definidas sugiere su participación en procesos biológicos similares. Para descubrir las funciones específicas de cada módulo, se llevó a cabo un enriquecimiento de términos de GO de los genes con la herramienta agrigo, el cual se recoge en la tabla 1. Para una aproximación más detallada a este estudio funcional, a continuación se describen cada uno de los grupos representados en la figura 4: Grupo Azul oscuro: En el centro de la red se puede ver el grupo que ocupa la mayor parte de la estructura, con 3557 nodos y una densidad de 0.48, por lo que es el que presenta mayor cohesión. Como se empieza a intuir en las redes de organismos fotosintéticos, el grupo de mayor tamaño se ocupa de las funciones principales de 12

15 metabolismo y fotosíntesis, con genes como la fosfofructoquinasa (GRMZM2G023528, vía glucolítica) y el citocromo b6f (GRMZM2G427557, transferencia de electrones entre los fotosistemas I y II). Por tanto, resulta lógico que este grupo abarque los principales hubs, ya que es una región de alto tránsito de información. Grupo Rojo: En rojo se muestra, con 2063 genes y cohesión de 0.24, el grupo dedicado a las funciones de traducción y metabolismo de compuestos nitrogenados, lo cual sugiere que estos genes se complementan recíprocamente en estas funciones. Como ejemplos de estos genes vemos el factor eif-4e (GRMZM2G445905), que actúa formando el complejo de pre-iniciación de la traducción y la ornitina descarboxilasa (GRMZM2G020446), componente del ciclo de la urea. Grupo Verde claro: Este grupo es el que presenta el mayor número de nodos, con 4457 y una silueta de A pesar de ello, este grupo presenta la mayoría de sus nodos aislados, resultando en una componente pequeña aislada de la principal. Sin embargo, resulta lógico que ocupe un gran número de nodos, ya que sus funciones de respuesta a hormonas (factor de respuesta a auxina, GRMZM2G338259) y regulación de la replicación y transcripción (TAF, GRMZM2G479684) implica la participación de una parte importante del genoma de las plantas. Grupo Verde: Este grupo se sitúa muy cerca de los citados anteriormente, presentando 1764 genes con una cohesión de Su ubicación en la región central de la red es significativa, ya que, al igual que sus vecinos, está enriquecido en funciones de metabolismo con genes como la hexoquinasa (GRMZM2G068913), primer componente de la vía glucolítica. Por tanto se podría decir que éste, junto con los grupos azul y rojo, conforman el núcleo metabólico de la red. Grupo Verde oscuro: Este grupo, con 1916 genes y una silueta de 0.18, también está involucrado en procesos metabólicos (fenilalanina liasa, GRMZM2G063917), sin embargo se encuentra más separado del núcleo metabólico de la red. De hecho se puede apreciar que este grupo se ha abierto hacia la periferia, desde una hipotética posición central, lo cual puede deberse a la alta restricción de la red. Grupo Amarillo: La anterior situación se da también en el grupo amarillo, el cual presenta 1351 genes, una cohesión de 0.26 y funciones de transporte y metabolismo de ácidos grasos. Éste conforma un grupo aislado de la componente principal, lo cual indica que no presenta grandes valores de coexpresión con esta componente. Esto también explica el hecho de que no forme parte del núcleo metabólico, ya que sus 13

16 funciones se encuentran más representadas para los procesos de transporte que para el metabolismo de ácidos grasos, con genes como la sinaptotagmina (GRMZM2G400173), involucrada en el tráfico vesicular. Grupo Azul claro: Este grupo presenta 1553 genes y una cohesión de El análisis funcional reveló que se encuentra enriquecido en los procesos de respuesta a frío y biosíntesis de ácidos grasos, con genes como la proteína ACP (GRMZM2G17581), proteína transportadora de grupos acilo. Estos procesos se encuentran complementados, como en el caso del grupo rojo, ya que la adaptación de la membrana celular a condiciones de frío depende de su composición en fosfolípidos. Grupo Naranja: Este grupo, con 3275 genes y una cohesión de 0.36, está enriquecido principalmente en funciones de apoptosis, representada con la ATPasa NB-ARC (GRMZM2G105428), dominio que forma parte del factor Apaf-1 del apoptosoma. Es un grupo que pertenece a la región central, envolviendo al núcleo metabólico de la red, lo cual sugiere que sus funciones metabólicas sobre los compuestos nitrogenados tienen cierta relevancia, con genes como la ureasa (GRMZM2G461569), componente principal del ciclo de la urea. Grupo Violeta: Este grupo se encuentra, como otros mencionados, en una componente aislada de la principal. Tiene 1333 nodos y una cohesión de También presenta funciones de regulación de la transcripción, algo que puede sugerir que ante condiciones menos restrictivas podría estar unido al grupo negro descrito más abajo. Un ejemplo para este proceso es el gen bzip-1 (GRMZM2G011932), factor de transcripción envuelto en la homeostasis de nutrientes. Grupo Gris: El grupo gris es el de menor tamaño, con 1251 genes y una silueta de 0.31, presentando funciones de metabolismo de aminoácidos aromáticos, con genes como la triptófano sintasa (GRMZM2G169593). Sin embargo, como el amarillo, se encuentra aislado de la componente principal, lo cual puede ser un reflejo tanto de la alta restricción de la red como del bajo número de genes. Grupo Negro: Como ya se ha comentado anteriormente, el grupo negro, con 1849 genes y cohesión de 0.23, presenta funciones de regulación de la transcripción. Sin embargo esta función la comparte con la regulación del metabolismo de compuestos nitrogenados, algo que puede explicar su cercanía al núcleo metabólico. Para este proceso se han encontrado ejemplos como la proteína CREB (GRMZM2G025812), importante regulador de, por ejemplo, la tirosina hidroxilasa. 14

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18 Grupo Magenta: Por último, este grupo es el que presenta funciones más dudosas. Está compuesto por 1825 genes y presenta una cohesión de Se encuentra enriquecido en procesos que actúan a nivel de la membrana interna mitocondrial, lo cual puede explicar su cercanía al núcleo metabólico, debido a los altos requerimientos energéticos que estos procesos necesitan. Un ejemplo de este grupo es el citocromo C oxidasa (GRMZM2G177432), componente de la cadena de transporte de electrones Estudio de los factores de transcripción Una vez terminado el análisis funcional de la red, se pasó a estudiar la regulación de estos módulos o grupos funcionales a partir de factores de transcripción. Como se indica en Materiales y Métodos, se utilizaron todas las familias de factores de transcripción disponibles en la base de datos PlantTFDB para Z. mays y se localizaron en la red, como se muestra en la figura 5A. En ella se puede ver cómo la región central, altamente conectada, es la que presenta mayor densidad de factores de transcripción, lo cual sugiere una alta regulación. Posteriormente se realizó el análisis del agrupamiento (figura 5B) de estos factores con el fin de identificar los módulos funcionales en los que participan, los procesos que regulan y los sitios de unión (TFBS) representativos en su vecindad (tabla 2). Para una aproximación más detallada al papel de estas familias de factores como potenciales reguladores, a continuación se describe cada uno de los grupos encontrados (Jin et al, 2014): Grupo Rojo (círculo): La región promotora E-box es el motivo de reconocimiento más significativo para este grupo. Es el sitio de unión de las proteínas con dominios bhlh (helix-loop-helix) que, como se puede ver, es una de las familias más representadas. Su vecindad no presenta términos de GO significativos, sin embargo vemos que este grupo de factores pertenece al módulo con funciones de regulación de la transcripción en el agrupamiento general (grupo violeta, figura 4). Esto coincide con la función de estos factores, ya que las proteínas bhlh es una superfamilia de factores muy involucrada en la regulación transcripcional de múltiples procesos celulares. Grupo Verde (círculo): Al igual que en el anterior, en este grupo se ha encontrado a la superfamilia de proteínas bhlh como una de las más representadas. De nuevo, la región promotora E-box se ha visto representada significativamente en su vecindad, sugiriendo que existe una regulación por estos factores. Enriquecida su vecindad en funciones de fotosíntesis y metabolismo de carbohidratos, también concuerda con las funciones del agrupamiento general (grupo azul oscuro, figura 4), así como con las 16

19 funciones de la familia bhlh, dada la amplia gama de procesos en los que actúa. Grupo Azul (círculo): En este caso, no se han encontrado motivos de unión significativos. A pesar de ello, se ha encontrado en un alto porcentaje el sitio de unión similar a ERF1 que, efectivamente, concuerda con el motivo de unión de la familia ERF (ethylene response factor), ampliamente representada en este grupo. En cuanto a las funciones de la vecindad, se puede ver que están involucradas en la regulación transcripcional, estando esta última representada por la actividad metiltransferasa 17

20 dependiente de SAM. Estas funciones coinciden así mismo con la función de regulación de la transcripción en el agrupamiento general y con la función reguladora de la familia ERF, que abarca numerosos procesos celulares. Grupo Magenta (círculo): En este grupo vemos que la función principal de la nube de vecinos es la de unión de ATP y procesamiento de pirofosfato, lo que sugiere que participa en la regulación de procesos que manejan ATP como mediador energético. Como ejemplos de genes representativos tenemos los que codifican para las subunidades del complejo 2-7MCM (minichromosome maintenance), el cual interviene en el proceso de replicación como helicasa. Estas funciones coinciden con el 18

21 agrupamiento general, donde el grupo verde claro (figura 4) está involucrado en la replicación y transcripción. En cuanto al sitio de unión enriquecido, ha resultado que es similar al sitio de unión de dominios Dof 2 de A. thaliana, para el cual vemos algunos miembros en este grupo. Se ha visto que las proteínas Dof se encuentran involucradas en respuestas a hormonas, algo que concuerda con la función del agrupamiento general y con procesos que implican la replicación celular, como el crecimiento. Grupo Naranja (círculo): Para este grupo no se han encontrado términos de GO significativos, pero sí un enriquecimiento en motivos similares a sitios de unión MYB en la vecindad, lo que concuerda con la presencia de un gran número de miembros de la familia MYB en el grupo. Se sabe que la familia MYB está altamente relacionada con procesos de diferenciación celular, procesos que pueden involucrar a la apoptosis, la cual es la función enriquecida en el agrupamiento general (grupo naranja, figura 4). Grupo Amarillo (círculo): Este grupo vemos que está involucrado en la regulación de procesos que incluyen funciones de unión a coenzimas. Como ejemplos representativos vemos a enzimas dependientes de NAD (epimerasa/deshidratasa) y de flavina (FMO). Estos coinciden en las funciones del agrupamiento general (grupo rojo, figura 4) con procesos de traducción y metabolismo de compuestos nitrogenados, ya que, por ejemplo, la monooxigenasa dependiente de flavina (FMO) es una enzima involucrada en procesos de oxidación de heteroátomos, como el nitrógeno. En cuanto al sitio de unión, vemos que la vecindad está enriquecida en motivos similares a sitios de unión de CCA1. Este motivo de unión se ha visto que actúa como diana de factores de transcripción de la famila MYB-related, de los cuales vemos algunos miembros en este grupo. En cuanto a su función, también se ha visto que este motivo está presente en genes regulados por luz, lo cual está relacionado con múltiples procesos que involucra a la actividad de unión a coenzimas que regula el grupo. Grupo Rojo (triángulo): En este caso, los factores de transcripción encontrados están involucrados en la regulación de procesos de respuesta a estrés oxidativo. Esto coincide con la función en el agrupamiento general (grupo verde, figura 4). Como ejemplos de genes de la vecindad se pueden ver hemo peroxidasas y la peroxidasa de ascorbato (Vitamina C), la cual participa en el ciclo glutatión-ascorbato. En cuanto a los miembros del grupo, vemos que una de las familias más representadas es la bhlh, la cual presenta el sitio de unión PIF5ox en la vecindad. Grupo Verde (triángulo): En este grupo vemos que la vecindad se encuentra enriquecida en la función de reserva de nutrientes. Esta es de especial importancia en el mantenimiento de la semilla, para la cual se han encontrado ejemplos de genes 19

22 representativos, como la proteína de almacenaje Zein, específica del maíz. Dado que esta función consiste en el uso de proteínas como método de almacenaje de nutrientes, resulta lógico que este grupo coincida con la función de metabolismo de aminoácidos aromáticos en el agrupamiento general (grupo verde oscuro, figura 4). En cuanto a los sitios de unión enriquecidos, vemos altamente significativa la presencia del sitio de unión AP1, diana de factores de transcripción como Jun y Fos, pertenecientes a la familia bzip. Grupo Azul (triángulo): Este grupo tampoco tiene términos de GO enriquecidos en su vecindad, mientras que en el agrupamiento general (grupo magenta, figura 4) corresponde con el componente celular de la membrana interna mitocondrial, por lo que no se puede asociar a ninguna función específica. Por otro lado, uno de los sitios de unión enriquecidos que se ha encontrado es el similar a MYB 2, el cual es diana de la familia MYB, una de las principales familias representadas en el grupo. Grupo Magenta (triángulo): Este es otro grupo que no presenta términos de GO significativos. En cuanto a los sitios de unión enriquecidos en la nube de vecinos, vemos que uno de ellos son los motivos similares a sitios de unión MYB, diana de una de las familias más representadas en el grupo (MYB). Estos factores regulan vías metabólicas requeridas para mantener las vías de señalización y estructuras celulares, como el metabolismo de aminoácidos aromáticos, función representada en el agrupamiento general (grupo gris, figura 4). Grupo Naranja (triángulo): Para este último grupo tampoco se han encontrado términos de GO significativos en la nube de vecinos. Sin embargo, sí que se han encontrado motivos similares a sitios de unión ERF, diana de los factores de la familia ERF, de los cuales encontramos ejemplos en este grupo. Se sabe que el etileno controla múltiples procesos fisiológicos en la planta, uno de ellos son las respuestas a estrés abiótico, como la respuesta a frío, función representada en el agrupamiento general (grupo azul claro, figura 4) Estudio de genes regulados por luz, genes fotoperiódicos y genes fotomorfogénicos Se seleccionaron los ortólogos regulados por luz de A. thaliana en Z. mays como se indicó en Materiales y Métodos, identificando sus potenciales funciones en la base de datos TAIR (The Arabidopsis Information Resource) (tabla 3). Se lograron localizar ocho de entre todos los genes estudiados, identificándose después los potenciales factores de transcripción en su vecindad (figura 6). A continuación se describe con más detalle cada uno de los genes y su potencial regulación. 20

23 Gen AC _FG009: Este gen se encuentra en el grupo general (grupo azul oscuro, figura 4) encargado del metabolismo y fotosíntesis. Es un gen prácticamente aislado en el grupo, por lo que no se han encontrado potenciales factores de transcripción ni funciones significativas. Es un gen cuyo ortólogo en A. thaliana codifica para una subunidad del complejo LHCII (light harvesting complex II), involucrado en el proceso de fotosíntesis junto con el fotosistema II (PSII), función que coincide con la función del grupo general. Gen GRMZM2G014902: Este gen se encuentra en el centro de la red, coincidiendo con el grupo general de metabolismo y fotosíntesis (grupo azul oscuro, figura 4). Es un gen altamente conectado, formando parte de la región de los principales hubs de la red que se mostraban en el análisis topológico. En A. thaliana vemos que este gen presenta dos ortólogos (At1G01060 y At2G46830). El primero de ellos corresponde con un factor de transcripción de la familia MYB-related (LHY) involucrado en la regulación del ritmo circadiano. El segundo corresponde con un represor transcripcional asociado al bucle de regulación de LHY (CCA1), participando también en la regulación del oscilador circadiano de A. thaliana. Ambos genes también se encuentran involucrados en funciones de floración dependiente de día largo y en las respuestas a distintos factores ambientales y hormonas (Jiao et al, 2007). Este gen se encuentra unido a una nube de vecinos involucrada en funciones de metabolismo de carbohidratos, fotosíntesis y generación de precursores metabólicos y energía (tabla 4), funciones que actúan acorde con la función del grupo general. Son funciones que implican la generación de componentes 21

24 estructurales y energéticos necesarios para los múltiples procesos controlados por el ritmo circadiano, como la floración y fotomorfogénesis. Por tanto resulta lógico que este gen coordine a su vecindad en el contexto de la regulación circadiana. También se pueden ver distintos factores de transcripción, pertenecientes a distintas familias (MYB-related, CO-like, bhlh, bzip y EIL), implicados en la regulación por luz del gen. Gen GRMZM2G032351: Este gen se encuentra también en una región altamente conectada, por lo que su función debe ser importante para la regulación de la red. Como ortólogos vemos que presenta dos en A. thaliana, uno de ellos corresponde con el receptor de luz azul PHOT1 (At3G45780), involucrado en múltiples procesos, como el fototropismo y movimiento de los estomas. El otro ortólogo encontrado corresponde a su vez con el receptor de luz azul PHOT2 (At5G58140), que actúa junto con PHOT1. Al igual que el primero, este actúa en procesos de fototropismo así como en procesos de respuesta a distintos estímulos, como a citoquininas y sacarosa (Jiao et al, 2007). Este gen se encuentra en el grupo general (grupo azul oscuro, figura 4) involucrado en la fotosíntesis, dependiente de la luz azul a través de procesos como el fototropismo y la distribución de los cloroplastos en la célula. Estos permiten adaptar a la planta a las situaciones cambiantes de iluminación, consiguiendo una captación de luz óptima. La 22

25 vecindad de este gen no presenta procesos significativos, pero si se han encontrado factores de transcripción coexpresados. Son factores de las familias NF-YB y NF-YC (nuclear factor Y), las cuales están implicadas en la floración, embriogénesis y fotomorfogénesis, procesos altamente dependientes de la luz. Gen GRMZM2G081474: Este gen presenta como ortólogo a una deacetilasa de histonas (At4G38130, HDA1) involucrada en la regulación de la transcripción. Se presenta en la mayoría de los tejidos y participa en la resistencia sistémica a patógenos dependiente de jasmonato y etileno. Este gen se encuentra en el grupo general con funciones de respuesta a hormonas y transcripción (grupo verde claro, figura 4), lo cual responde a la función del ortólogo. Sin embargo, no se han encontrado términos significativos de GO en la vecindad ni factores de transcripción que sugieran su regulación. Gen GRMZM2G104549: Este gen presenta dos ortólogos en A. thaliana, involucrados en la fotosíntesis. Uno de ellos como proteína de unión a clorofila a/b (At1G29910, CAB3) y el otro como un componente del LHCIIb, asociado al fotosistema II (At1G29920, CAB2). En el agrupamiento general vemos que este gen pertenece al grupo encargado de la fotosíntesis, lo cual coincide con su función. Sin embargo, no se han encontrado términos de GO significativos ni factores de transcripción coexpresados aun estudiándolos a distancia 3. Gen GRMZM2G120619: Para este gen encontramos dos ortólogos en A. thaliana, uno de ellos (At1G29930, CAB1) codifica para una subunidad del complejo antena II (LHCII) y el otro (At1G29920, CAB2) vemos que también codifica para un componente del LHCIIb, asociado al fotosistema II y por tanto también con funciones fotosintéticas de captación de luz (Jiao et al, 2007). El grupo general (grupo negro, figura 4) en el que se encuentra este gen cumple funciones muy generales de regulación de la transcripción, algo que involucra a múltiples procesos, entre ellos la fotosíntesis. A pesar de no presentar procesos significativos en su vecindad, se han encontrado tres factores de transcripción de la familia WRKY y uno de la bhlh coexpresados con este gen. Los factores de transcripción WRKY se sabe que son reguladores muy importantes de las respuestas a estrés biótico y abiótico, sin embargo también se han encontrado que están involucrados en procesos de desarrollo, los cuales pueden depender de la luz, como es el caso de la fotomorfogénesis. En el caso de los bhlh ya se ha visto que son factores muy importantes en la regulación de las redes transcripcionales. Gen GRMZM2G181028: Este es un gen cuyo ortólogo en A. thaliana codifica para un fotorreceptor de luz roja/infrarroja (At1G09570, PHYA), involucrado principalmente en procesos fotomorfogénicos. Este es un receptor cuya actuación 23

26 depende de la conversión entre dos formas, Pr y Pfr, siendo esta última la más activa (Jiao et al, 2007). Vemos que este gen se encuentra en el grupo general encargado del metabolismo de ácidos grasos (grupo amarillo, figura 4), lo cual sugiere su participación aportando lípidos como componentes estructurales en muchos procesos fotomorfogénicos. Este gen también está relacionado con el transporte (grupo amarillo, figura 4), ya que la transducción de la señal de luz roja/infrarroja implica el paso del fotorreceptor al núcleo, actuando después sobre factores de transcripción. Aun sin un enriquecimiento significativo en términos de GO, en su vecindad se han encontrado hasta 3 factores de transcripción de las familias MYB-related, SRS y NAC, lo que, como en casos anteriores, podrían sugerir vías de regulación downstream de este ortólogo de PHYA. Gen GRMZM2G351977: En el caso de este gen, en A. thaliana presenta tres ortólogos, todos ellos involucrados en la fotosíntesis y presentando distintos papeles. Este gen se encuentra en el grupo general negro (figura 4) con funciones de regulación de la transcripción, un papel muy general que abarca múltiples procesos. Sin embargo, no se puede especificar una regulación potencial del gen al no haber encontrado factores de transcripción en su vecindad ni términos de GO significativos Estudio de genes de interés biotecnológico De los distintos genes de potencial interés biotecnológico que se han estudiado, en la red se han encontrado tres, que a continuación se describen. Sobre ellos se ha estudiado su función, su vecindad (Figura 7A y B) y su relación con la función del grupo general en el que se encuentran. También se han estudiado a nivel regulatorio, identificando los posibles factores de transcripción que potencialmente regulan su expresión y su función de acuerdo con el agrupamiento de factores de transcripción anteriormente estudiado (tabla 4). Gen GRMZM2G (Waxy): El gen waxy (Wx) codifica para una almidón sintasa soluble asociada a gránulos (Cao et al, 1999), el cual se encuentra mutado (Fan et al, 2008) en la variedad de maíz waxy, procedente de Asia y caracterizada por presentar una alta proporción de amilopectina en sus granos. Este gen, por tanto, esta involucrado en la síntesis de carbohidratos, lo cual coincide con la función del grupo general en el que se encuentra (grupo verde oscuro, figura 4). Su vecindad (figura 7A y B) se ha visto que está enriquecida en la actividad de reservorio de nutrientes (tabla 4), con genes representativos como la proteína Zein de almacenamiento en semillas. A nivel regulatorio se han localizado en la vecindad dos factores de transcripción de la familia NAC (grupo verde triángulo, figura 5B), familia principalmente involucrada en procesos 24

27 de desarrollo, procesos con altos requerimientos energéticos. Este gen es responsable de una textura más pegajosa que el maíz normal, un fenotipo de alto interés industrial, sobretodo en Asia (Fan et al, 2008). Ante esta perspectiva, en cepas de maíz con menor contenido en amilopectina se podría considerar la red regulatoria del entorno del gen para manipular su expresión, optimizar su síntesis y conseguir así un mayor rendimiento industrial. Gen GRMZM2G121612: El segundo gen que se ha localizado en la red es otra sintasa de almidón, identificada como IIIb-1 (Hennen-Bierwagen et al, 2008). Este se encuentra en el grupo general azul oscuro (figura 4), con funciones de metabolismo de carbohidratos en su vecindad (tabla 4). Como genes representativos vemos el ejemplo de la Fructosa-2,6-bifosfatasa que constituye uno de los principales reguladores de las vías metabólicas de carbohidratos. A nivel regulatorio se ha encontrado un factor directamente unido al gen (figura 7A), perteneciente a la familia MYB-related, y otros mas alejados (figura 7B), como los pertenecientes a las familias bhlh (proliferación), 25

28 CO-like (floración) y bzip, involucrados en procesos con alta demanda energética. Gen GRMZM2G008263: El tercer gen encontrado en la red presenta de nuevo actividad sintasa de almidón. Sin embargo, en este caso no se encuentra caracterizado, y solo presenta funciones en su vecindad similares a la de IIIb-1 y coexpresado con factores de transcripción de la familia MYB-related a distancia 1, y otros muchos a distancia 2 (figuras 7A y B), como miembros de las familias bzip y bhlh. 6. CONCLUSIONES 1) A partir de la metodología seguida se ha construido una red de coexpresión génica basada en datos de RNA-seq de Zea mays, constituida por nodos y aristas y definida por las propiedades de libre escala y mundo pequeño de las redes biológicas. 2) El análisis de la red de coexpresión génica ha permitido descubrir la organización de los genes en módulos funcionales, revelando 12 grupos de genes con baja inter-coexpresión y alta intra-coexpresión. De entre todos ellos, cabe destacar la existencia de un grupo central donde se encuentran la mayoría de hubs autoritativos de la red y que se encuentra involucrado en procesos de metabolismo de carbohidratos y fotosíntesis. 3) Se han identificado todos los factores de transcripción de la red y analizado los procesos biológicos que potencialmente regulan en Zea mays junto con sitios de unión significativos en los promotores de genes dianas potenciales. Cabe destacar las existencia de un grupo donde aparecen 24 factores de transcripción de la familia bhlh, localizados en el centro de la red y que posiblemente reconocen el motivo E-box en genes involucrados en metabolismo de carbohidratos y fotosíntesis. 4) Se ha estudiado la función y regulación de genes individuales, como genes regulados por luz y con potencialidad biotecnológica. Se han identificado potenciales genes de respuesta a luz como posibles ortólogos de los genes LHY y CCA1 de A. thaliana, cuyo análisis sugiere que la respuesta a luz en maíz regula procesos metabólicos de carbohidratos y fotosíntesis. Un ejemplo de gen de interés biotecnológico es el gen waxy, cuya alta coexpresión con un factor de transcripción NAC sugiere que podría ser una diana para la mejora de la producción de amilopectina en maíz. 7. BIBLIOGRAFÍA Patrick S. Schable, Ware D., Fulton R. S., Stein C. J., Wei F. et al. (2009) The B73 Maize 26

29 Genome: Complexity, Diversity, and Dynamics Science 326,1112. doi /science Goodstein DM, Shu S, Howson R, Neupane R, Hayes RD, Fazo J, Mitros T, Dirks W, Hellsten U, Putnam N, S RD. (2012) Phytozome: a comparative platform for green plant genomics. Nucleic Acids Research, 40:D1178 D1186. Ware D, Jaiswal P, Ni J, Pan X, Chang K, Clark K, Teytelman L, Schmidt S, Zhao W, Cartinhour S, McCouch S, Stein L (2002). Gramene: a resource for comparative grass genomics. Nucleic Acids Research, 30, Trapnell, C., Pachter, L., and Salzberg, S. L. (2009) TopHat: discovering splice junctions with RNA-Seq. Bioinformatics 25 (9): doi: /bioinformatics/btp120 Trapnell C. (2010). Transcript assembly and quantification by RNA-seq reveals unannotated transcripts and isoform switching during cell differentiation. Nat. Biotechnol, 28: doi: /nbt Garber M, Grabherr M, Guttman M, C T. (2011). Computational methods for transcriptome annotation and quantification using RNA-seq. Nature Methods, 8(6): doi: /nmeth Trapnell C, Roberts A, Goff L, Pertea G, Kim D, Kelley DR, Pimentel H, Salzberg S, Rinn J, Lior P. (2012). Differential gene and transcript expression analysis of RNA-seq experiments with TopHat and Cufflinks. Nature Protocols, 7(3): doi: /nprot Goff L, Trapnell C. (2011). cummerbund: Analysis, exploration, manipulation, and visualization of Cufflinks high-throughput sequencing data. [R package version 1.2.0]. Du Z., Zhou X., Ling Y., Zhang Z., and Su Z. (2010). agrigo: a GO analysis toolkit for the agricultural community. Nucl. Acids Res 38: W64-W70. DOI /nar/gkq310. Jin JP, Zhang H, Kong L, Gao G and Luo JC. (2014). PlantTFDB 3.0: a portal for the functional and evolutionary study of plant transcription factors. Nucleic Acids Research, 42(D1):D1182-D1187. doi: /nar/gkt1016 The Arabidopsis Information Resource (TAIR), on Ma S, Shah S, Bohnert HJ, Snyder M, Dinesh-Kumar SP. (2013) Incorporating Motif Analysis into Gene Co-expression Networks Reveals Novel Modular Expression Pattern and New Signaling Pathways. PLoS Genet 9(10):e doi: /journal.pgen Zhang B., Horvath S. (2005). A General Framework for Weighted Gene Co-Expression Network Analysis. Statistical Applications in Genetics and Molecular Biology. Volume 4, Issue 1, ISSN (Online) , DOI: / Mao L., Van Hemert J. L., Dash S. and Dickerson J. A. (2009). Arabidopsis gene co-expression network and its functional modules. BMC Bioinformatics, 10:346 doi: / Romero-Campero F., Lucas-Reina E., Said F. E., Romero J. M., and Valverde F. (2013) A 27

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31 Esta obra está sujeta a la licencia Reconocimiento-NoComercial-Co mpartirigual 4.0 Internacional de Creative Commons. Para ver una copia de esta licencia, visite s/by-nc-sa/4.0/. 29

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