Farmacogenética de los receptores α 1. -adrenérgicos: un largo camino por recorrer

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1 Rev Sanid Milit Mex 2010; 64(4) Jul Ago: Artículo de revisión Farmacogenética de los receptores : un largo camino por recorrer Tte. Cor. M.C. y M. en C. Sergio Gabriel MartínezSalas,* Dr. en C. Maximiliano IbarraBarajas,** Dr. en C. Rafael VillalobosMolina*** Escuela Militar de Graduados de Sanidad. Universidad del Ejército y Fuerza Aérea RESUMEN El estudio de la farmacogenética de los receptores auxiliará en la práctica clínica, al individualizar la terapéutica de pacientes con hipertrofia prostática benigna, hipertrofia cardiaca e hipertensión arterial; padecimientos donde los subtipos de receptores tienen un papel muy importante; es por ello que al conocer las variantes genéticas de los receptores adrenérgicos y de las proteínas con las que están asociados en la respuesta celular, se podrá constituir un sistema integral que incluya cada una de las proteínas (variantes o no variantes): metabolizadoras, receptoras y transductoras, con la finalidad de identificar respuestas farmacológicas nulas o reacciones adversas, antes de que un paciente esté expuesto al fármaco y hacerlas más seguras y eficaces. Sin embargo, éste es el inicio y nos espera un largo camino por recorrer. Palabras clave: farmacogenética, receptores, medicina personalizada, hipertrofia prostática benigna, hipertrofia cardiaca e hipertensión arterial, polimorfismo, SNP, variantes. Pharmacogenetics of adrenergic receptors: a long way to go SUMMARY The study of pharmacogenetics of adrenergic receptors assist in clinical practice to individualize therapy for patients with benign prostatic hypertrophy, cardiac hypertrophy and arterial hypertension, where the suffering subtypes α1adrenergic receptors have a very important role that is why knowing the genetic variants of adrenergic receptors and proteins that are associated with the cellular response will be an integrated system that includes each of the proteins (variants or no variants): metabolizing, and receiving transducer, with the aim of identifying pharmacological invalid responses or adverse reactions, before a patient is exposed to the drug and make them safer and more effective. However, this is the beginning and we have a long way to go. Key words: Pharmacogenetics, adrenergic receptors, personalized medicine, benign prostatic hypertrophy, cardiac hypertrophy and arterial hypertension, polymorphism, SNP variants. Introducción El efecto deseado de la terapia farmacológica ocurre en 3070% de los pacientes, con una porción significativa de pacientes que muestran reacciones adversas. 1 La variación individual en la respuesta a los fármacos constituye un importante problema en la medicina actual. Esta variación puede causar modificaciones en la acción de medicamentos y además supone la aparición de reacciones adversas e interacciones medicamentosas cuyas consecuencias clínicas, a veces impredecibles, acarrean desde ligeras molestias hasta serias complicaciones, que comprometen la vida de muchos pacientes. 2 Existen numerosos factores que contribuyen a la variabilidad de la respuesta farmacológica como son: edad, género, peso corporal, nutrición, función de los órganos, infecciones, ingesta concomitante de otros fármacos, enfermedades y factores ambientales y genéticos. 1 Si, además, partimos del hecho de que actualmente la práctica de las prescripciones médicas, en la terapéutica farmacológica, está basada en las concentracionesrespuestas a las que la mayoría de los sujetos de una población respon * Subdirector de Investigación de la Escuela Militar de Graduados de Sanidad. ** Investigador de la Unidad de Biomédicas (UBIMED), de la Facultad de Estudios Superiores Iztacala, UNAM. *** Jefe de la Unidad de Biomédicas (UBIMED), de la Facultad de Estudios Superiores Iztacala, UNAM y Asesor del Posgrado de Doctorado en Ciencias Biomédicas, Facultad de Medicina, UNAM. Correspondencia: Dr. Sergio Gabriel MartínezSalas Escuela Militar de Graduados de Sanidad, Universidad del Ejército y Fuerza Aérea. Cda. de Palomas s/n Esq. Periférico, Col. Lomas de San Isidro, C.P , México, D.F. Recibido: Enero 2, Aceptado: Febrero 3,

2 de, considerados como normal y para el grupo restante de la población se adecua mediante un proceso de ensayo y error, que frecuentemente resulta en cambios de la elección de los fármacos utilizados o su correspondiente dosificación. 3 El término farmacogenética ha sido frecuentemente utilizado para referirse al estudio de las variaciones genéticas y su relación con la respuesta a los fármacos, éste es un campo relativamente nuevo de la farmacología e inicia desde el preciso momento en que se observa una respuesta inesperada a los fármacos y se sospecha de una causa genética. 4 Uno de sus principales objetivos es incrementar el conocimiento biológico y molecular de las variaciones en la información de los genes, que causan que diferentes miembros de una población expresen diferentes formas de proteínas, como enzimas metabolizadoras, transportadores y/o receptores o blancos de los fármacos. 3,5,6 Garrod, fundador de la bioquímica genética (1909), fue el primero en sugerir que las variaciones en el metabolismo eran características que se heredaban a los descendientes. 7 Motulsky (1957), identificó que ciertas reacciones adversas pueden ser causadas por variaciones en la actividad de las enzimas que están genéticamente determinadas. 8 Vogel (1959), fue el primero en proponer el término farmacogenética 9 y Kallow (1962) escribió la primera monografía sobre esta disciplina. 10 Más adelante estas observaciones fueron confirmadas por las diferencias en la acetilación de la isoniacida. 11 Vesell y cols. (1973) mostraron que el metabolismo de varios fármacos en gemelos idénticos es menos divergente que en los gemelos no idénticos. 12 En las últimas décadas, se han podido identificar respuestas notablemente distintas en la eficacia de los fármacos administrados; estas diferencias radican en respuestas exageradas en relación con su comportamiento farmacocinético. Cuando se trata de respuestas inusitadas, como la ineficacia terapéutica o intoxicaciones farmacológicas, se habla de intolerancia o idiosincrasia, respectivamente. Tanto la idiosincrasia como la intolerancia tienen un origen genético y están influidas por factores ambientales. 13 Los factores genéticos son importantes ya que pueden causar cambios en la estructura y expresión de las proteínas blanco de los fármacos. El inicio de la farmacogenética resalta la influencia de la genética en la farmacología; Linder y cols. (1999) señalaron la importancia de la estructura de las proteínas para mantener la concentración del fármaco en el estado de equilibrio, ellos revisaron los conceptos fundamentales relacionados con la genética y las enzimas metabolizadoras de los fármacos, dando ejemplos de cómo las distintas variaciones genéticas (polimorfismos) alteran la respuesta (fenotipo) de ciertas terapias en individuos seleccionados. 14,15 Esas observaciones señalan la importancia de genotipificar y/o fenotipificar la capacidad para la biotransformación y respuesta fisiológica a los fármacos, ya que existen numerosos tratamientos con fármacos de uso clínico frecuente, que al ser administrados a individuos deficientes en el metabolismo de estos fármacos, presentan serias complicaciones, ya sea Farmacogenética de los receptores por deficiencia o por la ausencia de las enzimas metabolizadoras. 16 Las variantes en los alelos conocidos se presentan en los genes que expresan enzimas, canales y receptores, y además en los que codifican para las proteínas que llevan a cabo la señalización intracelular de transducción. Las mutaciones mejor caracterizadas son las proteínas blanco que se han visto asociadas a: arritmias cardiacas (canales de sodio y potasio), asma (Receptor β 2 adrenérgico [β 2 RA]) y promotor de la 5Lipooxigenasa (5LOX), insuficiencia cardiaca (β 2 RA) y depresión (región promotora del transportador de serotonina). Por lo anteriormente descrito, el objetivo del presente trabajo fue revisar la farmacogenética de los receptores. Los receptores Las aminas adrenérgicas, adrenalina (Adr) y noradrenalina (NA), están entre los neurotransmisores más importantes que modulan funciones fisiológicas y procesos bioquímicos de nuestro organismo, y son liberadas por las estructuras cromafines de la médula suprarrenal y del sistema nervioso simpático (SNS), respectivamente. Sus acciones son mediadas por tres familias de receptores (, α 2 y βra), cada una de éstas comprende a tres miembros (p. ej.: A, B y D RA; α 2A, 2B y α 2C RA; y β 1, β 2 y β 3 RA). 17 Todos estos receptores son miembros de la gran familia de receptores acoplados a proteínas G (GPCR s) cuya estructura general incluye un extremo amino (N) terminal extracelular, un extremo carboxilo (C) terminal intracelular y siete segmentos helicoidales transmembranales unidos por tres segmentos extra e intracelulares (Cuadro 1, Figura 1); su activación por agonistas inicia la transducción al activar la proteína G q/11, que activa a la Fosfolipasa Cb e hidroliza fosfolípidos membranales y se liberan los segundos mensajeros: Inositol Trisfosfato (IP 3 ) y Diacilglicerol (DAG), dando como resultante la movilización de calcio intracelular y activación de la Proteína Cinasa C (PKC) Al principio, los receptores se clasificaron en los subtipos A y B, con base en su afinidad por los antagonistas reversibles: 5metilurapidil (5MU), WB y por el antagonista irreversible: Cloroetilclonidina (CEC). 24 El subtipo A mostró alta afinidad por 5MU y WB4101 y baja afinidad por CEC, y el subtipo B presentó baja afinidad por 5MU y WB4101 y alta afinidad por CEC. Actualmente la clasificación está integrada por los subtipos: A, 2023 Β 25 y D En humanos los genes que codifican para estos subtipos se ubican en los cromosomas 8, 5 y 20, respectivamente. 17,30 A finales de los años 80 y a principios de los 90 del siglo XX, los tres subtipos de receptores fueron clonados y su correlación con aquéllos farmacológicamente definidos en diferentes tejidos, generaron una gran confusión en el campo, que condujo a la nomenclatura que actualmente usamos

3 Sergio Gabriel MartínezSalas y cols. Cuadro 1. Comparación en tamaño de los diferentes segmentos de los subtipos de receptor adrenérgico en el ser humano. Segmentos de la proteína A (aa) B (aa) D (aa) Δ D A Δ D B Tamaño proteína Segmento extracelular er segmento transmembranal TM Segmento citoplasmático do segmento TM Segmento extracelular er segmento TM Segmento citoplasmático to segmento TM Segmento extracelular to segmento TM Segmento citoplasmático to segmento TM Segmento extracelular mo segmento TM Segmento intracitoplasmático Masa (Da) 51,487 56,836 60,463 8,976 3,627 Cromosoma 8p21.2 5q23q32 20p13 Uniprot ID Q6RUJ9 P35368 P25100 Fuente: Información tomada de la base de datos de Uniprot KB (Disponible en: www uniprot org) NH 2 COOH Cr 8p21.2 A Cr 5q23q32 B Cr 20p13 D TM I II III IV V VI VII Extracelular Intracelular Figura 1. Mapa de la estructura primaria de los subtipos de receptores. Los receptores ( RAs) contribuyen importantemente en las funciones de los aparatos: cardiovascular (CV), genitourinario (GU), gastrointestinal (GI) y del sistema nervioso central (SNC). En el aparato CV estos receptores regulan procesos, como el crecimiento celular 31 y contracción de músculo liso vascular y cardiaco y se les ha asociado con procesos patológicos, como la hipertrofia cardiaca (HC) o arritmias inducidas por isquemia cardiaca 3234 y, probablemente, en la hipertensión arterial sistémica (HAS). 35 En el tracto GU estos receptores participan en la contracción de diversas estructuras que contienen músculo liso y están implicados en la patogénesis de la hipertrofia prostática benigna (HPB). 34,36 En el aparato GI regulan procesos del metabolismo de la glucosa hepática 34,36 y en el SNC estos receptores son en particular abundantes, pero sus funciones empiezan justamente a estudiarse. Varias revisiones acerca de los aspectos de las diferentes subfamilias de receptores ya han sido publicadas. 18,34,3644 Farmacogenética de los receptores La mayoría de los estudios farmacogenéticos de los receptores adrenérgicos (RAs) se han desarrollado principalmente en los βra y α 2 RA 38 y son pocos en los subtipos RA que incluyen variantes poco frecuentes, no funcionales y proteínas truncadas por splicing incompletos de los dos exones. 45 Se han descrito variantes genéticas en los subtipos A y B, pero hasta la fecha no se ha publicado información referente a las variantes genéticas del subtipo D RA. Receptor adrenérgico A Se ha descrito que este subtipo A RA tiene un papel predominante en corazón, vasos arteriales de resistencia (arteriolas) y tejido prostático; se le ha asociado con eventos patológicos como la HPB y HC. Los reportes señalan la existencia de múltiples variantes interrumpidas en el ser huma 186

4 no, que difieren en longitud y secuencias en sus extremos C terminal, 46 así como proteínas truncadas, 47 que según Lattion y cols. (1994) no le confieren diferencias funcionales, sino más bien cambios en la desensibilización de estos receptores Actualmente se han descrito siete sitios polimórficos en el A RA humano y sólo una de estas variantes ha sido muy bien estudiada: SNP en la posición 1441 donde cambia el nucleótido citosina por una timina (C T), variante no sinónima que codifica para el aminoácido arginina en la posición 492 y cambia por una cisteína (Arg492Cys), ubicada en el extremo Cterminal, que fue identificada mediante estudios de restricción con la enzima Pst I 52 y se observó que es relativamente común (con una frecuencia alélica de 30 54% en caucásicos americanos y afroamericanos, respectivamente). 53 Pero carece de un impacto biológico como puede ser en su afinidad, señalización intracelular o su asociación con la HAS esencial, 53 incontinencia urinaria (inducida por Clozapina), HPB 5355 y depresión. 56 Sin embargo, Snapir y cols. (2003) describieron que en evaluaciones electrocardiográficas (EKG) de 16 sujetos masculinos jóvenes y sanos, con el nucleótido citosina de la posición 492 en sus dos alelos (genotipo CC), que el intervalo del segmento PR mostró valores por arriba del promedio; 57 aunque el número de sujetos estudiados fue muy pequeño, se hace necesario realizar más estudios in vitro o in vivo de esta variante. Lei y cols. (2005) reportaron que la presencia de polimorfismos de un solo nucleótido (SNP s) en el A RA induce alteraciones en su perfil farmacológico y actividad biológica, al reportar la presencia de siete SNP s en el A RA humano, localizados en los nucleótidos: 460, 497, 599, 739, 931, 1039 y que codifican para los aminoácidos 154, 166, 200, 247, 311, 347 y 465 de la proteína, que fueron relativamente raros, excepto el SNP R347C (equivalente al SNP Arg492Cys previamente descrito), con una frecuencia (f) del 0.46, menos frecuente en afroamericanos (f = 0.267) que en caucásicos (f = 0.565) e hispanos (f = 0.525). De estos siete SNPs sólo cinco presentaron cambios en la actividad del receptor: los SNPs 497 y 1039 (mutación R166K y V311I), ubicados en los segmentos transmembranales 3 y 7 respectivamente, reducen la afinidad por los agonistas NA, Adr y fenilefrina (FE) y, por lo tanto, la correspondiente respuesta celular al estímulo; los SNP s 599 y 931 (mutación I200S y V311I) reducen la afinidad por algunos antagonistas y el SNP 739 (mutación G247R) incrementó la actividad proliferativa y eficacia (incremento en la actividad máxima) a NA. 58 Otros blancos en la búsqueda de variantes han sido las regiones no codificantes como intrones y regiones promotoras, en los posiciones: 9625 (SNP G/A), 4155 (SNP G/C), 2760 (SNP C/A) y 563 (SNP G/A), sin resultados positivos hasta el momento. 59 Receptor adrenérgico B El brazo largo del cromosoma 5 ha sido implicado en la regulación de la presión sanguínea y contiene genes (B RA, β 2 RA y el receptor de dopamina [DR]D 1 ) con una Farmacogenética de los receptores potencial participación asociada con la presencia de HAS. 60 El papel funcional del B RA no ha sido del todo establecido, pero se le ha involucrado en la respuesta vasoconstrictora del músculo liso y su respectivo incremento de la presión sanguínea, 61 más como un modulador de la función de los otros dos subtipos RA (A y D ) que como efector directo. Buscher y cols. (1999) investigaron la presencia y posible asociación de los polimorfismos de los B RA con la presión sanguínea y la respuesta a FE en pacientes con HAS esencial y sus familiares en primer grado, dos SNP s silenciosos fueron identificados en el exón 1 pero no hubo asociación significativa con la presión sanguínea u otras actividades funcionales mesurables. 62 Al igual que los dos SNP s 534 y 549, mutaciones Ile178Ile y Gly183Gly que resultaron ser sinónimas y silenciosas del ARB, sin asociación alguna. 63 Sin embargo, el esfuerzo continúa en la búsqueda del papel funcional de sus aminoácidos: se ha demostrado la importancia del tercer segmento intracelular de este receptor, especialmente la Alanina 293, en el acoplamiento con la proteína G y su correspondiente respuesta a los agonistas. 64,65 Kazuya y cols. (2007) reportaron también que los aminoácidos Asp125 y Thr130 localizados en el tercer segmento transmembranal, participan en la unión a tamsulosina y prazosina 66 y se estudia el papel de las regiones no codificantes de este receptor. 67 Receptor adrenérgico D Hasta el momento no se han descrito variantes del subtipo D RA en seres humanos; esto es de llamar la atención si se tiene conocimiento de que este subtipo media la contracción inducida por agentes adrenérgicos en varias arterias, regula el tono vascular periférico y se le ha asociado con el fenómeno que parece provocar el envejecimiento 68 y la HAS en modelos animales. 35 El D RA funcionalmente se expresa en arterias como: aorta, ilíaca, carótida, renal, mesentérica y femoral Tanto la expresión como la actividad funcional del subtipo D RA vascular parece ser dependiente de la edad. 68,73 La hipertensión, estado patológico caracterizado por un aumento de la resistencia vascular periférica, 74 es el factor de riesgo más importante para enfermedades cardiovasculares en adultos y ancianos, donde se sugiere la participación del subtipo D RA al mediar la hipersensibilidad de los vasos sanguíneos a estímulos vasoconstrictores, 74 el aumento en la densidad de este subtipo de receptor, al mejorar la unión con agonistas y la efectividad de la señalización intracelular del tejido vascular 35 o la presencia del subtipo D RA constitutivamente activada. 70 Expresión de los subtipos RA La respuesta clínica a fármacos no sólo depende de la integridad de la secuencia y la presencia de las variantes, sino también de la expresión del subtipo de RA y la densidad de estos en un tejido, como lo reporta el estudio de Kojima y cols. (2008) donde mediante la cuantificación de 187

5 la expresión de los subtipos A RA y D RA y el uso de antagonistas selectivos tamsulosina (A RA) y el naftidipilo (D RA) en pacientes con HPB, se evidenció las diferencias en la efectividad terapéutica, donde la tamsulosina fue más efectiva en pacientes con predominancia de expresión del subtipo A RA y el naftodipilo más efectivo en pacientes con predominancia de expresión del subtipo D RA. Esto sugirió que los antagonistas RA pueden ser significativamente efectivos al identificar a los pacientes como respondedores y no respondedores para estos fármacos, al medir la expresión de mrna de cada subtipo RA en la próstata. 75 Interacciones entre los receptores La activación por su ligando endógeno que su unen a la región amina extracelular del receptor y en su cara citoplasmática se encuentra acoplado a la proteína G, proteína que cataliza la reacción de GTP a GDP, bajo este concepto topológico de la ubicación de los receptores adrenérgicos, junto con las propiedades hidrofílicas de las catecolaminas que impide su tránsito a través de la bicapa lipídica de la membrana celular, postula que los RA s deben situarse en la superficie celular para que se produzca la señalización. En general, tal localización ha sido descrita, el subtipo D RA Sergio Gabriel MartínezSalas y cols. se diferencia de los otros dos subtipos en que posee un extremo Nterminal más largo (9095 aminoácidos) que contribuye a su pobre expresión en la membrana celular, 7678 además se ha sugerido tener menor eficiencia de acoplamiento de señalización intracelular que los subtipos A y B RA. 37 Se han evidenciado interacciones entre los subtipo de receptores RA, Hague y cols. (2004 y 2006) demostraron las interacciones entre los subtipos b y d RA, al formar heterodímeros (b /d ) que causan el desplazamiento del d RA a la superficie de la membrana celular 76 y le confiere un nuevo perfil farmacológico al disminuir su afinidad por el antagonista BMY7378, formando una estructura funcional nueva, que favorece una mejor actividad de señalización. 79,80 La interacción entre los subtipos a con b (heterodímero b /a ) evoca los efectos contrarios al provocar la internalización de subtipo a RA Mientras tanto no se ha reportado interacción entre los subtipos a RA y d RA. Conclusiones La farmacogenética, como ciencia que apenas inicia, resulta ser más compleja de lo que se piensa, ya que se trata de identificar el cambio de una proteína y predecir su respuesta Genética Factores genéticos Farmacogenética Famacocinética Farmacodinamia α1ara HPB HC Fármaco agonista Huésped α1bra Internalización Factores ambientales Proteínas (variantes) Modulador HC α1dra Expresión en membrana celular Cambio de perfil farmacológico Fármaco antagonista HAS Envejecimiento Respuesta farmacológica: Efecto: deseado, nulo o adverso Figura 2. Esquema que integra el estudio de la asociación de la información genética con la respuesta farmacológica como ciencia farmacogenética. HC: Hipertrofia cardiaca. HPB: Hipertrofia prostática benigna. HAS: Hipertensión arterial sistémica. Agonista +: Activa receptor. Antagonista : Impide la activación del receptor. a1ra: Receptor adrenérgico alfa

6 de forma aislada en un sistema biológico como si se tratara de un modelo univariable, sino que más bien trata de integrar cada una de estas probables variaciones de la información genética (de las enzimas metabolizadoras de fármacos agonistas y antagonistas adrenérgicos, los subtipos de receptores RA, la proteína G que se encuentra acoplada a estos receptores) en un modelo multivariable del macrosistema humano, donde la estructura de los subtipos de receptores celulares, su función, desensibilización, internalización e interacciones con otras proteínas (como con los receptores β 2 RA, AT 1 y sus heterodimerizaciones ya descritas) se verán afectados y, por consiguiente, también su perfil farmacológico (Figura 2). Es por ello que la farmacogenética de los receptores adrenérgicos tiene un largo camino por recorrer, para poder establecer las asociaciones de la información genética con la respuesta a fármacos, tanto para la selección de pacientes que se verán beneficiados por un tratamiento acorde a sus necesidades, como al diseño de nuevos fármacos que en un futuro serán más selectivos, seguros y eficaces y, por ende, con menores eventos adversos. Agradecimientos Agradezco al Gral. Brig. M.C. D.E.M. Daniel Gutiérrez Rodríguez, Director de la Esc. Mil. Gdos. Snd. por su apoyo y facilidades a este proyecto; a la M. en C. Martha Orozco Méndez, profesora civil de la Esc. Med. Mil. y a la Tte. Aux. Q.B.L. Maritza LozanoTrenado, investigadora de la Subdirección de Investigación de la Esc. Mil. Gdos. Snd. por sus valiosas sugerencias al escrito; a Esther Ocampo Casarrubias, por su apoyo, comprensión, paciencia y sugerencias al escrito; y al personal de la Unidad de Posgrado del Doctorado en Ciencias Biomédicas, de la Facultad de Medicina de la UNAM, por brindarme la experiencia de realizar una revisión bibliográfica y que en conjunto dio como resultado que este artículo de revisión llegara a buen término. Referencias 1. Wolfgang S, Zunyan D. Pharmacogenetics/genomics and personalized medicine. Human Molecular Genetics 2005; 14(2): R207R Vázquez AE, Machado CM, Pérez HF, Báez MR. La farmacogenética y los retos de la medicina del futuro. Revista Cubana de Genética Humana 2004; 5(2): Shah RR. Pharmacogenetics in drug regulation: promise, potential and pitfalls. Phil Trans R Soc 2005; 360: Center for Genetics Education. Genetics Fact Sheet: Pharmacogenetics Directory of Genetics Support Groups, Services and Information; 2005, p (Disponible en: 5. Weinshilboum RM. 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