Linfoma Cerebral Primario: patrones imagenológicos

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1 Linfoma Cerebral Primario: patrones imagenológicos Dres. Mauricio Capomasi; Rodrigo Vázquez; Agustín Tomassone; Adriana Ojeda; Ana María Uriarte Fundación Dr. J. R. Villavicencio Rosario, Argentina Mención especial trabajos científicos de presentación oral 5 Congreso Argentino de Radiología, Diagnostico por Imágenes y Terapia Radiante 7-8 y de Septiembre de Buenos Aires - Argentina Resumen Introducción: Los linfomas primarios del SNC (LPS) son neoplasias raras. Actualmente se ha visto un resurgimiento de la patología en pacientes inmunocomprometidos (HIV positivos y transplantados). Material y Métodos: Se estudiaron 6 pacientes de 7 a 6 años con LPS, 4 de sexo masculino y de sexo femenino, entre los años 7 y 006. Dos fueron diagnosticados por tomografía computada (TC) y resonancia magnética (RM); los cuatro restantes sólo con RM. Los estudios de TC se realizaron con un equipo Toshiba Auklet, con cortes de 5 y 0 mm de espesor, sin y con contraste endovenoso (EV). Las RM se realizaron con un equipo General Electric de,5 Tesla, en secuencias SET, FSET, FLAIR, DP axiales, sagitales y coronales, sin y con contraste EV. Resultados: De estos 6 pacientes, 4 multifocales y unifocales. Dos casos paraventriculares y el resto en los distintos lóbulos. Discusión y Conclusión: Los LPS son tumores infrecuentes, pero a tener en cuenta en pacientes de riesgo como HIV positivos y transplantados, debido a la inmunodeficiencia. Los signos y síntomas iniciales son inespecíficos, destacándose convulsiones, hipertensión endocraneal y trastornos visuales. El LPS habitualmente se presenta como masas únicas o múltiples. Su localización más frecuente es en cuerpo calloso, ganglios basales y periventricular. La hemorragia, la necrosis intratumoral y el edema son leves en pacientes inmunocompetentes y variable en inmunodeprimidos. La TC muestra masas iso o hiperdensas que refuerzan tras la inyección de contraste endovenoso (EV), con bordes mal definidos. En RM, son isointensas con respecto a la sustancia gris en T y T, aunque a veces pueden verse hiperintensas en T. En pacientes HIV positivos, tras la inyección de contraste EV, el refuerzo anular es habitual debido a la intensa necrosis central. Como hallazgo tardío: refuerzo ependimario, leptomeníngeo y de las cisternas. El diagnóstico diferencial más importante debe hacerse con la toxoplasmosis. El pronóstico es reservado en inmunocompetentes y muy desfavorable en inmunodeprimidos. El tratamiento se limita a la radioterapia y quimioterapia, con resultados variables dependiendo del paciente. Palabras clave: linfoma cerebral - inmunodeprimido - inmunocompetente Abstract Introduction: Primary lymphomas of the CNS are rare neoplasms. At the present time there is increasing incidence in inmunocompromised patients (organ transplant recipients and AIDS population). Materials and methods: From 7 to 006, six patients between 7 and 6 years old were studied (4 men and women). Two were diagnosed by CT and MR, and the other four by MR only. CT studies were performed using a Toshiba Auklet equipment with 5-0 mm thickness slices; with and without intravenous contrast. MR studies were performed using a General Electric equipment,5 Tesla in SE T, FSE T, Flair, SE T and PD axial, sagittal and coronal sequences, with and without intravenous contrast. Results: Four were multifocals and the other two, unifocal. Two were periventricular and the other were situated in different lobules. Discussion and Conclusion: CNS primary lymphomas are unusual tumors. However, we have to pay attention in patients at risk, like AIDS population and transplanted patients due to their immunodeficiency. Initials symptoms and signs are inespecific but we must point out seizures, visual disorders and intracranial hypertension. Usually they present as focal or multiple intra cerebral masses. Basal ganglionic, corpus callosum and periventricular regions are the most frequent localizations. Hemorrhage, intratumoral necrosis and edema are mild in immunocompetent patients and variable in immunocompromised patients. CT shows iso or hypedense masses after intravenous contrast injection, and irregular borders. In MR they are isointense with respect to grey matter in SE T and FSE T, although sometimes they can be seen hyperintense in FSE T. In AIDS population ring enhancement after intravenous contrast is usual due to the intense central necrosis. Late findings are ependymal, leptomeningeal and cisternal enhancement. Toxoplasmosis is the most important differential diagnosis. The prognosis is reserved in immunocompetent patients and unfavourable in immunocompromised patients. Treatment is limited to chemotherapy and radiotherapy with variable results depending on the patients. Key words: lymphoma cerebral - inmunocompetente - immunocompromised 065

2 Linfoma Cerebral Primario: Patrones imagenológicos Introducción Los LPS son tumores extraganglionares, originados en el SNC, de pacientes sin antecedentes de linfoma fuera del mismo, en el momento del diagnóstico. El LPS afecta a todas las edades, pero la incidencia máxima entre los inmunocompetentes corresponde a las décadas sexta y séptima. En pacientes con Sida, o en los que han recibido un transplante de órgano y están siendo tratados con inmunosupresores, la edad media de inicio del linfoma corresponde al final de la cuarta década. El tumor muestra una predilección sexual definida, con una relación de 3: entre varones y mujeres en inmunocompetentes y de : en inmunodeprimidos. Objetivos Determinar las diferentes presentaciones del linfoma cerebral primario, sus patrones imagenológicos, localización anatómica mas frecuente y distintos tipos de diagnósticos diferenciales posibles. Esto mediante un estudio retrospectivo de 6 casos propios de la institución. Material y Métodos Se estudiaron 6 pacientes de a 6 años con LPS, 4 de sexo masculino y de sexo femenino, entre los años 7 y 006. Paciente M: paciente de sexo masculino de años. Presentó cefaleas difusas. Sin antecedentes de jerarquía. Paciente M: paciente de sexo masculino de 7 años. En tratamiento quimioterápico por linfoma primario del SNC (remisión hasta la fecha del estudio). Paciente M3: paciente de sexo masculino de 3 años. HIV positivo. Presentó cefaleas y vómitos de varios días de evolución. Paciente M4: paciente de sexo masculino de 6 años. Sin antecedentes de jerarquía. Paciente F5: Paciente de sexo femenino de 6 años. Presentó hemiparesia fascio- braquio-crural derecha, obnubilación y posterior estado de coma. El laboratorio y el LCR fueron normales. Antecedentes: uveítis de Behecet, bajo tratamiento inmunosupresor. Paciente F6: paciente de sexo femenino de 66 años. Presentó hemiparesia fascio- braquio-crural derecha, convulsiones y afasia, de 8 días de evolución. Dos fueron diagnosticados por TC y RM. Los cuatro restantes sólo con RM. Los estudios tomográficos fueron realizados con un equipo Toshiba Auklet, con cortes de 5 y 0 mm de espesor, sin y con contraste endovenoso (EV). Las RM se realizaron con un equipo General Electric de,5 Tesla, en secuencias SET, FSET, FLAIR, DP axiales, sagitales y coronales, sin y con contraste EV. Resultados De estos 6 pacientes, 4 presentaron más de una lesión (multifocales - pacientes M, M3, M4 y F5) y una lesión única (unifocales - pacientes M y F6). Dos casos paraventriculares (casos M4 y F6) y el resto en los distintos lóbulos. Discusión El linfoma primario del SNC es una neoplasia rara, ubicada en frecuencia detrás de los meningiomas y astrocitomas de bajo grado (). Todos los LPS están compuestos por células B. La causa viral ha sido propuesta en muchos casos, aunque la etiología exacta de esta enfermedad está todavía en investigación. L a f o r m a d e p r e s e n t a c i ó n e n p a c i e n t e s inmunocompetentes e inmunocomprometidos es diferente. Se ha visto en datos epidemiológicos recientes que la incidencia de los LPS ha aumentado en ambos tipos de pacientes (). Un diagnóstico temprano y certero, cambia la perspectiva ampliamente. Aspectos clínicos El LPS puede afectar cualquier parte del cerebro, con predilección por la sustancia blanca periventricular, aunque también afecta cuerpo calloso, cerebelo, órbita y pares craneales. Los síntomas que hacen presumir esta patología son amplios y varían de acuerdo a la localización del tumor y al estado inmunológico del paciente. En pacientes inmunocompetentes, generalmente el tumor se presenta como masa solitaria y los síntomas varían de acuerdo al lugar de asiento (déficit neurológicos focales, convulsiones e incremento de la presión intracraneal). En pacientes con SIDA, a menudo presentan cambios agudos en el estado mental y encefalopatía (3). Debido al rápido curso del linfoma, un retraso en el diagnóstico y en la rápida instauración del tratamiento, como la quimioterapia y radioterapia, disminuyen ampliamente la efectividad del mismo y la supervivencia. A menudo, la histología revela linfomas no Hodgkin de células B de alto a intermedio grado, que típicamente muestran un patrón de infiltración angiocéntrico, con pequeños collares de linfocitos neoplásicos que rodean e infiltran las paredes de los pequeños vasos penetrantes del encéfalo y las extensiones perivasculares del espacio subaracnoideo (4). 066

3 El linfoma de origen sistémico, por otro lado, puede presentar síntomas neurológicos en /3 de los pacientes durante el curso de la enfermedad. Diagnóstico El diagnóstico del LPS puede ser orientado por hallazgos radiológicos. Los estudios por imágenes ayudan a distinguir los LPS de los sistémicos, que afectan tardíamente las leptomeninges. Por eso es importante un conocimiento adecuado de las imágenes en cada caso. En la inspección macroscópica, esta patología se presenta como una o varias masas firmes o friables, de localización central y profunda, con demarcación variable con respecto al parénquima cerebral adyacente. Los tumores se localizan con frecuencia a nivel paraventricular, también comprometiendo el cuerpo calloso y los ganglios basales. La hemorragia y la necrosis intratumorales no son frecuentes, y el edema peritumoral es por lo general leve en inmunocompetentes. En inmunodeprimidos la lesión progresa con mayor rapidez y la necrosis, la hemorragia y el edema perilesional suelen ser extensos. Presentan siembra leptomeníngea hasta el 60 % de los pacientes con LPS (Figuras A y B), por lo general tarde en el curso de la enfermedad. Aunque la detección de las células malignas en la citología del LCR es fácil, suelen existir dificultades en la detección por imagen de la extensión subaracnoidea del tumor (Figuras y 3). Apariencia típica en pacientes inmunocompetentes El linfoma se presenta como una masa solitaria o lesiones infiltrantes con bordes mal definidos. Suele afectar a zonas profundas del encéfalo, como el cuerpo calloso. A veces pueden ser puramente meníngeos (Figura 4) (5). En TC sin contraste se ve como una lesión de alta densidad (Figura 5). Post contraste EV realza en forma intensa y homogénea (Figura 6). El grado de edema circundante y de efecto de masa es variable. La hemorragia asociada al tumor es rara en este tipo de pacientes. Las calcificaciones internas no son frecuentes, Figura -A: Paciente M3. Axial SE T sin contraste E.V. Área hipointensa parietooccipital derecha. Figura -B: Paciente M3. Axial SE T con contraste E.V. Realce del espacio subaracnoideo parietooccipital derecho e imágenes puntiformes de refuerzo en el vermis. Artefacto de imagen del lado izquierdo. Figura : Paciente M3. Sagital SE T con contraste E.V. Realce del espacio subaracnoideo parietooccipital derecho con edema circundante. Figura 3: Paciente M3. Coronal SE T con contraste E.V. refuerzo subaracnoideo parietooccipital derecho con edema circundante. Figura 4: Paciente M. Coronal SE T con contraste E.V. Refuerzo meníngeo occipital derecho. Figura 5: Paciente F6. TC sin contraste E.V. Control post quirúrgico. Imagen hiperdensa paraventricular izquierda y otra similar parietal izquierda. 067

4 Linfoma Cerebral Primario: Patrones imagenológicos Figura 6: Paciente F6. TC con contrate E.V. Control post quirúrgico. Proceso expansivo paraventricular izquierdo que refuerza en forma homogénea, se observa también realce cortical fronto parietal izquierdo. Secuela de craniectomía. Figura 7: Paciente F6. RM Axial Flair. Imagen isointensa paraventricular izquierda. Hiperintensidad difusa de la sustancia blanca periventricular. Figura 8: Paciente F6. RM Axial SE T con contraste E.V. Proceso expansivo paraventricular izquierdo con refuerzo homogéneo y realce cortical fronto parietal homolateral. Figura : Paciente F6. RM Coronal SE T con gadolinio. Proceso expansivo paraventricular izquierdo que refuerza en forma homogénea. Figura 0: Paciente M. Sagital SE T sin contraste EV Proceso expansivo hipotalámico isonitenso respecto al parénquima. Figura : Paciente M. Coronal FSE T. Proceso expansivo hipotalámico ligeramente hiperintenso y heterogéneo, con edema circundante. a menos que el paciente haya estado recibiendo tratamiento radiante o quimioterápico. En RM se presentan como masas isointensas o hipointensas en las imágenes ponderadas en T y de intensidad de señal relativamente baja en T, ésto último relacionado con la condensación celular de la lesión. Captan homogéneamente la sustancia de contraste paramagnética (Figuras 7, 8 y ). Apariencia típica en pacientes inmunodeprimidos En más de la mitad de los casos, la lesión es detectada como masas de localización supratentorial con frecuente compromiso del cuerpo calloso, ganglios basales y otras estructuras profundas del parénquima cerebral, similar a la forma en que se presenta en pacientes inmunocompetentes (Figuras 0-3). Una de las diferencias radica en que pueden ser multicéntricos. El realce tras la inyección de contraste EV es variable y puede ser en forma de anillo periférico, debido a la intensa necrosis central. El edema circundante es común. Las localizaciones atípicas de los LPS son más frecuentes en pacientes con SIDA y asientan en la glándula pineal, en los senos cavernosos, en el tronco encefálico, en los pares craneales (Figuras 4 A y B; y 5) o en el tubercinereum. Diagnósticos diferenciales En los pacientes inmunodeprimidos uno de los diagnósticos diferenciales a realizar es con la toxoplasmosis y en esta distinción la presencia de diseminación subependimaria es más sugestiva de linfoma, al igual que la presencia de un centro hipointenso de la lesión en T. En cambio, la presencia de hemorragia, sobre todo después del tratamiento, es un factor a favor de la toxoplasmosis (Figura 6). Otra enfermedad a tener en cuenta es la sarcoidosis, que al igual que el linfoma se puede presentar como masa parenquimatosa focal que capta contraste y realza en los espacios perivasculares y meninges adyacentes. En los pacientes inmunocompetentes existen otras lesiones a confrontar. Como es sabido, uno de los sitios más comunes del linfoma es el cuerpo calloso, 068

5 localización también frecuente de glioblastomas, que realza tras el contraste (Figura 7). La necrosis post- radiación puede ser de características similares. Analizando las lesiones durales, las enfermedades más comunes que obligan a un diagnóstico diferencial son la sarcoidosis, las metástasis (Figura 8) y el meningioma (Figura ) (6, 7). Por ultimo, una forma inusual de presentación del LPS, simula a la enfermedad difusa de la sustancia blanca, con infiltración focal y difusa de la sustancia blanca profunda, además de la sustancia gris profunda. Se aprecian áreas mal delimitadas de hiperintensidad en T diseminadas por la sustancia gris y blanca profundas, así como en la protuberancia. El patrón es similar al de la gliomatosis cerebral. Este trastorno se ha denominado linfomatosis cerebral. Tratamiento El mismo variará dependiendo el estado inmune del paciente. Pacientes inmunocompetentes Con un diagnóstico temprano, el tratamiento quirúrgico solo tiene una sobrevida mayor a 4 meses. La radioterapia es la base del tratamiento. Las lesiones tienden a desaparecer radiológicamente con dosis inferiores a los 000 cgy y se han visto remisiones completas en pacientes tratados con dosis de entre 4000 y 5000 cgy. A pesar de esta respuesta inicial al tratamiento radioterápico, sin embargo, la supervivencia a largo plazo es rara sólo con radioterapia (8). La quimioterapia es un tratamiento satisfactorio en pacientes con linfoma sistémico y ha sido aplicada para pacientes con LPS. La primer clase de drogas que mostraron actividad significativa contra LPS son los glucocorticoides. La respuesta inicial es del 30 al 70 % (en muchos casos se ha logrado remisión completa), aunque son por cortos periodos de tiempo. La mayor limitación al uso de quimioterapia sistémica convencional en LPS es la insuficiente llegada de la droga debido a la barrera hematoencefálica. Sin embargo, se ha visto que el uso de quimioterapia como Figura : Paciente M. Coronal SE T con contraste E.V. Proceso expansivo hipotalámico que realza en forma homogénea, con colapso del tercer ventrículo e hidrocefalia moderada supralesional. Figura 3: Paciente M. Axial SE T con contraste. Refuerzo homogeneo de la lesión hipotalámica. Figura 4-A: Paciente M. RM Coronal SE T y Axial SE T con contraste E.V. Refuerzo no habitual de pares craneales. En este caso refuerzo de ambos III pares. Figura 4-B: Paciente M. RM Coronal SE T y Axial SE T con contraste E.V. Refuerzo no habitual de pares craneales. En este caso refuerzo de ambos III pares. Figura5: Paciente M. Coronal SE T con contraste E.V. Realce de ambos VIII pares. Figura 6: RM Axial Flair. Imagen hiperintensa, parieto occipital derecha. (Toxoplasmosis) 06

6 Linfoma Cerebral Primario: Patrones imagenológicos Figura 7: RM Axial SE T con contraste E.V. Proceso expansivo con refuerzo heterogéneo de bordes irregulares, temporo parietal derecha que invade el esplenio del cuerpo calloso. (Glioma grado IV) Figura 8: RM Axial SE T con contraste E.V. Refuerzo a nivel del espacio subaracnoideo silviano bilateral y p e r i e p e n d i m a r i o. ( m e t á s t a s i s subaracnoideas de meduloblastoma). Figura : TC con contraste. Imagen parieto occipital derecha de bordes lobulados, con realce homogéneo. (Meningioma) parte inicial del tratamiento en linfomas primarios da bueno resultados. La droga más comúnmente usada es el Metotrexate, administrada por vía intratecal o por vía intravenosa. Otras drogas usadas solas o en forma conjunta son la Cytosina, Arabinosida y Ciclofosfamida. Debido que estos pacientes con tratamiento combinado e intensivo tienen mayor sobrevida es necesario tener en cuenta los potenciales efectos tóxicos a largo plazo de la terapia, particularmente la neurotoxicidad. Pacientes tratados con radioterapia generalizada del cerebro a menudo presentan disfunciones cognitivas. El síndrome de leucoencefalopatía crónica se da como resultado de una desmielinización cerebral progresiva, debida al daño microvascular. La quimioterapia (particularmente Metotrexate), incrementa el riesgo de leucoencefalopatía, al menos en niños. En forma retrospectiva, sin embargo, el riesgo de esta complicación puede ser disminuido por la administración de quimioterapia previa al tratamiento radiante. Concluyendo, podemos decir que el uso de quimioterapia como parte inicial del tratamiento en pacientes inmunocompetentes puede cambiar la historia natural de la enfermedad y extender la supervivencia. Pacientes inmunodeprimidos. Los pacientes infectados con HIV tienen una pobre respuesta al tratamiento radiante. Esto se debe a la posibilidad de que estos tumores sean biológicamente distintos (más agresivos o radioresistentes) y al frecuente uso de dosis más bajas de radiación (menos de cgy). En pacientes con SIDA los linfomas cerebrales aparecen en estadios muy avanzados de la enfermedad. El tratamiento con radioterapia suele controlar el tumor, pero la mayoría de los pacientes fallecen antes de los 6 meses a causa de infecciones intercurrentes. El pronóstico es desfavorable, aunque el tratamiento prolongaría la supervivencia en algunos casos y en otros mejoraría la morbilidad neurológica. La mejora del pronóstico de estos pacientes primero requerirá avances en controlar el progreso de la enfermedad de base. Conclusión El linfoma primario del SNC es una rara enfermedad (% de los tumores primarios del SNC) de origen desconocido. Sin embargo consideramos de interés remarcar ciertas características del tumor que puedan llevar a sospechar su existencia, con el fin de realizar un diagnostico y tratamiento precoz. La homogeneidad y los bordes mal definidos de la lesión, así como la isointensidad con la sustancia gris en T, la hipointensidad en T y el intenso realce, son características muy importantes a tener en cuenta. Tampoco debemos olvidar su capacidad de invadir los espacios perivasculares y las meninges. La ubicación es otro punto de interés ya que suele tener predilección por las estructuras profundas de la sustancia gris, así como las regiones periventriculares y el cuerpo calloso. Por último, queremos recordar que en inmunodeprimidos hay un claro predominio en varones, una edad más temprana de presentación, una mayor incidencia de localizaciones atípicas, mayor multicentricidad y el característico refuerzo en anillo de las lesiones. 070

7 Bibliografía KK Koeller, JG Smirniotopoulos and RV Jones : Primary central nervous system lymphoma: radiologic-pathologic correlation. RadioGraphics 7, Vol 7, Namik Erdag, Rajeev M. Bhorade, Ronald A. Alberico, Naveed : Yousuf and Mahesh R. Patel Primary Lymphoma of the Central Nervous System. AJR 00; 76: Howard A. Fine and Robert J. Mayer : Primary Central Nervous System Lymphoma. Annal of Internal Medicine 3 Volume Issue Pages CR Jack Jr, BP O'Neill, PM Banks and DF Reese : Central nervous system lymphoma: histologic types and CT appearance. Radiology 88, Vol 67, YY Lee, JM Bruner, P Van Tassel, and HI Libshitz : Primary central nervous system lymphoma: CT and pathologic correlation. American Journal of Roentgenology 86, Vol 47, Issue 4, Scot W. Atlas; RM de cabeza y columna. En :Scout W. A., Ehud L. y Paul Gram. F. Editorial Marban Libros S.L., Madrid, Espana, 004. Vol. I, cap. 4: Mauricio Castillo; Neurorradiologia Primera ed. Buenos Aires : Journal 004. Cap 6, pgs JM Michalski, DM Garcia, E Kase, PW Grigsby and JR Simpson : Primary central nervous system lymphoma: analysis of prognostic variables and patterns of treatment failure. Radiology 0, Vol 76, : Spectre, A. Gural, G. Amir, A. Lossos, T. Siegal and O. Paltiel Central nervous system involvement in indolent lymphomas. Annals of Oncology 005 6(3):