Tratamiento de depresión: Riesgos y Beneficios de Antidepresivos Nuevos

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1 Tratamiento de depresión: Riesgos y Beneficios de Antidepresivos Nuevos INTRODUCCIÓN Los medicamentos más utilizados son los antidepresivos de segunda generación, que son los inhibidores selectivos de la recaptura de serotonina (ISRS) y los inhibidores de la recaptura de serotonina y norepinefrina (IRSN), que tienen una mayor eficacia y seguridad en comparación con la mayoría de los fármacos más antiguos. (Goodman & Gilman's, 2011) Tras el inicio del tratamiento con el antidepresivo, generalmente hay un "retraso terapéutico" que dura 3-4 semanas antes de que una respuesta terapéutica medible se haga evidente. Aproximadamente dos tercios de los pacientes deprimidos mostrarán una disminución del 50% en los síntomas depresivos en el curso de 8 semanas; y un tercio experimentará una remisión completa con un solo antidepresivo. En general, si un paciente no responde a un antidepresivo dado después de 8 semanas con una dosis adecuada, se puede cambiar a otro antidepresivo con un mecanismo de acción diferente. En caso que la respuesta haya sido parcial, se pueden añadir otros fármacos incluyendo el bupropion, las hormonas tiroideas (triyodotironina), o un antipsicóticos atípicos (olanzapina) o aripiprazol. (Goodman & Gilman's, 2011) Después de la fase de tratamiento inicial exitosa, es típico una fase de tratamiento de mantenimiento de 6-12 meses, después de lo cual el fármaco se retira gradualmente. Si un paciente ha sufrido dos episodios separados de depresión mayor o está deprimido crónicamemente (> 2 años), es aconsejable el tratamiento de por vida con un antidepresivo. (Goodman & Gilman's, 2011) VENTAJAS DEL USO DE ANTIDEPRESIVOS DE SEGUNDA GENERACIÓN Clínicamente existen importantes diferencias entre los antidepresivos comúnmente prescritos con una eficacia y aceptabilidad a favor del escitalopram y sertralina. La sertralina podría ser la mejor opción cuando se inicia el tratamiento de la depresión mayor moderada a severa en adultos, ya que tiene el equilibrio más favorable entre la efectividad, la aceptabilidad y coste de adquisición. (Cipriani, 2009) EFICACIA Y TOLERABILIDAD En una revisión Cochrane que llevaron a cabo Cipriani y colegas en el 2005, se estudiaron numerosos ensayos clínicos aleatorios (ECA) sobre la fluoxetina en comparación con antidepresivos tricíclicos (ATC) y otros inhibidores selectivos de la recaptura de serotonina (ISRS). No se encontró ninguna diferencia estadísticamente significativa en la eficacia entre la fluoxetina y los ATC como clase. Hubo una diferencia estadísticamente significativa en cuanto a la eficacia a favor de la sertralina, venlafaxina y mirtazapina sobre la fluoxetina, la paroxetina mostró una ventaja en cuanto a la eficacia, aunque ésta fue estadísticamente no significativa. (Cipriani, 2005) Además los ISRS se toleraron mejor que los ATC, con tasas significativamente bajas de interrupción del tratamiento. Esta ventaja es similar para cada ISRS individual excepto para la fluvoxamina, que no es diferente de los ATC en los estudios revisados. (Cipriani, 2005) La adherencia al tratamiento antidepresivo es un paso esencial para el manejo de los pacientes con trastorno depresivo mayor, se ha demostrado que el 28% de los pacientes suspende el medicamento después de 1 mes y que entre el 44% y el 52% de los pacientes lo suspenden después de 3 meses. Ciertos factores como la persistencia de los síntomas, los efectos adversos, la complejidad de la prescripción, y la satisfacción con el tratamiento, han demostrado asociación con baja adherencia. (Aljumah, 2014)

2 Los ECA incluidos en la revisión de Cipriani en el 2005, el 54% de los pacientes presentó algún efecto secundario, los datos de esta revisión mostraron una mayor frecuencia de efectos secundarios de activación del sistema nervioso y digestivos con la fluoxetina que con los ATC, y tasas mayores de eventos adversos colinérgicos con los ATC. (Cipriani, 2005) La agitación y el insomnio aumentaron significativamente en los pacientes con depresión tratados con fluoxetina, en comparación con aquellos tratados con ATC. Comparando la fluoxetina y otros ISRS las únicas diferencias significativas fueron la sudoración (más frecuente con paroxetina), y las náuseas (más frecuente con fluoxetina). Como clase, los ISRS indujeron menor pérdida de peso que la fluoxetina. La sensación de boca seca, los mareos, la sudoración y las náuseas se redujeron significativamente en los pacientes con depresión tratados con fluoxetina, comparados con aquellos tratados con algunos antidepresivos nuevos (venlafaxina, reboxetina, fenelzina, nefazodona), pero no con otros (amisulprida, hipericum y tianeptina). En cuanto a la tasa de suicidio, no surgieron diferencias entre la fluoxetina y los antidepresivos de control. (Cipriani, 2005) En una revisión sistemática de 117 ensayos controlados aleatorizados ( participantes) que compararon 12 antidepresivos de nueva generación en términos de eficacia y aceptabilidad del tratamiento en fase aguda de la depresión mayor: bupropion, citalopram, duloxetina, escitalopram, fluoxetina, fluvoxamina, milnacipran, mirtazapina, paroxetina, reboxetina, sertralina y venlafaxina. Los resultados que se obtuvieron fueron en general que mirtazapina, escitalopram, venlafaxina y sertralina fueron significativamente más eficaces que la duloxetina, fluoxetina, fluvoxamina, paroxetina y reboxetina. Además, los mejor tolerados fueron bupropion, citalopram, escitalopram y sertralina. Por lo tanto, los más eficaces y mejor tolerados son escitalopram y sertralina, dando lugar a menos interrupciones (Patrick, Combs, & Gavagan, 2009). Estos resultados indican que dos de los tratamientos más eficaces (mirtazapina y venlafaxina) podrían no ser lo mejor para la aceptabilidad general (Cipriani, 2009). La reboxetina, fluvoxamina, paroxetina, y duloxetina fueron los fármacos menos eficaces y también los menos aceptables, y reboxetina fue el peor de todos (Cipriani, 2009) Por otra parte, Del Re et al. (2013) realizan un estudio de simulación el cual involucraba replicar el meta-análisis de Cipriani (2009), del cual concluyen que bajo condiciones idénticas a las utilizadas en ese estudio una o más afirmaciones falsas se harán un 71% del tiempo. Con esto sugieren que lo concluido en la investigación de Cipriani no debe ser un fundamento a la hora de tomar decisiones clínicas en el tratamiento de la depresión, no obstante, sí se logró demostrar la inferioridad de la reboxetina por medio de un meta-análisis de comparaciones directas. En cuanto a la efectividad de los medicamentos, Von Wolff et al. (2013) en una revisión sistemática y meta-análisis, refieren que ambos tipos de fármacos (ISRS y antidepresivos tricíclicos) son efectivos, sin embargo, resaltan la diferencia en la aceptabilidad de ambos grupos. Además en las guías de la American Psychiatric Association se concluye que estos grupos de medicamentos son eficaces en el tratamiento de la distimia y la depresión crónica. En uno de los estudios se cuestiona la superioridad del tratamiento con antidepresivos en comparación con el placebo sobre todo en pacientes con depresión leve o moderada, por lo que mencionan que no es clara la relación entre cronicidad o severidad de la enfermedad con la eficacia de los tratamientos farmacológicos. En esta revisión además se vio que los ISRS demostraron mejores respuestas y tasas de remisión que el placebo, y esto fue estadísticamente significativo, correspondiente a un NNT (número necesario a tratar) de 6 para obtener respuesta y 7 para remisión de la patología. Nuevamente no se obtuvieron diferencias en cuanto a la eficacia entre SSRI y antidepresivos tricíclicos. (Von Wolff et al., 2013) Según una serie de estudios acerca de los SSRI y antidepresivos tricíclicos, se observó que en términos de tolerabilidad los estudios demuestran superioridad de los SRRI mientras que los tricíclicos mostraron tasas de abandono del tratamiento y efectos adversos mayores, de esta manera, recomiendan que la decisión del tratamiento se base en las

3 necesidades del paciente y la tolerabilidad a los diferentes fármacos disponibles, siendo los SSRI la primera opción. (Von Wolff et al., 2013) Los antidepresivos tricíclicos antagonizan los receptores muscarínicos colinérgicos, receptores histamínicos, receptores adrenérgicos, y causan constipación, retención urinaria, boca seca, sedación e hipotensión postural. Los inhibidores de la monoamino oxidasa tienen el riesgo agregado de hacer severas crisis hipertensivas debido a efectos presores por consumo de de tiramina en dieta. (Kent J, 2000) Estudios comparativos sugieren que los inhibidores de recaptura de serotonina que vinieron a suplantar a los antidepresivos clásicos a partir de los 80 s, son terapéuticamente equivalentes a ellos. Sin embargo, sí tienen ciertas limitaciones tales como fallo en respuesta en pacientes con depresiones severas, efectos adversos como: gastrointestinales, agitación, disfunción sexual, aumento de peso, en cuanto a su uso prolongado. (Kent J, 2000) Con respecto a la eficacia clínica, se puede observar lo siguiente: - En cuanto a venlafaxina, en estudios activos comparativos, en dosis de 182 mg, se pudo ver que venlafaxina era igual de efectiva que los antidepresivos tradicionales como imipramina a dosis de 176 mg. En estudios de doble ciego se observó que venlafaxina tenía la misma eficacia que fluoxetina. (Kent J, 2000) AQUÍ HABÍAN UN MONTÓN DE COMPARACIONES QUE SI QUIEREN VEN EN EL TRABAJO ORIGINAL Y MENTIRAS QUE NOS LOS VAMOS A APRENDER YA ESTÁ CLARO ARRIBA LO DE LA EFICACIA Lawrenson et al. (2000) en su estudio con las bases de datos clínicos de 150 médicos generales en el Reino Unido, observaron que desde el año 1991 hubo un aumento del 40% en la prescripción de antidepresivos tricíclicos y de 460% en la prescripción de los ISRS, en donde estos últimos son usualmente más recetados en pacientes menores de 45 años, y en pacientes mayores sobre todo en aquellos que presentaron problemas de retención urinaria asociada a hiperplasia prostática al utilizar tricíclicos. En relación con la adherencia al tratamiento Lawrenson et al. (2000), refieren que esta fue mayor con fluoxetina y paroxetina aunque no pueden demostrar claramente si esto se debe a su mayor eficacia o menor cantidad de efectos adversos de este grupo de fármacos. Por otra parte, cabe destacar que no se pueden generalizar los resultados de los estudios realizados en la población adulta para la población de niños, adolescentes y adultos jóvenes, en la cual la incidencia de un episodio de depresión se presenta hasta en un 2%, 8% y 25% respectivamente. Con respecto a esta población, el estudio Selective Serotonin Reuptake Inhibitors Versus Tricyclic Antidepressants in Young Patients: A Meta-analysis of Efficacy an Acceptability, comprende una revisión de las investigaciones realizadas de 1970 al 2013 con una población de 7 a 25 años con diagnóstico de depresión. En esta población, el suicidio es la tercer causa de muerte y gran parte de ellos son en relación a la depresión. Este estudio indica que los estudios previos comparaban los ISRS y ATC contra placebo cada uno, y este artículo es el primer metanálisis en que los compara entre sí. De esta manera, constataron que los ISRS son más efectivos que los ATC para el tratamiento de esta población, y que además los ISRS tienen una mayor tolerabilidad en cuanto a descontinuación del tratamiento por efectos adversos, que es mayor con los ATC. En este estudio, de los ISRS se destacaron fluoxetina y paroxetina, y entre ellos se encontró un mayor beneficio para fluoxetina por la eficacia. Sin embargo, destacan que se debe tener cautela con los efectos adversos a largo plazo, en especial a nivel cardiovascular y de riesgo de suicidio, pues aún no se cuenta con evidencia a largo plazo. (Qin, Zhang, Zhou, Cheng, & Liu, 2014) EFECTOS ADVERSOS En cuanto a efectos adversos, en esta misma revision SNaRIs, NaSSAs, and NaRIs: new agents for the treatment of depression (Kent J, 2000) se encontró que:

4 Venlafaxina tiene poca afinidad por receptores colinérgicos muscarínicos, receptores histamínicos, receptores adrenérgicos; y por lo tanto tiene mínimos efectos adversos anticolinérgicos, no hipotensión ortostática ni sedación; los cuales se suelen observar con los antidepresivos tricíclicos muy frecuentemente. Los efectos adversos asociados a este fármaco son: náuseas (formulación entrega prolongada), mareo, somnolencia, insomnio, anormalidades en eyaculación, sudoración y boca seca; en menor medida (menos del 10%).(Kent J, 2000) y así en general para los nuevos. Mirtazapina tiene poca afinidad por receptores muscarínicos colinérgicos y receptores dopaminérgicos, pero alta afinidad por receptores histamínicos, por lo que pueden dar sedación a BAJAS dosis. A dosis MAS ALTAS, el efecto estimulante noradrenérgico contrarresta el efecto histamínico de sedación, por lo que a dosis más altas se puede observar menos sedación. (Kent J, 2000) COMPARACIÓN DE ANTIDEPRESIVOS DE SEGUNDA GENERACIÓN En general no se encontraron diferencias en eficacia y efectividad entre los diferentes antidepresivos de segunda generación que fueran estadísticamente significativos en el tratamiento de TDM en fase aguda, continuación o mantenimiento. No se observaron diferencias en cuanto a síntomas asociados ni en subgrupos dependiendo de edad, sexo, raza, o comorbilidades. Sin embargo, los diferentes fármacos pertenecientes a este grupo actúan por diversos mecanismos, por lo tanto pueden variar en cuanto a su tiempo de inicio de acción y en los efectos adversos que presentan. Evidencia de moderada intensidad sugiere que pueden haber diferencias en cuanto a velocidad de inicio de respuesta y en incidencia de efectos adversos. En múltiples estudios se demostró que mirtazapina tiene un inicio de acción más rápido que citalopram, fluoxetina, paroxetina o sertralina. También se evidenció que bupropion presenta menos eventos sexuales adversos que fluoxetina, paroxetina o sertralina. Este tipo de información puede ser útil a la hora de elegir el medicamento. Otros efectos adversos y sus comparaciones fueron en cuanto a ganancia de peso los cuales suelen ser más asociado a mirtazapina y paroxetina, diarrea se presenta más con sertralina, náuseas y vómitos más asociados a venlafaxina y somnolencia más asociada a trazodona. (Gartlehner G, Gaynes B, Hansen R, et. al., 2008) Ver Anexo 2 y 3. En cuanto a factores adversos cardiovasculares, hepatotoxicidad, etc, se vió que estos eran bastante menores en los fármacos de segunda generación. (Gartlehner G, Gaynes B, Hansen R, et. al., 2008) Ver Anexo 2 y 3. MANEJO DE PRIMERA LÍNEA EN TRASTORNO DEPRESIVO MAYOR En una revisión A Primary Care Focus on the Treatment of Patients With Major Depressive Disorder (Weihs K, Wert J. 2011) se expone el manejo que se le da a los pacientes con trastorno depresivo mayor. En cuanto a su farmacoterapia, la selección de ésta debe ser guiada por la historia de medicación del paciente y sus respectivas comorbilidades, la eficacia y el perfil de seguridad del fármaco por utilizar, y la familiaridad del médico con el fármaco que está prescribiendo. El éxito del tratamiento depende de una apropiada dosis y duración del mismo. (Weihs K, Wert J. 2011) Los ISRS y los IRSN son considerados opciones de primera línea en el tratamiento de trastorno depresivo mayor. Los ISRS son los antidepresivos más comúnmente prescritos por los médicos y esto se debe a su poca necesidad de titulación de dosis y el bajo potencial de efectos adversos que estos presentan. Los antidepresivos más antiguos, los antidepresivos tricíclicos y los IMAO s, no son tan comúnmente prescritos, y por lo general se dan cuando los pacientes no han respondido a la primera línea de tratamiento. El uso de antidepresivos tricíclicos e IMAO s está limitado debido al perfil de efectos adversos que tienen, mayor letalidad en eventos de sobredosis, mayor posibilidad de interacción con otras drogas, y la necesidad de restricción dietética en el caso de los IMAO s. (Weihs K, Wert J. 2011) Ver Anexo 4. Otros antidepresivos pueden ser considerados primera línea de tratamiento como lo son el bupropion, que afecta vía noradrenérgica y dopaminérgica, pero no serotoninérgica, y mirtazapina que aumenta la liberación de norepinefirna y serotonina. (Weihs K, Wert J. 2011) Ver Anexo 4.

5 Como resultado de un estudio que evaluó 255 pacientes de farmacias comunitarias, en tratamiento con ATC, ISRS, IRSN y otros, se encontró que un 11% de los pacientes tratados no cumplen con los criterios diagnósticos de depresión y que la sobre-prescripción de medicamentos podría explicar la tasa de no apego al tratamiento reportado en la literatura. Además, el estudio demostró que más del 10% de los pacientes duda de la eficacia del tratamiento, el 50% de los pacientes han experimentado por lo menos 4 efectos adversos con el tratamiento y los que más les preocupa son la disminución de la libido, cansancio, aplanamiento emocional, sudoración y sequedad de la boca, aunque también son comunes los síntomas gastrointestinales y la disfunción sexual. (Wouters, et al., 2014) Los autores recomiendan el uso de la herramienta o similares en la atención primaria personalizada e individualizada para mejorar el entendimiento y apego de los pacientes al tratamiento, así como que en los casos de depresión leve y con poca credibilidad en la eficacia, podría contemplarse la descontinuación del mismo. (Wouters, et al., 2014) Nuevos tratamiento para el trastorno depresivo mayor En el 2014, se publicó un nuevo tratamiento aprobado por la FDA y aún no por las autoridades europeas para el tratamiento de la depresión mayor. Este es Vortioxetina, el cual tiene como novedad que actúa como modulador en múltiples receptores 5-HT, con efectos diversos y en el transportador de serotonina, inhibiéndolo. Esto hace que se dé un aumento de la concentración de múltiples neurotransmisores en las regiones dependientes y en estudios animales, se observó un aumento de los receptores de serotonina, aunque estos son poco ocupados por el neurotransmisor. En estudios con humanos, se observó que es altamente metabolizado en hígado pero sin efecto inductor o inhibidor específico. El fármaco debe ser usado en menor dosis cuando se acompaña de fluoxetina, bupropion, paroxetina y quinidina, y aumentar la dosis en relación a carbamacepina y fenitoína. (Katona & Katona, 2014) En estudios clínicos, vortioxetina sí mostró buenos resultados, estos no fueron estadísticamente significativos contra el placebo en ninguna dosis, mientras que duloxetina sí demostró superioridad ante el placebo. No obstante, vortioxetina demostró buena tolerabilidad y poca descontinuación del tratamiento. Sin embargo, esto último es controversial con el resultado de un segundo estudio en que vortioxetina tuvo igual resultado que el placebo en cuanto a descontinuación del tratamiento fuera por efectos adversos o por falta de eficacia del tratamiento, aunque en un período menor al estudio anteriormente descrito. En diversos estudios se continúa con los resultados controversiales, por lo que no se tiene un panorama claro de ello. (Katona & Katona, 2014) Sin embargo, en un estudio de pacientes que no respondieron al tratamiento con ISRS e IRSN, la vortioxetina a dosis de 10-20mg fue superior que agomelatina a 25-50mg en cuanto a eficacia y tolerabilidad. Además, se encontró que en comparación con duloxetina y placebo en la población adulta mayor, aunque tanto duloxetina como vortioxetina fueron superiores a placebo en eficacia, vortioxetina demostró una mejoría en las pruebas cognitivas (velocidad de procesamiento, aprendizaje verbal y memoria). Y también, vortioxetina en otros estudios, incluyendo doble ciego contra placebo, fue más efectivo en la prevención de recaídas de depresión, reportando las náuseas como único efecto adverso mayor al placebo (Katona & Katona, 2014) Por todo lo mencionado, se resume en que este fármaco tiene un mecanismo más amplio que los fármacos previamente utilizados para el tratamiento de la depresión mayor. Es un tratamiento bien aceptado y con relativamente efectos adversos más tolerables y poca interacción farmacológica. En sí, presenta evidencia como tratamiento para la depresión mayor, aunque no se ha demostrado superioridad a los IRSN en cuanto a eficacia, sí tiene mejor tolerabilidad. En particular, se destaca que los efectos en cuanto a la disfunción sexual son menores y hay evidencia de beneficios cognitivos, por lo que es un fármaco especialmente recomendado para las personas adultas mayores de 65 años. (Katona & Katona, 2014)

6 Conclusiones Hay diferencias estadísticamente significativas en cuanto a la eficacia y la tolerabilidad entre la fluoxetina y ciertos otros antidepresivos, pero el significado clínico de tales diferencias es incierto y no pueden extraerse implicaciones definitivas para la práctica clínica. Clínicamente existen importantes diferencias entre los antidepresivos comúnmente prescritos con una eficacia y aceptabilidad a favor del escitalopram y sertralina. La sertralina podría ser la mejor opción cuando se inicia el tratamiento en depresión mayor en adultos de moderada a severa, ya que tiene el equilibrio más favorable entre prestaciones, la aceptabilidad y coste de adquisición. Además de la similitud en cuanto a eficacia entre los grupos de fármacos estudiados, hay estudios que demuestran que no existe diferencia significativa en cuanto a la respuesta a tratamiento con estos medicamentos entre pacientes con distimia y aquellos que padecen otros tipos de depresión crónica. En cuanto a eficacia clínica se vio que fármacos de nueva generación tales como venlafaxina, mirtazapina, nefazodona y reboxetina, tenían igual eficacia que IRS y que antidepresivos tradicionales tales como antidepresivos tricícliclos y los IMAO s. Se vieron algunas diferencias en cuanto a tratamiento de mantenimiento a largo plazo en TDM, donde mirtazapina fue superior en el tratamiento a dos años vs. imipramina. Los ISRS son más efectivos que los ATC para el tratamiento de la población infantil, adolescente y adulta joven. Además, los ISRS tienen una mayor tolerabilidad en cuanto a descontinuación del tratamiento por efectos adversos, que es mayor con los ATC. No obstante, se debe tener cautela con los efectos adversos a largo plazo. Algunos estudios recomiendan que la decisión de tratamiento en depresión se haga según las necesidades y preferencias del paciente así como su tolerabilidad a los diferentes medicamentos, aunque sugieren los ISRS como primera opción de tratamiento. Se ha visto un aumento significativo en la cantidad de prescripciones de antidepresivos en los últimos años, sin embargo, su eficacia en la práctica es menor a la reportada en estudios controlados, esto se asocia a dosificación inadecuada sobre todo en ATC y abandono del tratamiento. Los ISRS son más prescritos que los ATC y los IMAO s debido a su fácil titulación y bajo potencial de efectos adversos en comparación con los dos últimos. En cuanto a efectos adversos se observó que los fármacos de nueva generación venlafaxina, mirtazapina, nefazodona y reboxetina presentan un mejor perfil de seguridad que los antidepresivos tricíclicos y los IMAO s, ya que presentan menos efectos adversos al no interactuar con receptores colinérgicos muscarínicos, histamínicos y adrenérgicos; presentando menos efectos tales como hipotensión ortostática. Hasta un 11% de los pacientes en tratamiento con antidepresivos no cumplen con los criterios de depresión. La descontinuación intencional del tratamiento se debe más a la poca credibilidad de los pacientes en cuanto a la eficacia del tratamiento que a la preocupación por los efectos adversos, y en el desapego no intencional, la poca practicidad para administrar y conseguir el medicamento es más prevalente que el desapego asociada a la edad avanzada. Vortioxetina es un nuevo fármaco para el tratamiento de la depresión mayor. Es bien aceptado por los pacientes y tiene efectos adversos más tolerables, así como poca interacción farmacológica. Presenta menor repercusión en la función sexual y ciertos beneficios cognitivos, por lo que es un fármaco especialmente recomendado para las personas adultas mayores de 65 años.