Tratamiento de la hepatitis aguda por virus C

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1 S2-61 Rev CONSENSO Gastroenterol DE HEPATITIS Mex 2002; Vol. C 67 (Supl. 2): García Compeán D. Tratamiento de la hepatitis aguda por virus C Dr. Diego García Compeán Departamento de Gastroenterología. Hospital Universitario de Monterrey. Loma Grande No , Col. Lomas de San Francisco, Monterrey, N.L. digarcía@ccr.dsi.uanl.mx RESUMEN. Actualmente se reconoce que aunque con ciertas limitaciones el interferón (IFN) alfa y beta, solo o combinado con ribavirina, es el tratamiento de elección de la hepatitis crónica C. Su administración a dosis estándar por 12 meses tiene una efectividad aceptable aunque no óptima. El IFN permite una respuesta sostenida sólo en 20% de los casos; el IFN combinado con ribavirina incrementa la respuesta sostenida al 35%, y recientemente la introducción de IFN pegilado en combinación con ribavirina elevó a 55% la respuesta viral sostenida. En lo que concierne a la duración del tratamiento con dosis estándar (3 MU/3 x semana), la prolongación del tiempo de administración no parece representar ninguna ventaja; en cambio, un incremento de la dosis parece mejorar los resultados. En dos estudios recientes no controlados, dosis de 5-10 MU por tres a 24 meses incrementaron a 90 y 98% la respuesta sostenida de ALT y a 82 y 98% la respuesta viral. Se recomienda que los pacientes con hepatitis aguda C sean tratados con IFN alfa o beta a la dosis de 3 MU/3 x semana durante 12 semanas. Asimismo, se sugiere que el tratamiento se inicie lo más tempranamente posible. Palabras clave: hepatitis C, tratamiento médico hepatitis aguda. La infección aguda por hepatitis C es casi siempre asintomática y por lo tanto se diagnostica rara vez. Se ha estimado que 100 millones de personas en el mundo están infectadas con el virus C, incluidos 2.7 millones en Estados Unidos. 1 Cerca del 15% de los pacientes con infección aguda elimina el virus en un lapso de tiempo variable, desde algunas semanas hasta algunos meses. El resto de los sujetos padece la persistencia del virus en la sangre, lo cual determina la conversión de la enfermedad hacia la forma crónica. Debido a que la evolución natural de la infección aguda se define en la etapa temprana de la afección (eliminación o persistencia del virus), parece lógico estudiar, aunque con algunas dificultades, la interacción entre virus y huésped en esta etapa. Además, debido a que el virus en esta fase puede ser terapéuticamente más vulnerable, el potencial uso de fármacos efectivos durante la infección aguda merece SUMMARY. It has been recognized that, with certain limitations, interferon (IFN) alpha and beta, whether alone or combined with ribavirin, is the first choice therapy for chronic hepatitis C. The administration of standard interferon during 12 months reaches an acceptable effectiveness, although it s not the best. Interferon only achieves a sustained response in 20% of the cases. When it s combined with ribavirin, the sustained response reaches 35%. Recently, the development of pegilated interferon combined with ribavirin increased the sustained viral response to 55 percent. With respect to duration of therapy with standard doses (3 MU 3 times a week), the prolongation of the program doesn t seem to improve the results. On the other hand, higher doses give better results. Two recent non-control studies included interferon doses of 5-10 MU during 3-24 months. This high dose raised the rate of sustained ALT response to 90% and 98%, and the viral response to 82% and 98%, in both studies. Interferon alpha or beta is recommended for patients with acute hepatitis C. The usual dose is 3 MU, 3 times a week for 12 weeks. Therapy should begin as soon as possible. Key words: Hepatitis C, acute hepatitis medical treatment. una especial consideración. En esta revisión se analiza el estado actual del tratamiento de la infección aguda por hepatitis C con base en los estudios publicados. POR QUÉ TRATAR LA HEPATITIS AGUDA POR VIRUS C? 1. Por su evolución potencialmente desfavorable. Se ha observado en personas con hepatitis aguda postransfusional o esporádica que en sólo 15 a 30% existe resolución espontánea de la anormalidad. De 70 a 85% de los individuos muestra persistencia del virus, lo cual en la mayoría de los casos se manifiesta en la forma de hepatitis crónica. Veinte por ciento de estos enfermos desarrolla cirrosis hepática en un periodo aproximado de 30 años después de la infección. El riesgo de carcinoma hepático es de 1 a 4% anual.

2 S2-62 Consenso de hepatitis C/Tratamiento En estudios de seguimiento a largo plazo se ha observado que hasta 3.6% de los pacientes fallece por causas atribuidas a la enfermedad. Esta secuencia de sucesos la aceleran factores adicionales como el consumo de alcohol o la coinfección con hepatitis B. 2. Porque existen fármacos eficaces contra la hepatitis crónica C. En la actualidad se reconoce que, si bien con ciertas limitaciones, los interferones alfa y beta, solos o en combinación con ribavirina, son el tratamiento de elección para la hepatitis crónica C. Su administración a dosis estándar por 12 meses tiene una efectividad aceptable, aunque no óptima. El IFN favorece una respuesta sostenida sólo en 20% de los casos. El IFN combinado con ribavirina incrementa la reacción sostenida hasta 35%. En fecha reciente, la introducción del IFN pegilado ha mejorado los resultados terapéuticos, ya que se modificó la molécula del fármaco para conferirle una vida media prolongada. El IFN pegilado en combinación con ribavirina ha elevado a 55% la respuesta viral sostenida Porque el virus en etapa temprana de la infección podría ser más vulnerable a los antivirales. La condición entre depuración o persistencia del virus parece determinada en etapas tempranas de la infección y es consecuencia de la interacción virus-huésped, en la cual se observan modificaciones del virus en su porción hipervariable que dan lugar a especies que escapan a la actividad del sistema inmunológico del huésped. Se desconocen los mecanismos precisos que intervienen en esta interacción. CÓMO SE RECONOCE LA INFECCIÓN AGUDA? En realidad, el reconocimiento de la infección aguda por virus C presenta aspectos fundamentales. Su diagnóstico es poco frecuente ya que es asintomática hasta en 80% de los casos. Además, desde la introducción del escrutinio de hepatitis C en bancos de sangre la hepatitis postransfusional se ha reducido a 0.04%. En las formas clínicas, 25% muestra ictericia y las transaminasas pueden evidenciar valores fluctuantes (200 a 600 UI/L). Es de mucha ayuda contar con la información acerca de una exposición previa (pinchazo con aguja contaminada, herida quirúrgica, uso de jeringas contaminadas, etc.) o de seroconversión de anti-hcv(-) a anti-hcv(+) en un lapso de semanas a meses. Los marcadores virales para virus C tienen utilidad limitada en el diagnóstico temprano de la infección aguda. Las pruebas para detectar anticuerpos anti-hcv de segunda y tercera generaciones son positivas en 20 a 150 días. El PCR-RNA del HCV es el que puede tener más utilidad, dado que se reconoce en una a tres semanas después de la inoculación. CUÁLES SON LOS RESULTADOS DEL TRATAMIENTO DE LA HEPATITIS AGUDA CON IFN? Entre 1989 y 2001 se han publicado múltiples estudios sobre el tratamiento de la hepatitis aguda no A no B y C. Merecen especial consideración nueve de ellos, toda vez que se trata de protocolos comparativos con controles Son cinco estudios aleatorizados 3-7 y cuatro no aleatorizados (casos y controles) El resto de las investigaciones carece de grupo control y se trata de series de casos, por lo que no se toman en consideración en este análisis. El cuadro 1 muestra las características generales de estos nueve estudios. En todos los estudios, el grupo control no recibió tratamiento. El número de pacientes de cada protocolo fue bajo, con límites de 21 a 97 sujetos. Cinco estudios incluyeron a individuos con hepatitis aguda C exclusivamente postransfusional. 4-6,8,10 El seguimiento de los pacientes varió de seis a 36 meses después del final de la terapia. En todas las investigaciones el suceso blanco principal fue la normalización de ALT y en sólo cinco estudios se determinó la negatividad de RNA HCV por PCR. 3,5-7,11 Los esquemas de tratamiento variaron de manera considerable, con inicio desde la cuarta semana después del diagnóstico. La terapéutica comenzó en promedio a las ocho semanas, aunque en un estudio el tratamiento inició hasta los seis meses. 3 En tres estudios se utilizó IFN beta 3,7,8 y en el resto se prescribió IFN alfa. En siete protocolos el esquema terapéutico fue de 3 MU/3 x semana durante cuatro a 24 semanas. 3-6,8-10 En tres investigaciones aleatorizadas el IFN se administró por 12 semanas. 4-6 Las vías de administración fueron subcutánea, intravenosa e intramuscular (Cuadro 2). En la figura 1 se muestra la efectividad terapéutica con base en la normalización de ALT expresada mediante la tasa diferencial de IC 95% entre la frecuencia del suceso de pacientes tratados y no tratados, según el método de Der Simonian y Laird. 2 En un estudio aleatorizado y en dos protocolos de casos y controles se observó una diferencia estadísticamente significativa en favor del IFN. 3,8,11 En los seis estudios restantes, si bien no hubo una diferencia significativa, los resultados mostraron una tendencia en favor del tratamiento con IFN. La homogeneidad entre los estudios fue p = 0.44.

3 S2-63 Rev Gastroenterol Mex 2002; Vol. 67 (Supl. 2): García Compeán D. CUADRO 1 ESTUDIOS CON GRUPO DE CONTROL, ALEATORIZADOS Y NO ALEATORIZADOS. Número de Autor Tipo de Núm. de Hepatitis Seguimiento Blanco estudio estudio pacientes postransf. (%) (meses) principal 1 Omata, 1991 RCT A,b 2 Viladomiu, 1992 RCT A 3 Hwang, 1994 RCT A,b 4 Lampertico, 1994 RCT A,b 5 Takano, 1994 RCT A,b 6 Ohnishi, 1991 C-C A 7 Tassopoulos, 1993 C-C A 8 Palmovic, 1994 C-C A 9 Alberti, 1995 C-C A,b A = ALT; b = HCV-RNA en sangre. RCT, estudios aleatorizados; C-C, casos y controles. CUADRO 2 REGÍMENES TERAPÉUTICOS. Estudio Intervalo Tipo de IFN Esquema Duración del Dosis (MU) Dx a Tx terapéutico Tx (sem.) E1 1-6 meses β 3 x sem. IV 4 3 E2 1-4 sem. α 2b 3 x sem. SC 12 3 E3 Prom, 8 sem. α 2b 3 x sem. SC 12 3 E4 4-5 sem. α 2b 3 x sem. IM 12 3 E5 NR β Diario IV E6 Prom. 55 días β 3 x sem. IV 4 3 E7 1-4 sem. α 2b 3 x sem. SC 6 3 E8 1-2 sem. α - r 3 x sem E9 4 meses α 2ª 3 x sem. IM En la figura 2 se muestra el efecto del tratamiento sobre la negatividad del RNA-HCV por PCR en sangre, expresado mediante la tasa diferencial e IC 95%. Este análisis sólo fue posible en cuatro estudios aleatorizados y en uno de los casos y controles. 3,5-7,11 En todos ellos se observó una diferencia significativa en favor del tratamiento con IFN. La tasa diferencial individual tuvo límites de a La prueba de heterogeneidad no fue significativa (p = 0.93). La tasa diferencial global fue de 0.44 (p < ; IC 95% de a +0.56). La figura 3 ilustra el resumen de un metaanálisis realizado por Poynard y colegas de cuatro de los estudios aleatorizados. 15 Con IFN, el porcentaje de respuesta completa de ALT al final del tratamiento fue de 69 contra 29% de los controles, con una diferencia media de 40% (IC 95% de 25 a 55%, p < 0.001); la respuesta sostenida de ALT a 12 meses después del tratamiento fue de 53 contra 32% en los controles, con una diferencia media de 21% (IC 95% de 3 a 39%; p < 0.02); y la desaparición de RNA-HCV 12 meses después del tratamiento fue de 41 contra 4% de los controles, con una diferencia media de 37% (IC 95% de 18 a 51%; p < 0.001). En el cuadro 3 se muestran los resultados terapéuticos de los estudios (ocho comparativos y dos sin control) 3-6,8-12 para observar la influencia de la duración de la terapia y la dosis del IFN sobre la respuesta bioquímica y viral. En lo que concierne a la duración del tratamiento con dosis estándar (3 MU/3 x semana), la prolongación del tiempo de administración no parece tener ninguna ventaja. 10 Por otro lado, un incremento de la dosis parece mejorar los resultados. En dos estudios recientes no controlados, dosis de 5 a 10 MU por tres a 24 meses incrementaron a 90 y 98% la respuesta sostenida de ALT y a 82 y 98% la respuesta viral. 12,13

4 S2-64 Consenso de hepatitis C/Tratamiento IFN NO TX Omata 1991 Viladomiou 1992 Hwang 1994 Lampertico 1994 Takano 1994 Ohnishi 1991 Tassopoulos 1993 Palmovic 1994 Alberti /11 1/14 8/15 4/13 9/16 6/16 13/22 6/16 32/59 11/31 9/12 13/46 9/12 6/12 8/16 4/14 8/11 2/10 Tasa diferencial Control mejor Tratamiento mejor Figura 1. Efecto del IFN sobre la respuesta sostenida de ALT, según el método de Der Simonian y Laird. IFN NO TX Hwang /16 2/16 Lampertico /18 0/9 Takano /44 2/21 Ohnishi /11 0/12 Alberti /11 2/10 Todos los estudios p < /100 8/70 Tasa diferencial Control mejor Tratamiento mejor Figura 2. Efecto del IFN sobre la negatividad de HCV RNA, según el método de Der Simonian y Laird.

5 S2-65 Rev Gastroenterol Mex 2002; Vol. 67 (Supl. 2): García Compeán D. CUADRO 3 DURACIÓN DEL TRATAMIENTO Y DOSIS DEL IFN. Autor Esquema Duración Dosis % de % de RNA-HCV del Tx de Tx (semanas) ALT normal negativos IFN Controles IFN Controles Omata, x semana IV Viladomiou, x semana SC Hwang, x semana SC Lampertico, x semana IM Ohnishi, x semana IV NR NR Tassopoulos, x semana SC NR NR Palmovic, x semana IM NR NR Dosis altas Alberti, x semana Vogel, 1996 Diario SC Jaeckel, 2001 Diario x 4 sem x semana % ALT Respuesta completa INF ALT Respuesta sostenida Controles RNA-VHC Negativización Figura 3. Resumen del metaanálisis de cuatro estudios aleatorizados sobre tratamiento de la hepatitis aguda C. 15 No se han realizado estudios sobre riesgo-beneficio en el tratamiento con IFN en la hepatitis C aguda, aunque la tolerancia global en todos los estudios fue excelente. En lo que respecta a la duración de la terapéutica con dosis estándar (3 MU/3 x semana), la prolongación del tiempo de administración no parece tener ninguna ventaja. 10 Por otro lado, un incremento de la dosis mejora al parecer los resultados. En dos estudios recientes no controlados, las dosis de 5 a 10 MU por tres a 24 meses elevaron a 90 y 98% la respuesta sostenida de ALT y a 82 y 98% la respuesta viral. Los pacientes tratados experimentaron escasos efectos colaterales. En ningún caso se tuvo que interrumpir la terapia. El interferón se toleró bien en personas con mayor deterioro de la función hepática (ictericia) y en enfermos que recibieron una mayor dosis del fármaco. Asimismo, no se han llevado a cabo estudios sobre costo-beneficio a largo plazo en el tratamiento con IFN en la hepatitis aguda C. En este análisis deben de tomarse en cuenta los costos de la terapia y los exámenes de laboratorio frente a la ganancia terapéutica en pacientes que espontáneamente no hubieran depurado el virus (37% en los estudios aleatorizados). De igual modo, hay que considerar los costos que implican la atención médica y el tratamiento prolongado con IFN ± ribavirina en quienes persiste la enfermedad. Hasta la fecha no se han realizado investigaciones terapéuticas de la infección aguda con la combinación de IFN pegilado ± ribavirina. El IFN pegilado solo o en combinación con ribavirina ha incrementado la efectividad terapéutica en personas con la enfermedad crónica. Es probable que el uso de este medicamento tuviera los mismos resultados en la forma aguda de la enfermedad. Deben alentarse este tipo de protocolos. En resumen, los estudios publicados sobre tratamiento de la hepatitis aguda C tienen algunas deficiencias. Son escasos los estudios comparativos aleatorizados. El tamaño de la muestra es pobre y los criterios de inclu-

6 S2-66 Consenso de hepatitis C/Tratamiento sión son muy heterogéneos. Por otra parte, la disminución de la infección aguda postransfusional y el difícil reconocimiento de la infección aguda, sobre todo en la forma subclínica, dificultan la realización de estudios terapéuticos aleatorizados en gran escala. No obstante, la realidad es que la hepatitis aguda C se sigue observando. Ante este escenario es posible formular las siguientes recomendaciones. MEDICINA BASADA EN EVIDENCIAS: RECOMENDACIONES FINALES Pregunta 1. Pregunta 2. Propuesta: Pregunta 3. Propuesta: Pregunta 4. Pregunta 5. Pregunta 6. Se debe tratar la hepatitis aguda C con IFN? sí se recomienda tratarla (nivel 1a). Cuándo debe iniciar la terapia después de establecer el diagnóstico? es un punto aún no definido del todo. De una a ocho semanas (cuatro estudios aleatorizados): nivel 1a. De una a 26 semanas (un estudio aleatorizado): nivel 1b. lo más pronto posible. Qué dosis de interferón debe prescribirse? éste es otro punto no precisado todavía. 3 MU 3 por semana por 12 semanas (cuatro estudios aleatorizados): nivel 1a. Dosis mayores parecen incrementar la efectividad (cuatro estudios sin controles): nivel 4. realizar estudios con dosis altas. La duración de la terapia afecta los resultados? no hay evidencia de que la administración de IFN a dosis estándar por más de 12 semanas mejore los resultados (un estudio de casos y controles, nivel 3b). Existen factores predictivos de respuesta? también es un punto insuficientemente definido. La carga viral baja es factor favorable de respuesta (tres estudios, nivel 1a). El genotipo no es un factor que modifica la respuesta (tres estudios, nivel 1a). Existen efectos colaterales graves que limiten su uso en la infección aguda? no a dosis estándar (nivel 1a) ni altas (nivel 4). CONCLUSIÓN Se recomienda que los pacientes con hepatitis aguda C se traten con IFN alfa o beta a la dosis de 3 MU/3 x semana durante 12 semanas. Asimismo, se sugiere que la terapia inicie lo antes posible. En el futuro, aunque con las dificultades ya mencionadas, se espera que la realización de estudios a mayor escala permita contestar definitivamente otras interrogantes para optimizar el tratamiento: a) precisar aún más los factores de predicción favorables de la respuesta para una mejor selección de los pacientes; b) definir si el uso de dosis mayores de IFN puede incrementar la efectividad terapéutica; c) observar si el uso de IFN estándar o pegilado combinado con ribavirina puede ser una mejor alternativa en el tratamiento. REFERENCIAS 1. Alter MJ, Kruszon-Moran D, Nainan OV, et al. The prevalence of hepatitis C virus infection in the United States, 1988 through N Eng J Med 1999; 341: Der Simonian R, Laird N. Metanalysis in clinical trials. 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Japan Acute hepatitis C Coop Study Group: Effect of Interferon beta on non-a, non-b acute hepatitis: A prospective, randomized, controlled-dose study. Gastroenterology 1994; 107: Ohnishi K, Nomura F, Nakano M. Interferon therapy for acute postransfusion non-a, non-b hepatitis: Response with respect to antihepatitis C virus antibody status. Am J Gastroenterol 1991; 86: Tassopoulos MC, Koutelou MG, Papatheodoris G, Polychronaki H, Delladetsima I, Giannikakis T, Todoulos A, Toliopoulos A, Hatzakis A. Recombinant human interferon alfa-2b treatment for acute non-a, non-b hepatitis. Gut 1993; 34(Suppl.): S Palmovic D, Kurelac I, Crnjakovic-Palmovic J. The treatment of acute postransfusion hepatitis C with Recombinant interferon-alfa. Infection 1994; 22: Alberti A, Belussi F, Chemello L, Benvegnu L, Pontisso P. Outcome of acute hepatitis C and role of interferon alpha (IFN-2a) therapy. Proceedings of the International Symposium on Viral hepatitis and Liver Disease. 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