Mejorando el pronóstico de las pacientes con estadios avanzados en cáncer ginecológico

Transcripción

1 Mejorando el pronóstico de las pacientes con estadios avanzados en cáncer ginecológico Dra. Eva Guerra Alía Unidad de tumores de mama y ginecológico Hospital Universitario Ramón y Cajal

2 ÍNDICE Cáncer de ovario Cirugía Tratamiento sistémico Quimioterapia intraperitoneal Dosis densas Dobletes de platino Trabectedina Antiangiogénicos Nuevas dianas terapéuticas Cáncer de endometrio Cáncer de cérvix

3 CASO CLÍNICO Mujer de 55 años. Debuta con dolor abdominal, estreñimiento, polaquiuria,distensión abdominal. TAC toraco-abomino-pélvico: masa pélvica con afectación de peritoneo posterior, ascitis, infiltración de omento mayor, adenopatías iliacas internas derechas. CA 125: 520. Cuál sería tu planteamiento terapéutico inicial?: 1. Realizar citología de líquido ascítico e iniciar quimioterapia neoadyuvante por presentar el mismo beneficio que la cirugía de inicio. 2. Valoración en comité multidisplinar con presencia de ginecólogos y cirujanos generales para valoración de la resecabilidad de la paciente y si es resecable, cirugía citorreductora de máximo esfuerzo inicial. 3. Solicitar PET-TAC por ser práctica habitual en el estudio de extensión del cáncer de ovario. 4. Realizar laparoscopia por ser un procedimiento obligado en el diagnóstico del cáncer de ovario.

5 Importancia de la cirugía: Relevancia clínica Du Bois, et al. Cancer 2009; 115:

6 CIRUGÍA EN LA RECAÍDA?

8 TRATAMIENTO SISTÉMICO CÁNCER DE OVARIO AGENTES ALQUILANTES CDDP + PAC NEJM, 1996 McGuire et al JNCI, 2000 Piccart et al CBCDA + PAC + BEVACIZUMAB NEJM, 2011 Burger et al NEJM, 2011 Perren et al CDDP + CTX BMJ, 1985 Lambert and Berry CDDP: Cisplatino; CBCDA: Carboplatino; CTX: Ciclofosfamida; PAC: Paclitaxel CBCDA + PAC JCO, 2003 Ozols et al JNCI, 2003 du Bois et al TKi PARPi MEKi Dell Pepa et al. Chin J Cancer 2015

9 TRATAMIENTO SISTÉMICO CÁNCER DE OVARIO: QT INTRAPERITONEAL Armstrong et al. N Eng J Med 2006; 354:34-43

10 TRATAMIENTO SISTÉMICO CÁNCER DE OVARIO: QT INTRAPERITONEAL IP se asoció con un 23% reducción riesgo de muerte HR 0, 77 CI 95% 0,65-0,9; P=0,002

11 Mediana de Sup. de 110 m en R0 Beneficio de IP en enf. residual

12 TRATAMIENTO SISTÉMICO CÁNCER DE OVARIO: DOSIS DENSAS Cáncer epitelial de ovario, de trompa de Falopio ó primario peritoneal Estadio II-IV N= 631 Carboplatino AUC 6 d1 Paclitaxel 180 mg/m2 d1 X 6/21 dias Carboplatino AUC 6 d1 Paclitaxel 80 mg/m2 d 1, 8 y 15 X 6/21 dias SLP 28,2 m 17,5 m HR 0,76 ( 0,62-0,91)p=0,0037 SG 100,5 m 62,2 m HR=0,79 (0, ); p=0,039 JGOG 3016 Katsuma et al. Lancet Oncology 2013; 14:

13 TRATAMIENTO SISTÉMICO CÁNCER DE OVARIO: DOSIS DENSAS Cáncer epitelial de ovario, trompa de Falopio, primario peritoneal Estadio IC-IV N= 822 PFS Carboplatino AUC 6 d1 Paclitaxel 175 mg/m2 d1 X 6/ 3 semanas Carboplatino AUC 2 semanal + Paclitaxel 60 mg/m2 semanal x 18 semanas OS MITO-7 Pignata et al. Lancet Oncol 2014; 15:

14 QUIMIOTERAPIA IV VS IP "Bevacizumab está indicado en combinación con carboplatino y paclitaxel para el tratamiento en primera línea de cáncer avanzado (estadios FIGO IIIB, IIIC y IV) de ovario epitelial, trompa de Falopio, o peritoneal primario"

15

16

17

18 TRATAMIENTO SISTÉMICO CÁNCER DE OVARIO: DOSIS DENSAS ICON 8/ ENGOT OV 13 Cáncer epitelial de ovario, trompa de Falopio ó primario peritoneal Estadio IC-IV Carboplatino AUC 5 d1 Paclitaxel 175 mg/m2 d1 X 6/21 dias Carboplatino AUC 5 d1 Paclitaxel 80 mg/m2 d 1, 8, 15/ 21 dias x 6 Carboplatino AUC 2 d 1, 8, 15 /21 d Paclitaxel 80 mg/m2 d 1, 8 y 15/ 21 d x 6 Este estudio, actualmente en fase de reclutamiento, ayudará a clarificar este escenario y a validar la evidencia disponible hasta la fecha.

19 TRATAMIENTO SISTÉMICO CÁNCER DE OVARIO: DOBLETES DE PLATINO Recurrent OC PFI>12 months, two ( with platinum) are better than one Hay una fuerte evidencia que muestra que la combinación a base de platino se asocia a un mayor PFS e incluso a SG en comparación con una quimioterapia de platino como agente único [I,A]

20 TRATAMIENTO SISTÉMICO CÁNCER DE OVARIO: TRABECTEDINA

22 ANTIANGIOGÉNICOS La angiogénesis es un proceso clave para la oncogénesis, crecimiento tumoral, diseminación y metástasis en cáncer de ovario. Implicado en metástasis a cavidad peritoneal. VEGF-A es el principal factor proangiogénico y está sobreexpresado en más del 70% de los cánceres de ovario La sobrexpresión de VEGF-A en cáncer de ovario se ha correlacionado con: Mayor densidad vascular, peor pronóstico, progresión tumoral, formación de ascitis. Gavalas et al. Int. J. Mol. Sci 2013; 14:

23 BEVACIZUMAB: PRIMERA LÍNEA-GOG 218 e ICON 7 Burger et al. N Eng J Med 2011; Perren et al. N Eng J Med 2011

24 GOG 218: SUPERVIVENCIA LIBRE DE PROGRESIÓN Burger et al. N Eng J Med 2011

25 ICON 7: SUPERVIVENCIA LIBRE DE PROGRESIÓN Perren et al. N Eng J Med 2011

26 ICON 7: SUPERVIVENCIA GLOBAL Oza et al. ECC 2013

27

28 ICON 7 Y ENFERMEDAD RESIDUAL Subgroup Gonzalez-Martin et al. ASCO 2015 (abstract 5548) HR (95% CI) Bev better Reference better PFS High risk (N=502) 0.71 ( ) Stage IIIb IV (N=1160) 0.81 ( ) Stage IIIb IV no residual disease (N=411) 0.77 ( ) Stage IIIb IV residual disease (N=749) 0.81 ( ) OS High risk (N=502) 0.78 ( ) Stage IIIb IV (N=1160) 0.92 ( ) Stage IIIb IV no residual disease (N=411) 1.03 ( ) Stage IIIb IV residual disease (N=749) 0.87 ( ) 1 HR (95% CI) En ASCO 2015 se presentó este análisis exploratorio post hoc del ICON 7 donde se demuestra que la adición de bevacizumab a la quimioterapia aumenta la SLP en los estadios IIIB-IV independientemente de la naturaleza de la enfermedad residual, teniendo en cuenta las limitaciones que conlleva un análisis retrospectivo

29 Primary results from ROSiA, a single-arm study evaluating extended duration of bevacizumab combined with front-line carboplatin and paclitaxel for epithelial ovarian cancer Epithelial ovarian, fallopian tube or primary peritoneal cancer: Stage IIB IV Grade 3 stage I/IIA Clear-cell carcinoma (any stage) Carcinosarcoma Maximally debulked (prior neoadjuvant chemotherapy allowed) ECOG PS 0 2 Dec 2010 May 2012: 1021 patients enrolled IV carboplatin AUC 5 6 q3w (4 8 cycles) a IV paclitaxel 175 mg/m 2 d1 or 80 mg/m 2 d1, 8, 15 q3w (4 8 cycles) b BEV 15 or 7.5 mg/kg IV q3w for up to 36 cycles (2 years) or until disease progression or unacceptable toxicity Patients without progression at cycle 36 could continue therapy after discussion with the Steering Committee Primary endpoint: Safety (AEs by NCI-CTCAE version 4.03) Secondary endpoints: PFS, ORR, duration of response, overall survival Exploratory objectives: Optional translational research acisplatin permitted in patients with hypersensitivity to carboplatin ba change from one paclitaxel regimen to the alternative during the study was not permitted ECOG PS = Eastern Cooperative Oncology Group performance status; ORR = overall response rate Oza et al. ESMO 2015

30 BEVACIZUMAB PRIMERA LÍNEA: ROSIA Oza et al. ESMO 2015

31 Estimated probability of PFS SUPERVIVENCIA LIBRE PROGRESIÓN: ROSIA Median duration of follow-up: 32.0 months (range months) N=1021 Events, n (%) 558 (54.7) 1-year PFS rate, % (95% CI) 82.6 ( ) 2-year PFS rate, % 53.0 ( ) Median PFS, 25.5 months ( ) (95% CI) months Patients at risk Time (months) Data cut-off: 7 Dec ITT = intent-to-treat

32 SUPERVIVENCIA LIBRE PROGRESIÓN ALTO RIESGO: ROSIA E ICON 7

33 El estudio AGO-OVAR 17/BOOST trial ayudará a definir el tiempo adecuado de administración de bevacizumab.

34 BEVACIZUMAB RECAÍDA PLATINO SENSIBLE Aghajanian C. et al J Clin Oncol 2012

35 SUPERVIVENCIA LIBRE DE PROGRESIÓN: OCEANS Aghajanian C, et al. J Clin Oncol 2012; 30:

36 BEVACIZUMAB RECAÍDA PLATINO RESISTENTE AURELIA trial design Platinum-resistant OC a 2 prior anticancer regimens Chemotherapy Treat to PD/toxicity Optional BEV monotherapy c No history of bowel obstruction/abdominal fistula, or clinical/ radiological evidence of rectosigmoid involvement R 1:1 BEV 15 mg/kg q3w b + chemotherapy Treat to PD/toxicity Investigator s choice (without BEV) Stratification factors: Chemotherapy selected Prior anti-angiogenic therapy Topotecan 4 mg/m 2 days 1, 8, & 15 q4w Treatment-free interval (or 1.25 mg/m 2, days 1 5 q3w) (<3 vs 3 6 months from previous platinum PLD 40 mg/m 2 day 1 q4w to subsequent PD) PD = progressive disease a Epithelial ovarian, primary peritoneal, or fallopian tube cancer; b Or 10 mg/kg q2w; c 15 mg/kg q3w, permitted on clear evidence of progression Chemotherapy options (investigator s choice): Paclitaxel 80 mg/m 2 days 1, 8, 15, & 22 q4w Pujade-Lauraine E, et al. ASCO 2102

37 Estimated probability SUPERVIVENCIA LIBRE DE PROGRESIÓN: AURELIA CT (n=182) BEV + CT (n=179) Events, n (%) 166 (91%) 135 (75%) Median PFS, months (95% CI) 3.4 ( ) 6.7 ( ) HR (unadjusted) 0.48 (95% CI) Log-rank p-value (2-sided, unadjusted) ( ) < No. at risk: CT BEV + CT Time (months) Median duration of follow-up: 13.9 months (CT arm) vs 13.0 months (BEV + CT arm) Pujade-Lauraine E, et al. ASCO 2102

38 NUEVAS APROBACIONES BEVACIZUMAB

39 CUESTIONES PENDIENTES BEVACIZUMAB MITO-16/MaNGO OV-2: Bevacizumab Beyond Progression in Platinum Sensitive Ovarian Cancer Carboplatin PLD or gemcitabine or paclitaxel Stage IIIB IV EOC, FT or PPC progressing or recurring at least 6 months after front-line chemotherapy plus Bevacizumab (n 400) Primary endpoint: PFS Secondary endpoint: OS Carboplatin PLD or gemcitabine or paclitaxel Bevacizumab 10mg/kg q2w or 15mg/kg q3w PD Open: February 27, 2013 ClinicalTrials.gov Identifier:NCT Uso experimental, fuera de indicación

40 COMBINACIONES CON BEVACIZUMAB

42

43

44 P53 Guardian of the Genome :Prevents replication of damaged DNA and proliferation of genetically altered cell 1. High-grade serous ovarian cancer is characterized by TP53 mutations in almost all tumours (96%) 2. Mutant p53 is a hallmark of HGSOC, resulting in deregulation of cell cycle checkpoints and uncontrolled tumor cell proliferation and thus represents a key driver event. Most p53 mutations are missense mutations that lead to accumulation of unfolded p53 protein that lack DNA binding ability 1. Levine, Cell 1997; 2. TCGA; Nature 2011 Restoration of wild type p53 folding induce apoptosis / senescence, leading to rapid tumor elimination.

45

46 Closed Open in July/August ClinicalTrials.gov Identifier: NCT

47 Jayson GC, et al. Lancet 2014; 384:

48 CASO CLÍNICO La paciente es intervenida quirúrgicamente realizándose una cirugía citorreductora de máximo esfuerzo resecándose toda la enfermedad macroscópica visible, con resultado de R0. Se objetiva un carcinoma seroso de alto grado de ovario estadio IIIC con implantes mayores de 2 cm en cúpula diafragmática derecha y cápsula hepática así como afectación ganglionar ilíaca. Qué tratamiento le ofrecerías en este momento?: 1.Quimioterapia con esquema de dosis densas por beneficios en supervivencia frente a la pauta trisemanal. 2.Quimioterapia intraperitoneal y si no fuera posible, quimioterapia con carboplatinopaclitaxel. 3.Quimioterapia intraperitoneal y si no fuera posible, quimioterapia con carboplatinopaclitaxel-bevacizumab al presentar enfermedad de alto riesgo por afectación de abdomen superior. 4.Quimioterapia con carboplatino + paclitaxel y pazopanib como tratamiento de mantenimiento.

50

51

52 NUEVAS DIANAS EN CÁNCER DE ENDOMETRIO Gehrig PA, et al. Gynecologic Oncology 2010; 116:

54

55

56

57

58

59

60

61 CONCLUSIONES La cirugía continúa siendo un pilar fundamental en el tratamiento del cáncer de ovario y la ausencia de enfermedad residual el factor pronóstico más importante. El tratamiento sistémico con carboplatino-paclitaxel, tratamiento estándar desde los años 2000 y base de los esquemas actuales. Bevacizumab, primer tratamiento biológico aprobado en cáncer de ovario y primer fármaco que mejora el pronóstico en primera línea asociado a paclitaxel y carboplatino y como tratamiento de mantenimiento, así como en racaída y especialmente en población de mal pronóstico como las pacientes platinoresistentes. Los avances en el conocimiento molecular y genético han permitido el desarrollo de terapias diana, como es el caso del olaparib y permitirán la llegada de nuevos tratamientos. Necesidad urgente de nuevas terapias en cáncer avanzado de endometrio. El avance en el conocimiento molecular permitirá su desarrollo en los próximos años. En cáncer de cérvix, bevacizumab ha sido el primer tratamiento biológico aprobado y que ha contribuido a aumentar la supervivencia en esta enfermedad.