Genética del comportamiento: Análisis de los Trastornos del Espectro Autista desde la perspectiva del DSM-5. 1ª Parte

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1 Genética del comportamiento: Análisis de los Trastornos del Espectro Autista desde la perspectiva del DSM-5. 1ª Parte Departamento de Genética Universidad de Córdoba

2 Etiología de los Trastornos del Espectro Autista ambiental monogénica poligénica

3 AUTISMO es una enfermedad compleja o multifactorial

4 El material genético de las células Célula animal Bacteria Célula vegetal ADN Virus

5 James Watson and Francis Crick 1953 Modelo de la doble hélice La estructura indicaba la forma de replicarse

6 ADN-doble hélice 5 P T O O 5 O O O T A 3 O 3 P P C G 1 4 P A 5 P P

7 Requisitos a cumplir por el material genético: -Capacidad de información: disposición o secuencia de los nucleótidos (AAGCCGATT...) A, G, T, C -Capacidad de duplicación: Replicación -Capacidad de cambio o mutación y por tanto de evolución: (AAGCTGATT...)

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10 Flujo de información genética ADN A, T G, C ARN A, U G, C proteína aminoácidos

11 Código genético

12 Expresión de la información genética Gene 1 Gene 3 DNA molecule Gene 2 DNA strand Transcripción TRANSCRIPTION RNA TRANSLATION Traducción Polypeptide Codon

13 Del genotipo al fenotipo Genes Proteínas Células Fenotipo

14 ADN - A, G, C, T - codon o triplete - gen -cromosoma -genoma Idioma - a b c d...x y z - palabra - frase - capítulo - libro

15 Qué estructura tiene un gen humano? EXOMA: Es la parte del genoma correspondiente a los exones

16 Enfermedades genéticas Son aquellas que se originan como consecuencia de alteraciones en el material genético y se pueden transmitir o no a la descendencia : -Fibrosis quística -Acondroplasia -Hemofilia -Cáncer Enfermedades hereditarias: Son enfermedades genéticas que se transmiten a la descendencia.

17 Casi 2/3 de las enfermedades de la vida adulta tienen componentes genéticos en su etiología, por tanto la arquitectura genética juega un papel determinante en nuestra salud. Enfermedades genéticas: - Cromosómicas - Monogénicas (autosómicas y ligadas al sexo) - Mitocondriales - Multifactoriales o complejas Enfermedades epigenéticas, la causa no está en el ADN sino en las modificaciones que afectan a la expresión

18 Enfermedades cromosómicas: Afectan a la estructura del cromosoma. Deleciones: Síndrome cri-du-chat (deleción del cr.5) Afectan al número de cromosomas. Síndrome de Down Síndrome de Turner XO Síndrome de Klinefelter XXY Aproximadamente el 50% de los abortos espontáneos están afectados con alteraciones cromosómicas

19 Alteraciones en la estructura de los cromosomas

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21 Síndrome de Dowm

22 FISH: Hibridación fluorescente in situ -Cada mancha blanca representa un cromosoma 21 -Diágnóstico: Trisomía del 21 (Down) -- La causa más importante de ID por cada nacimientos (Loane et al. 2012)

23 Base Molecular de la técnica FISH Wippold F, and Perry A AJNR Am J Neuroradiol 2007;28: by American Society of Neuroradiology

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25 Cariotipo de un varón mediante hibridación con múltiples sondas (pintado de cromosomas)

26 Human Molecular Genetics, 1998

27 Casi 2/3 de las enfermedades de la vida adulta tienen componentes genéticos en su etiología, por tanto la arquitectura genética juega un papel determinante en nuestra salud. Enfermedades genéticas: - Cromosómicas - Monogénicas (autosómicas y ligadas al sexo) - Mitocondriales - Multifactoriales o complejas Enfermedades epigenéticas, la causa no está en el ADN sino en las modificaciones que afectan a la expresión

28 Enfermedades monogénicas -Se conocen 1500 genes responsables de enfermedades monogénicas, lo que supone un 6% de los genes del genoma humano - Autosómicas recesivas - Autosómicas dominantes - Ligadas al cromosoma X (recesivas y dominantes) - Ligadas al cromosoma Y

29 Enfermedades monogénicas Aa Aa aa AUTOSÓMICA RECESIVA

30 Enfermedades monogénicas AUTOSÓMICA DOMINANTE

31 Enfermedades monogénicas RECESIVA LIGADO AL SEXO (X)

32 Ceguera a los colores Causa: recesivo ligado a X 1/10 varones 1/100 mujeres Son incapaces de distinguir entre el rojo y el verde Eres ciego/a para el color?

33 La hemofilia afectó a las casas reales de Europa Queen Victoria Albert Alice Louis Alexandra Czar Nicholas II of Russia Alexis

34 Expresión de la información genética Gene 1 Gene 3 DNA molecule Gene 2 DNA strand Transcripción TRANSCRIPTION RNA TRANSLATION Traducción Polypeptide Codon

35 Mutaciones génicas

36 Una frase, en inglés, muestra por analogía una mutación de cambio de fase THE CAT ATE THE RAT = normal _HEC ATA TET HER AT = deleción THE CAT AAT ETH ERA T = adición

37 Las mutaciones génicas afectan a uno o a unos pocos pares de nucleótidos

38 Secuencia de aminoácidos de la Hb Hemoglobina normal Hemoglobina mutante Anemia falciforme

39 A nivel de ADN, los humanos somos idénticos en un 99.9% SNP: Polimorfismo de un solo nucleótido en un a secuencia de ADN en comparación con una secuencia de referencia.

40 SNPs y haplotipos A T C G T A G C A G C T T C G A

41 Copy number variants (CNVs) Se definen como una deleción o una duplicación de un fragmento de ADN comparado con un genoma de referencia Son segmentos de ADN de 1 kb a varias Mb, se han detectado por comparación de dos o mas genomas Surgen por recombinación homóloga no alélica y tienen un papel importante en la etiología de enfermedades como autismo, trastorno bipolar, esquizofrenia y TDAH.

42

43 CNVs asociados a TEA

44 Casi 2/3 de las enfermedades de la vida adulta tienen componentes genéticos en su etiología, por tanto la arquitectura genética juega un papel determinante en nuestra salud. Enfermedades genéticas: - Cromosómicas - Monogénicas (autosómicas y ligadas al sexo) - Mitocondriales - Multifactoriales o complejas Enfermedades epigenéticas, la causa no está en el ADN sino en las modificaciones que afectan a la expresión

45 Enfermedades mitocondriales -Su origen son mutaciones en el ADN mitocondrial -Cada célula humana contiene unas moléculas de ADNmt -Las mitocondrias se heredan por vía materna Afectan a: Sistema nervioso central, Vista, Oído..

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47 Casi 2/3 de las enfermedades de la vida adulta tienen componentes genéticos en su etiología, por tanto la arquitectura genética juega un papel determinante en nuestra salud. Enfermedades genéticas: - Cromosómicas - Monogénicas (autosómicas y ligadas al sexo) - Mitocondriales - Multifactoriales o complejas

48 Enfermedades multifactoriales con componente genético: Espina bífida Enfermedad cardíaca congénita Artritis reumatoide Cáncer Esclerosis múltiple Hipertiroidismo Migraña Asma, alergias AUTISMO Alcoholismo Esquizofrenia Alzheimer Discapacidad intelectual

49 Enfermedad monogénica Enfermedad compleja

50 Penetrancia y expresividad

51 Penetrancia incompleta El FXS tiene una penetrancia del 80% en varones y del 30% en mujeres

52 Pleiotropía

53 Modificaciones epigenéticas

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57 Cómo se estudia la base genética de las enfermedades complejas?

58 Estudios en gemelos monocigóticos/dicigóticos Comparten ADN idéntico

59 Tienen los gemelos MZ la misma característica que los DZ? Característica Tasa de concordancia Monocigóticos Dicigóticos Altura 95% 52% IQ 90% 60%

60 Metodologías en el estudio de enfermedades complejas Estudios de ligamiento Estudios de asociación Métodos clásicos Hibridación genómica comparativa (CGH) Secuenciación: Exoma y genoma completo Transcriptómica, Proteómica, Epigenómica

61 Estudios de ligamiento El cromosoma rojo es la clave

62 Estudios de ligamiento X/x: locus de la enfermedad A/a: marcador lejano B/b: marcador próximo (ligado) A BX a b x Recombination Gametos recombinantes a BX A b x

63 Study Designs Large Families Linkage Analysis Small Families Association Studies Family-Based Case-Control

64 Estudios de asociación El alelo A6 estaría asociado a la enfermedad

65 Genetic Case Control Study Controls Cases C/A C/G T/A C/G T/G T/G T/G T/A C/A C/A Allele T is associated with disease

66 Estudios de asociación

67 Metodologías en el estudio de enfermedades complejas Estudios de ligamiento Estudios de asociación Métodos clásicos Hibridación genómica comparativa (CGH) Secuenciación: Exoma y genoma completo Transcriptómica, Proteómica, Epigenómica

68 Base molecular de la hibridación genómica comparativa (CGH)

69 Base molecular de la hibridación genómica comparativa (CGH)

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72 Metodologías en el estudio de enfermedades complejas Estudios de ligamiento Estudios de asociación Métodos clásicos Hibridación genómica comparativa (CGH) Secuenciación: Exoma y genoma completo Transcriptómica, Proteómica, Epigenómica

73 Secuenciación del exoma (WES) y del genoma completo (WGS)

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75 Secuenciación del exoma completo (WES)

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78 Secuenciación masiva en paralelo de EXOMAS. Estrategias

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80 Estrategia

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82 Ventajas de la secuenciación del exoma: -La mayoría de las mutaciones que causan enfermedad tienen lugar en los exones. -Es más fácil asignar la función a los cambios que ocurren en las regiones codificantes -Desventajas: La eficacia en la captura de los exones depende del contenido en GC, si éste es elevado se produce una disminución de la eficacia

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84 Epigenética

85 Animales modelo en el estudio de TEA Ratones knockout, rescate funcional por parte de la proteína humana Drosophila Pez cebra (embriones) C. elegans

86 Disruptive CHD8 Mutations Define a Subtype of Autism Early in Development, Cell 2014

87 El autismo es una enfermedad compleja donde intervienen genes, ambiente y como consecuencia de esos factores ambientales se originan modificaciones epigenéticas

88 MUCHAS GRACIAS!!!!!!

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