Terapia hormonal y ETEV. Manejo clínico

Transcripción

1 Terapia hormonal y ETEV. Manejo clínico Dra. Elena Pina Pascual Hospital Universitario de Bellvitge. L Hospitalet de Llobregat (Barcelona) Dra. Raquel Luque Caro Hospital Universitario Virgen de las Nieves. Granada 2016 del autor. Este fichero en pdf y el material que contiene se proporciona para su estudio y se puede imprimir, descargar o enviar por correo electrónico para uso individual. Es necesaria la autorización del propietario del para la difusión pública en webs o mediante listas de distribución de correo electrónico.

2 Objetivos Evaluar la asociación de ETEV y tratamiento hormonal en el paciente con cáncer. Valorar el riesgo trombótico de las distintas terapias hormonales. Tratamiento de elección. Duración de la terapia anticoagulante.

3 CASO CLÍNICO 1 Mujer de 74 años. AP: HTA, DMNID. Obesa Tratamiento habitual: losartán, metformina. Historia de 2 meses de evolución de nódulo en mama dcha. Atención primaria: mamografía / ECO axilar. Lesión de mm en mama derecha Adenopatías patológicas

4 BAG en junio de Comité de tumores CDI, GRADO 1, RE +++/+++ 90%, RPg ++/+++70%, c-erb2, Ki-67 10%, p53 Estudio de extensión: TC corporal negativa. GGO mtx óseas en cervicales,dorsalesy arco costal izq.

5

6 Se remite a Oncología Médica. CDI ct4bn2m1. BEG, dolor óseo que requiere de tercer escalón (oxicodona ). Inicia, en julio de 2014, hormonoterapia con inhibidor de la aromatasa = anastrozol, + denosumab (Ca + Vit D). Beneficio clínico progresivo, con disminución de la lesión mamaria y mejoría del dolor óseo. Se retira la analgesia. No toxicidad relevante.

7 Reevaluación tras 4 meses de anastrozol. Respuesta parcial

8 En la revisión de Diciembre de 2014 comenta que ha estado en Urgencias Aumento del perímetro del MII de días de evolución. ECO-Doppler: TVP femoropoplítea

9

10 Pregunta 1 Cuál pensáis que es el factor de mayor riesgo trombótico en esta paciente? 1.Ca. Mama metastásico 2.Tratamiento con Anastrozol 3.Obesidad 4.Tratamiento con Denosumab

11 Factores de riesgo de la ETEV asociada al cáncer diferente riesgo de ETEV asociado a diferentes tipos de cáncer. (Journal of Thrombosis and Haemostasis 2015;13)

12 N=108,522 Riesgo de TEV / 100 pacientes-año : 0-6 meses = meses= 0.6 Riesgo de TEV /100 pacientes-año, en tumores metastásicos: 0-6 meses= 6.8 (Chew et al. Journal of Clinical Oncology 2007;25)

13 El factor predictivo de riesgo más potente es la enfermedad metastásica en el momento del diagnóstico. Blood. 2013; 122(10).

14 Estadio y tratamiento afectan la incidencia de la TVP Incidencia (%) General breast cancer population 1.0% año Early stage breast cancer, no adjuvant treatment (NSABP B-14 placebo arm) 0.4 % a los 5 años Early stage breast cancer, adjuvant Tamoxifen (NSABP B-14 tamoxifen arm) 1.7% a los 5 años Early-stage breast cancer, adjuvant chemotherapy (EORTC 10854) 2.1%, 6 semanas post IQ Early stage breast cancer, concurrent Tamoxifen and chemotherapy 10.8% a los 5 años Cáncer de mama (estadio IV) con quimioterapia 4,5-17,5 a los 5 años (Breast Cancer Res Treat 2006; 99)

15 TERAPIA HORMONAL EN EL CÁNCER DE MAMA Agentes progestágenos SERMs SERDs Inhibidores de la Aromatasa Acetato de Megestrol Acetato de Medroxiprogesterona Tamoxifeno Raloxifeno Toremifeno Droloxifeno Idoxifeno Arzoxifeno Lasoxifeno Fulvestrant Anastrazol Letrozol Exemestano Fadrozol Vorozol Analogos de LHRH Goserelin Buserelin Leuprolide Tryptorelin

16 Tamoxifeno y riesgo de TEV. A Danish Population-Based Cohort Study mujeres con cáncer de mama estadío I-II (ER+). TAMOXIFENO: 8232 TAMOXIFENO + QT: 1139 (14%) Edad: años. Seguimiento medio de 4 años (Cancer 2009;115:4442-9)

17 Tamoxifeno y riesgo de TEV. A Danish Population-Based Cohort Study Riesgo ( x 1000) en relación a la edad: Años >50 < Tamoxifeno No Tamoxifeno Tamoxifeno No Tamoxifeno Riesgo Riesgo (Cancer 2009;115:4442-9)

18 Incidencia de TEV: 87(3% ) vs 140 (5%), p= (The Lancet Oncology,2006;7:8, )

19 Riesgo de TEV asociado a los inhibidores de la aromatasa (J Natl Cancer Inst 2011;103: )

20 Riesgo de TEV : Tamoxifeno vs IA Los IA disminuyen el riesgo de TEV (OR=0.55,95% CI= p<.001) La sustitución por un inhibidor de la aromatasa tras 2-3 años de Tamoxifeno no ha demostrado una disminución significativa del riesgo de TEV comparado con el tratamiento con Tamoxifeno durante 5 años. (J Natl Cancer Inst 2011;103: )

21 Riesgo de TEV durante el tratamiento hormonal en estadios avanzados de cáncer de mama. Evidencia limitada Estudios no diseñados específicamente para determinar el riesgo de TEV. Limitaciones en el método diagnóstico. Difícil relacionar el riesgo de TEV con una terapia específica.

22 Pregunta 1 Cuál pensáis que es el factor de mayor riesgo trombótico en esta paciente? 2. Tratamiento con Anastrozol 3. Obesidad 4. Tratamiento con Denosumab

23 Pregunta 2 Qué harías en relación al tratamiento oncológico? 1.Supender Anastrozol e iniciar Quimioterapia 2.Continuar Anastrozol 3.Cambiar a Fulvestrán 4.Cambiar a Tamoxifeno

24 Pregunta 2 Qué harías en relación al tratamiento oncológico? 1. Supender Anastrozol e iniciar Quimioterapia 3. Cambiar a Fulvestrán 4. Cambiar a Tamoxifeno

25 Pregunta 3 Cuanto tiempo mantendrías la HBPM? Mientras mantenga el tratamiento oncológico activo 1 mes y pasar a Sintrom puesto que está con Anastrozol 6 meses y suspender si se mantiene la respuesta a Anastrozol 1 mes y pasar a Rivaroxabán por mayor comodidad

26 Pregunta 4: Y si el tratamiento fuera con Tamoxifeno. Cuanto tiempo mantendrías la HBPM? Mientras mantenga el tratamiento oncológico activo 6 meses y pasar a Sintrom si se mantiene la respuesta al Tamoxifeno. 6 meses y suspender si se mantiene la respuesta al Tamoxifeno. 1 mes y pasar a Rivaroxabán por mayor comodidad

29 Incidencia acumulada de TEV en pacientes sin cáncer después de 3-6 meses de tratamiento con AVK Prandoni et al, Haematologica 2007,92(2) Riesgo de recurrencia de TEV : 7.6 por 100 pacientes-año Riesgo de sangrado mayor durante el tratamiento anticoagulante: 2.74 por 100 pacientes-año Riesgo de EP fatal : 5.1% Riesgo de hemorragia fatal: 9.1%-11% Carrier M et al, Ann Intern Med 2010;152

30 Riesgo de recurrencia de TEV después de un primer episodio relacionado con ESTRÓGENOS vs TEV idiopática Estudios a favor de menor riesgo de recurrencia: Kyrle et al. NEJM 2004 Le Gal et al. RESERVE Cohort Study. Thromb Haemost 2010 Le Moigne et al. Thromb Res 2013 Eisher et al. JTH 2014 Estudios a favor de igual riesgo de recurrencia: Douketis et al. BMJ 2011 Christiansen et al. JAMA 2005 Cushman et al. JTH 2006 Diferencias de riesgo entre diferentes tratamientos: ACO, THS

31 Riesgo de recurrencia de TEV después de un primer episodio de TEV relacionado con estrógenos. REVERSE cohort study 2016 del autor Ediciones Mayo, S.A. Todos los derechos reservados. N Riesgo anual (95%IC) HR (95%IC) TEV relacionado con tratamiento estrogénico SI ( ) 0.8 ( ) p 0.59 NO ( ) Estrógenos (Anticonceptivos orales) SI ( ) 0.3 ( ) p 0.09 NO ( ) Estrógenos (THS) SI ( ) 2.1 ( ) P 0.21 NO ( ) Le Gal et al,thromb Haemost 2010;104

32 No es necesario prolongar el tratamiento anticoagulante más de 3 meses en las TEV asociadas a tratamiento hormonal, si éste se suspende en el momento del diagnóstico de la TEV. Se recomienda suspender el tratamiento hormonal antes de finalizar el tratamiento anticoagulante (ACOs y THS). En casos seleccionados en los que los exista una clara indicación clínica, el tratamiento hormonal puede realizarse, pero debe mantenerse la anticoagulación mientras dure. (JTH 2012;10)

33 Estudios de tratamiento de la ETEV con los nuevos anticoagulantes orales directos Estudio N Cáncer N (%) Fármaco AVK TEV n/n (%) Cancer n/n(%) EINSTEIN- DVT (6) RIVAROXABAN Control 36/1731 (2.1) 51/1718 (3.0) 4/118 (3.4) 5/89 (5.6) EINSTEIN-PE (4.6) RIVAROXABAN Control 50/2419 (2.1) 44/2413(1.8) 2/114 (1.8) 3/109 (2.8) AMPLIFY (5.3) APIXABAN Control 59/2609 (2.3) 71/2635 (2.7) No disponible HOUSAKI- VTE (9.3) Edoxaban Control 130/4118(3.2) 146/4122(3.5) 14/378(3.7) 28/393(7.1) RE-COVER (4.8) DABIGATRAN Control 30/1274(2.4) 27/1265(2.1) 2/64 (3.1) 3/57 (5.3)

34 Riesgo de recurrencia de TEV: (Van Der Hulle T, Journal of Thrombosis and Haemostasis,2014,12)

35 Riesgo de sangrado mayor y clínicamente relevante: (Van Der Hulle T, Journal of Thrombosis and Haemostasis,2014,12)

36 EINSTEIN 0.64 ( ) HOUSAKI 0.52 RECOVER ( ) 0.78 ( ) AMPLIFY 0.58 ( ) Pooled Randomeffects model AOIDs vs AVK Lower risk with DOAC RR de recurrencia TEV Relative Risk (95% CI) Higher risk with DOAC 0.66 ( ) Meyer Lee Hull Deitcher Romera Pooled Randomeffects model HBPM vs AVK Relative Risk (95% CI) Lower risk with LMWH Higher risk with LMWH 0.7 ( ) 0.51 ( ) 0.6 ( ) 0.66 ( ) 0.26 ( ) 0.52 ( ) (Carrier et al. 2014,Thromb Research)

37 Pregunta 3 Cuanto tiempo mantendrías la HBPM? Mientras mantenga el tratamiento oncológico activo 1 mes y pasar a Sintrom puesto que está con Anastrozol 1 mes y pasar a Rivaroxabán por mayor comodidad

38 Pregunta 4: Y si el tratamiento fuera con Tamoxifeno. Cuanto tiempo mantendrías la HBPM? Mientras mantenga el tratamiento oncológico activo 6 meses y pasar a Sintrom si se mantiene la respuesta al Tamoxifeno. 6 meses y suspender si se mantiene la respuesta al Tamoxifeno. 1 mes y pasar a Rivaroxabán por mayor comodidad

39 La paciente hizo 6 meses de HBPM y se suspendió Continua tratamiento con Anastrozol y mantiene la respuesta.

40 CASO CLÍNICO 2 Varón de 70 años. AP: prótesis mecánica aórtica por estenosis aórtica severa en Tto: acenocumarol, alhrh (goserelina trimestral).

41 Historia oncológica Abril 2010 PR por adenocarcinoma de próstata alto riesgo : Gleason 4+4; PSA al dx 8,36 ng/ml, T2c, margen afecto. Recidiva bioquímica precoz tratada con RTE. Octubre 2012 recidiva bioquímica: alhrh, +/- bicalutamida. Junio 2015: PET/TC colina mtx ganglionares retroperitoneales y óseas.

42 Se remite a Oncología Médica Cáncer de próstata resistente a la castración metastásico, asintomático abiraterona-prednisona (julio 2015). En controles mensuales: No beneficio clínico. Aumento de PSA. Más dolor, que cede con metamizol.

43 Octubre 2015: además aumento de perímetro de MII. Solicitamos reevaluación y ECO-Doppler urgente. TVP iliofemoral izquierda Mazacote ganglionar para-ao y parailíaco izquierdo Ingreso

44 Pregunta 1 Cuál piensas que ha sido el factor de mayor riesgo trombótico? 1.Tratamiento con abiraterona-prednisona. 2.Tratamiento con goserelina. 3.Progresión tumoral y estasis venosa. 4.Mal control del acenocumarol.

45 ETEV en el Cáncer de Próstata Incidencia de ETEV en 5 tumores más frecuentes Mama, colon, pulmón, próstata, páncreas Cáncer de próstata: 1,42/100 pacientes-año. Cáncer de páncreas: 17,36/100 pacientes-año. Tumor de bajo riesgo. Hall et al. J Cancer Epidemiol 2009.

46

49 Terapia Hormonal en el Cáncer de Próstata Terapia de deprivación androgénica (castración química) Análogos de la LHRH: goserelina, leuprorelina, triptorelina. BAC = LHRH + antiandrógeno (AA). Esteroideos: acetato de ciproterona, acetato de megestrol. No esteroideos: flutamida, nilutamida, bicalutamida. Nuevos agentes hormonales Acetato de abiraterona (inhibidor CYP17). Enzalutamida o MDV 3100 (inhibidor del receptor androgénico).

50 Algoritmo terapéutico del Cáncer de Próstata PACIENTE DE ALTO RIESGO NO MTX RTE DA 2-3 años PACIENTE MTX Etapa de sensiblidad a DA PACIENTE MTX (mantiene DA) CPRC 1.ª línea, asintomáticos/ oligoasintomáticos, no mtx viscerales PACIENTE MTX (mantiene DA) CPRCm 1.ª línea, sintomático, mtx viscerales PACIENTE MTX (mantiene DA) CPRCm 2.ª línea BA/BAC Docetaxel Docetaxel Cabazitaxel Abiraterona Radium 223 (mtx óseas) Sipuleucel Enzalutamida MUY LARGA DURACIÓN!!!! Abiraterona Enzalutamida Radium 223 (mtx óseas)

51 Bajo riesgo Edad SPV DA TDA Enfermedad cardiovascular y síndrome metabólico. Qué pasa con la ETEV?

52 Cohorte sueca > pac con CP + TDA ETEV según tto hormonal: alhrh = HR 1,67. Orquiectomía = HR 1,61. AA = HR 0,49. AA alhrh = HR 2,55. BJUI doi: /bju

54 pacientes con cáncer de próstata no metastásico, > 66años (38%) en tratamiento con TDA Cancer. 2012; 118:

55 Riesgo de ETEV en relación con la duración del tratamiento antiandrogénico Conclusión: alhrh aumentan riesgo de ETEV, relación duración Cancer. 2012; 118:

58 Nuevos Agentes Hormonales Lancet Oncol 2015.

60 Pregunta 1 Cuál piensas que ha sido el factor de mayor riesgo trombótico? 1.Tratamiento con abiraterona-prednisona. 2.Tratamiento con goserelina. 3.Progresión tumoral y estasis venosa. 4.Mal control del acenocumarol

61 Pregunta 2 Qué tratamiento anticoagulante propondrías? 1.Continuar con acenocumarol. 2.Suspender acenocumarol e iniciar HBPM terapéutica. 3.Añadir a acenocumarol una media de compresión elástica. 4.Asociar a acenocumarol AAS.

62 HBPM ESTUDIO N RECURRENCIA ETEV % COMPLICACIÓN HEMORRÁGICA % MUERTE % p recurrencia Lee et al. CLOT - Dalteparina (200 U/kg 5-7 d) + AVK (INR 2-3) 6 m - Dalteparina (200 U/kg) 1 m + dalteparina (150 U/kg) 5 m ,002 Hull et al. LITE - HNF (6 días) + warfarina (INR 2-3) 3 m - Tinzaparina (175 U/kg) 3 m ,044 Romera et al. - Tinzaparina (175 U/kg) + acenocumarol 6m - Tinzaparina (175 U/kg) 6 m ,2 5,5 0,06 Meyer et al. CANTHANOX - Enoxaparina (1,5 mg/kg) + warfarina (INR 2-3) 3 m - Enoxaparina (1,5 mg/kg) 3 m , ,7 11,3 ns Deitcher et al. ONCENOX - Enoxaparina(1 mg/kg/2 v día) + warfarina 6 m - Enoxaparina (1 mg/kg/2 v día) + enoxaparina (1 mg/kg) 6 m - Enoxaparina (1 mg/kg/2 v día) + enoxaparina (1,5 mg/kg) 6 m ,9 6,3 2,9 6,5 11,1 8,8 6,5 19,4 ns 3 meses / CLOT y ONCENOX 6 meses 100% dosis / CLOT al primer mes disminuye 25% Lee et al. N Engl J Med. 2003; 34: 146. Hull et al. Am J Med. 2006; 119: Romera et al. Eur J Vasc Endovasc Surg. 2009; 37: 349. Meyer et al. Arch Intern Med. 2002; 162: Deitcher et al. Clin Appl Thromb Hemost. 2006; 12: 389.

63 Nuevos agentes hormonales ACO No contraindicado Pocos datos Precaución metabolismo hepático Monitorizar

64 Pregunta 2 Qué tratamiento anticoagulante propondrías? 1.Continuar con acenocumarol. 2.Suspender acenocumarol e iniciar HBPM terapéutica. 3.Añadir a acenocumarol una media de compresión elástica. 4.Asociar a acenocumarol AAS.

65 El paciente ingresa, se suspende acenocumarol e inicia HBPM terapéutica. Además se retira abiraterona por progresión tumoral. Alta y cita en hospital de día tras PET/TC colina.

66 PET/TC: confirma PT. Paciente con buena evolución de la TVP. Se plantea inicio de docetaxel-prednisona-zometa (Ca + Vit D). Mantenemos HBPM. Inicia QT en noviembre.

67

68 No acude a su siguiente cita. Ingreso por ACV en relación con una trombosis de la válvula protésica de la aorta. Requiere trombectomía de la arteria cerebral media. Se inicia acenocumarol nuevamente, se suspende HBPM.

69

70 Pregunta 3? 1.Docetaxel-prednisona es muy trombótico. 2.Probablemente no bien anticoagulado. 3.Enfermedad muy agresiva, larga duración de TDA. 4.Multifactorial.

71 Docetaxel-Prednisona estándar por mejor tolerancia D+Estramustina D+P

72 465 pac con CP: 83% enfermedad localizada precoz 23% otro cáncer 43% TDA 41 pac (9%) presentan ETEV 68% metastásicos PLoS ONE. 2014; 9(8).

73 ETEV 9%. Factores predictivos de riesgo ETEV: Enfermedad avanzada HR 2,83 (1,43-5,61), p= 0,003. Arteriopatía periférica HR 4,31 (1,57-11,86), p= 0,005. NO ECOG 3-4 QT Tratamiento hormonal PLoS ONE. 2014; 9(8).

74 Pregunta 3? 1.Docetaxel-prednisona es muy trombótico. 2.Probablemente no bien anticoagulado. 3.Enfermedad muy agresiva, larga duración de TDA. 4.Multifactorial.

75 Pregunta 4 Cardiología no retirar acenocumarol. Y ahora qué hacemos? 1.Suspender QT y no prescribir ningún tratamiento oncológico activo 2.Pautar Enzalutamida 3.Prescribir fosfato de estramustina, ya que no interacciona con acenocumarol 4.Continuar Docetaxel con monitorización estrecha

76 QT AVK

77 Pregunta 4 Cardiología no retirar acenocumarol. Y ahora qué? 1.Suspender QT y no prescribir ningún tratamiento oncógico activo 2.Pautar Enzalutamida 3.Prescribir fosfato de estramustina, ya que no interacciona con acenocumarol 4.Continuar Docetaxel con monitorización estrecha