Hepatitis C. Cuadro clínico, manejo y tratamiento

Transcripción

1 Departamento de Epidemiologia Departamento de Enfermedades Transmisibles Hepatitis C. Cuadro clínico, manejo y tratamiento Francisco Zamora Vargas Unidad de Infectología Servicio Medicina Interna Centro Asistencial Barros Luco

2 PREVENCIÓN DE INFECCIÓN VHC La forma más común de transmisión del VHC es la exposición percutánea a la sangre: Las agujas contaminadas y otros elementos relacionados con el uso de drogas causa la mayoría de las infecciones por VHC en los países desarrollados. El trasplante de órganos de donantes infectados casi siempre produce la infección en los receptores seronegativos y en los receptores seropositivos puede provocar sobreinfección por una segunda cepa viral

3 PREVENCIÓN DE INFECCIÓN VHC La forma más común de transmisión del VHC es la exposición percutánea a la sangre: Los tatuajes, mordeduras humanas y terapias tradicionales (acupuntura, rituales de escarificación) pueden asociarse con la infección por VHC Los pinchazos accidentales con agujas de pacientes infectados produce la transmisión en el 1 al 7% de los casos. El riesgo de transmisión del VHC es intermedio (1,8%) entre el de la transmisión del VIH (0,3%) y el del VHB (30%)

4 PREVENCIÓN DE INFECCIÓN VHC La transmisión sexual no ha sido comprobada. Los datos disponibles sugieren que la transmisión del VHC durante el contacto sexual es posible, pero de forma infrecuente. La asociación entre el comportamiento sexual y la infección por VHC es mucho más débil que en las infecciones por VIH y VHB La transmisión vertical es poco frecuente. Transmisión perinatal 0-8%, aunque se desconoce el momento de la trasmisión Se ha detectado RNA del VHC al mes del nacimiento en niños que no eran alimentados con leche materna y que nacieron por cesárea, lo que sugiere que al menos en algunas ocasiones existe transmisión intrauterina

5 Exámenes de rutina en la evaluación de pacientes con hepatitis C Tipo de examen Examen Comentarios VHC ARN cualitativo (PCR) Confirmación de la infección Confirmación y caracterización de la infección Evaluación de la enfermedad hepática VHC ARN cuantitativo (carga viral) Genotipo viral Hemograma con recuento de plaquetas SGOT, SGPT, GGT, fosfatasas alcalinas Bilirrubina total y directa, albuminemia, protrombina Creatinina, glicemia Base de comparación previo a la terapia. Resultado en menos de una semana Necesario para planificar tipo y duración de la terapia Trombocitopenia sugiere cirrosis e hipertensión portal Transaminasas normales no contraindican tratamiento Bilirrubina elevada o hipoalbuminemia indican disfunción hepática significativa Parte de la evaluación general

6 Exámenes de rutina en la evaluación de pacientes con hepatitis C Tipo de examen Examen Comentarios Ecotomografía abdominal Puede sugerir cirrosis TAC o RNM de abdomen En caso de encontrarse lesiones focales hepáticas Evaluación de la fibrosis Método tradicional de evaluar fibrosis Biopsia hepática hepática hepática Coinfecciones Seguridad del tratamiento Métodos no invasivos de evaluación de la fibrosis hep. (Fibroscan, ARFI, Fibrotest, APRI) IgG anti-hepatitis A HBsAg Anti-HBc total Serología VIH Serología Chagas Test de embarazo Electrocardiograma TSH Fondo de ojo Pueden reemplazar a la biopsia hepática Si es negativo, vacunar Descartar hepatitis B Evaluar inmunidad, si es negativo, vacunar Descartar coinfección con VIH En caso de exposición sanguínea En mujeres en edad fértil En mayores de 50 años El interferón puede exacerbar patologías tiroídeas En diabéticos, hipertensos, pacientes mayores de 50 años para descartar retinopatía

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8 Tasa de notificación y mortalidad de Hepatitis C en Chile

9 Tasa especifica de notificación de Hepatitis C, según sexo y grupo de edad. Chile. 2013

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11 Rate per 100,000 PY* Mortality Rates in the US, HIV Hepatitis C Hepatitis B *Mortality rates = HBV, HCV, HIV listed as cause of death Because decedent can have multiple causes of death, a record listing more than 1 type of infection was counted for each type of infection Yr Ly KN, et al. Ann Intern Med. 2012;156:

12 Porqué es necesario tratar la Hepatitis C? Es una enfermedad curable cuya evolución natural conduce a cirrosis, estado a partir del cual se desarrollan el resto de complicaciones, con un importante impacto económico y en la vida del paciente Hepatocarcinoma Infección aguda tratamiento farmacológico Infección crónica Cirrosis compensada Cirrosis descompensada Hemorragia por varices Encefalopatía hepática Fallecimiento Trasplante Curación Ascitis 6 meses 1-2 años hasta años años El objetivo del tratamiento es erradicar la infección por el VHC con el fin de prevenir las complicaciones de la enfermedad hepática relacionada con el VHC, incluyendo necroinflamación, fibrosis, cirrosis, hepatocarcinoma, y la muerte. 1 1 EASL Clinical Practice Guidelines: Management of HCV infection; Modelo adpatado de Enf Emerg 2003;5(2):90-96 M. Buti y M. Casado, Hoofnagle 1997, Thein 2008, Seef 1997

13 Que pasaba en el mundo hasta el 2014?

14 Aumento de la SVR de VHC G1 Aumento de eficacia en falla previa, especialmente relapsers y partial Jacobson IM. Clin Gastroenterol Hepatol. 2009;7: Ghany MG, et al. Hepatology. 2009;49: Ghany MG, et al. Hepatology. 2011;54:

15 RVS (%) Efectividad de los Tratamientos hasta 2014 TELAPREVIR (Nunca se usó el Chile) Recaedores Respondedores Parciales Respondedores Nulos PR48 T12/PR48 n/n= 12/38 68/81 3/30 54/64 3/17 19/24 1/10 11/25 1/18 9/29 1/19 13/43 Estadío No, mínima o fibrosis portal Fibrosis en puente o cirrosis No, mínima o fibrosis portal Fibrosis en puente o cirrosis No, mínima o fibrosis portal Fibrosis en puente o cirrosis RVS, considerado cura virológica, se define como ARN-VHC <25 UI/mL en la última observación durante la ventana de la visita semana 72. En caso de datos desconocidos, el último dato de ARN-VHC de seguimiento desde la semana 12 fue utilizado. INCIVO (telaprevir) EU SmPC

16 SVR (%) Efectividad de los Tratamientos hasta 2014 BOCEPREVIR (Nunca se usó el Chile) Recaedores Respondedores Parciales Respondedores Nulos PR48 BOC RGT BOC44/PR48 Excluidos del RESPOND-2 n/n= 12/38 59/79 58/77 2/10 11/22 15/18 2/23 18/38 23/42 0/5 3/10 6/13 Estadío No, mínima o fibrosis portal (F0 F2) Fibrosis en puente / cirrosis (F3/F4) No, mínima o fibrosis portal (F0 F2) Fibrosis en puente / cirrosis (F3/F4) Bruno S, et al. J Hepatol 2011;54(Suppl. 1):S4

17 Contraindicaciones para uso de tto antiviral con Peg IFN + RBV + I. Proteasa de 1º Generación (2013) Contraindicaciones de tratamiento antiviral Comorbilidad significativa Depresión grave no tratada Trasplante de órgano sólido (no hígado) Enfermedades autoinmunes no controladas Embarazo o riesgo de embarazo Hipersensibilidad a los medicamentos antivirales Citopenia significativa: Anemia (Hb < 10 g/dl) Neutropenia (RAN < 1000/uL) Trombocitopenia (< /uL) Cirrosis descompensada: Child-Pugh B o C, historia de ascitis, encefalopatía portal o hemorragia variceal Plaquetas < /mm3 y albúmina <3,5 g/dl

18 Treatment prioritization within the EASL guidelines

19 DAAs: Tres mecanismos de acción en fases diferentes del ciclo de replicación del VHC Unión del receptor del VHC y endocitosis Transporte y liberación 1. INHIBICIÓN TEMPRANA con un inhibidor de la proteasa NS3/4A del VHC Fusión y desenvoltura RE GOLGI Traducción y procesamiento de poliproteínas ARN (+) RE 1 INHIBIDOR DE PROTEASA Lindenbach & Rice. Nature 2005:436;

20 Inhibidores de la Proteasa (NS3/4A) PREVIR 1ª Generación Telaprevir Boceprevir 2ª Generación Simeprevir (Jansen) Asunaprevir (BMS) Paritaprevir (Abbvie) Grazoprevir (MSD) G1 Pangenotipico

21 DAAs: Tres mecanismos de acción en fases diferentes del ciclo de replicación del VHC Unión del receptor del VHC y endocitosis Transporte y liberación 1. INHIBICIÓN TEMPRANA con un inhibidor de la proteasa NS3/4A del VHC Fusión y desenvoltura RE GOLGI Traducción y procesamiento de poliproteínas INHIBIDOR DE PROTEASA ARN (+) RE 1 2 Replicación del ARN 2. INHIBICIÓN A MITAD DEL CICLO DE VIDA con un inhibidor no nucleósido de la polimerasa NS5B INHIBIDOR DE POLIMERASA Lindenbach & Rice. Nature 2005:436;

22 Inhibidor de la Polimerasa (NS5B) Análogos de Nucleó(t)idos BUVIR Sofosbuvir (Gilead), VX 135: Pangenotipico Elevada Barrera Genetica Moderada/Alta Potencia Muy baja toxicidad

23 Inhibidor de la Polimerasa (NS5B) NO-NUCLEOSIDOS BUVIR Dasabuvir (Abbvie) Beclabuvir (BMS) Genotipo 1 y 4 Bajísima Barrera Genética Baja/moderada Potencia

24 DAAs: Tres mecanismos de acción en fases diferentes del ciclo de replicación del VHC Unión del receptor del VHC y endocitosis Transporte y liberación 3. INHIBICIÓN A MITAD/FINAL DEL CICLO DE VIDA con un inhibidor de NS5A del VHC 1. INHIBICIÓN TEMPRANA con un inhibidor de la proteasa NS3/4A del VHC Traducción y procesamiento de poliproteínas INHIBIDOR DE PROTEASA Fusión y desenvoltura ARN (+) RE 1 RE 2 GOLGI 3 Ensamblaje del virión Replicación del ARN INHIBIDOR DE POLIMERASA NS5A: FUNDAMENTAL PARA LA REPLICACIÓN, ENSAMBLAJE Y SALIDA DEL VHC 2. INHIBICIÓN A MITAD DEL CICLO DE VIDA con un inhibidor no nucleósido de la polimerasa NS5B Lindenbach & Rice. Nature 2005:436;

25 Inhibidor de la NS5A asvir Daclatasvir (BMS) Ledipasvir (Gilead) Ombitasvir (Abbvie) Elbasvir (MSD) Pangenotipico Baja Barrera Genética Alta Potencia

26 Telaprevir Boceprevir Simeprevir Asunaprevir Paritaprevir Grazoprevir Daclatasvir Ledipasvir Ombitasvir Elbasvir Samatasvir Dasabuvir Beclabuvir

27 Comparación entre las Clases de DAA

28 Combinación de la Terapia Antiviral

29 IFN Free or Containing regimenes within the EASL guidelines Treatment options 2015 in the EASL recommendations

30 Guía clínica: Manejo y tratamiento de la Infección Crónica por VHC. CHILE 2015

31 Indicaciones de tratamiento de la infección por VHC Tratar Evaluar Esperar Naive F3, F4 Recaída F3, F4 Manifestaciones extrahepáticas Respuesta nula previa F3, F4 (usar lead in) Naive o recaída F0-F2 Edad > 65 años Respuesta nula F0-F1 Pacientes F0-F1 poco adherentes o no motivados Edad > 70 años F0-F2 Paciente motivado Condiciones especiales: Trasplante hepático, coinfección VIH, insuficiencia renal, respuesta nula previa Contraindicaciones para peginterferón o ribavirina

32 Contraindicaciones para uso de terapia antiviral con peginterferón, ribavirina e inhibidor de proteasa en VHC Contraindicaciones de tratamiento antiviral Comorbilidad significativa Depresión grave no tratada Trasplante de órgano sólido (no hígado) Enfermedades autoinmunes no controladas Embarazo o riesgo de embarazo Hipersensibilidad a los medicamentos antivirales Citopenia significativa: Anemia (Hb < 10 g/dl) Neutropenia (RAN < 1000/uL) Trombocitopenia (< /uL) Cirrosis descompensada: Child-Pugh B o C, historia de ascitis, encefalopatía portal o hemorragia variceal Plaquetas < /mm3 y albúmina <3,5 g/dl

33 Combo ABVIE Paritaprevir (ABT-450)/ritonavir + Ombitasvir (ABT-267) + Dasabuvir (ABT-333)

34 Resultados del Estudios de Fase III GT1 Estudio Población Pauta RVS12 Recaída FV Discontinuaciones por EAs SAPPHIRE-I 1,2 GT1, no cirróticos, 3D + RBV durante 12 semanas (n = 473) (n = 631) sin tratamiento previo Placebo durante 12 semanas (n = 158) 96% 1,5% 0,2% 0.6% 3 0.6% 3 SAPPHIRE-II 1,2 GT1, no cirróticos, 3D + RBV durante 12 semanas (n = 297) (n = 394) tratamiento previo con P/R Placebo durante 12 semanas (n = 97) 96% 2,4% 0% 1.0% 4 0 % 4 TURQUOISE-II 1,2 GT1, sin tratamiento previo (n = 380) y tratamiento previo con P/R, 3D + RBV durante 12 semanas (n = 208) con P/R, con cirrosis 3D + RBV durante 24 semanas (n = 172) compensada (CPA) 92% 97% 5,9% 0,6% 0,5% 1,7% 1.9% 5 2.3% 5 PEARL-II 1,2 GT1b, no cirróticos, 3D + RBV durante 12 semanas (n = 88) (n = 179) tratamiento previo con P/R 3D - RBV durante 12 semanas (n = 91) PEARL-III 1,2 GT1b, no cirróticos, 3D + RBV durante 12 semanas (n = 210) (n = 419) sin tratamiento previo 3D - RBV durante 12 semanas (n = 209) PEARL-IV 1,2 GT1a, no cirróticos, 3D + RBV durante 12 semanas (n = 100) (n = 305) sin tratamiento previo 3D - RBV durante 12 semanas (n = 205) 3D: tres antivirales de acción directa, ombitasvir/paritaprevir/ritonavir y dasabuvir P/R: peginterferón + ribavirina; CPA, Child-Pugh A FV: fallo virológico 98% 100% 99,5% 100% 97% 90% 0% 0% 1% 5% 0% 0,5% 0% 1% 2,9% 1.Ficha técnica de Viekirax (ombitasvir/paritaprevir/ritonavir) comprimidos 2. Ficha técnica de Exviera (dasabuvir) comprimidos 3. Feld JJ, et al. N Engl J Med. 2014;370(17): Zeuzem S, et al. N Engl J Med. 2014;370(17): Poordad F, et al. N Engl J Med. 2014;370(21): Andreone P, et al. Gastroenterology. 2014;147(2): Ferenci P, et al. N Engl J Med. 2014;370(21): % 6 0 % 6 0 % 7 0 % 7 0 % 7 1% 7

35 Combo BMS Daclatasvir + Asunaprevir + Beclabusvir

36 UNITY-2 Daclatasvir/Asunaprevir/Beclabusvir Jules Levin EASL 2015 April Vienna Austria

37 UNITY-2 Daclatasvir/Asunaprevir/Beclabusvir + RBV Hezode C. EASL 2015 April Vienna Austria

38 Combo MSD GRAZOPREVIR + ELBASVIR

39 C-EDGE GRAZOPREVIR + ELBASVIR Zeuzem. Abstract G07. EASL 2015 Austria

40 RVS SEMANA 12 C-EDGE GRAZOPREVIR + ELBASVIR Zeuzem. Abstract G07. EASL 2015 Austria

41 Combo Gilead (GADOR) LEDIPASVIR + SOFOSBUVIR

42 ION 2: LDV-SOF + RBV en pacientes tratados previamente sin RVS Afdhal N, et al. N Engl J Med. 2014;370:

45 SIRIUS: LDV-SOF en pctes Cirroticos sin RVS Erradicar VHC requiere tratamientos más largos o asociar RBV Bourliere M, et al. Lancet Infect Dis. 2015;15:

46 SIRIUS: LDV-SOF en pctes Cirroticos sin RVS Erradicar VHC requiere tratamientos más largos o asociar RBV 3 relapsers 2 relapsers Bourliere M, et al. Lancet Infect Dis. 2015;15:

47 CONCLUSIONES Esquemas altamente efectivos que acortan la duración de los tratamientos Cirróticos y Genotipos 1a y 3 hay demostrado ser mas difíciles de tratar y representan el test de esfuerzo para los nuevos fármacos. Ribavirina continúa siendo un pilar importante para las nuevos esquemas vía oral, principalmente para evitar la aparición de resistencias en G1a La resistencia a DAAs parece jugar un rol importante en la respuesta viral, sobretodo en los que han fallado previamente a otros DAAs