Factores de riesgo para trombosis.

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1 1 Factores de riesgo para trombosis. Carlos Martínez-Murillo, Sandra Quintana-González. Centro Médico Nacional Siglo XXI, IMSS, Banco Central de Sangre, México, D.F., México. INTRODUCCIÓN. La trombosis es la obstrucción local del flujo de sangre en algún vaso sanguíneo arterial o venoso, que provoca que los tejidos y células irrigados por ese vaso, sufran una situación de isquemia, es decir, falta de oxigeno, pudiendo producirse una lesión en las células que puede evolucionar a la necrosis o muerte celular, que es lo que se conoce como infarto, el cual será del miocardio, pulmonar, cerebral, etc., dependiendo del tejido u órgano afectado. La masa que impide el paso de la sangre se llama trombo, y está compuesta de una malla que, por factores hemodinámicas, tiene proporciones variables de fibrina y plaquetas, que engloban otros elementos celulares de la sangre, como los glóbulos rojos y glóbulos blancos. Aunque las arterias y las venas son los sitios más frecuentes de aparición de trombosis, también puede ocurrir en los capilares (microcirculación) o dentro de las cavidades del corazón. Las complicaciones de la trombosis se originan por los efectos locales de la obstrucción del flujo, por el desprendimiento y embolización del material trombótico, o por el consumo de elementos hemostáticos (1). La trombosis no tiene un origen único que pueda explicar por completo el fenómeno, más bien es un origen multigénico, es decir donde confluyen múltiples factores, hereditarios y adquiridos. Los términos que se han empleado definir a estos estados clínicos alterados son: Síndrome de Hipercoagulabilidad, Estados Pre-trombóticos y Trombofilias. Este último término se ha empleado desde hace algunos años, sin embargo, Egeberg en 1963 emplea este término al referirse a padecimientos con tendencia trombótica (2, 3). MECANISMOS DE REGULACIÓN DE LA HEMOSTASIA. La hemostasia constituye un sístema biológico dinámico donde intervienen elementos celulares y plasmáticos que interaccionan continuamente entre sí para mantener la sangre fluída dentro de los vasos, pero para llevar a cabo estas funciones deben interaccionar equilibradamente. En este sistema participan: plaquetas, endotelio, leucocitos, eritrocitos, factores plasmáticos (factor de von Willebrand, fibronectina, prostaglandinas, factores de coagulación, quininas, trombomodulina, proteína C-S, antitrombinma III, etc). La hemostasia tiene diversos mecanismos antitrombóticos que interaccionan dinámicamente y regulan la formación del coagulo manteniendo un equilibrio. Estos mecanismos reguladores funcionan a través de ciertas proteínas que tienen como función la de inhibir a los mecanismos procoagulantes. Así pues tenemos a inhibidores de los mecanismos de la hemostasia primaria y hemostasia secundaria (2,3). El sistema de la hemostasia requiere de una regulación antitrombótica eficaz que permita mantener Solicitud de reimpresos: Dr. Carlos Martínez-Murillo,Centro Médico Nacional Siglo XXI, IMSS, Banco Central de Sangre, Av. Cuauhtémoc 330, Col. Doctores, México 06725, D.F., México. Tel carlmarz@prodigy.net.mx

2 2 C Martínez-Murillo, S Quintana-González. la sangre fluida dentro de los vasos (4). Para llevar a cabo estas funciones la hemostasia requiere de varios mecanismos de regulación anti-trombótica (5). De los diferentes mecanismos de regulación de la hemostasia secundaria (5-10), dos tienen particular importancia debido a las funciones que desempeñan: la antitrombina y el sistema de la proteína C y S, además del sistema fibrinolítico. INCIDENCIA DE LAS TROMBOSIS. La trombosis es claramente la causa de muerte más común en Estados Unidos de América (EUA), cerca de dos millones de individuos mueren cada año de trombosis arteriales o venosas. Trombosis venosa profunda.- La incidencia es de 159 casos por 100,000 habitantes o 398,000 por año. Una causa puede ser identificada en el 80% de los casos. Embolismo Pulmonar.- El tromboembolismo venoso constituye un problema médico mayor con una incidencia anual en la población general de 1 por 1000 (11-15). Es menos frecuente en jóvenes y es más frecuente conforme se envejece. La incidencia es de 139 por 100,000 o 347, 000 casos por año y la incidencia del embolismo pulmonar fatal es de 94 casos por 100, 000. En EUA mueren anualmente de 50,000 a 100, 000 personas por embolia pulmonar (15). Trombosis coronaria.- Aproximadamente 1,500,000 individuos por año tendrán infarto agudo al miocardio, de éstos el 50% de los casos sera fatal Existen 750,000 muertes por enfermedad arterial coronaria cada año (15). La enfermedad coronaria es sin duda la principal causa de muerte prematura para uno y otro sexo y constituye un problema de salud pública mundial. Enfermedad vascular cerebral.- Estos defectos ocurren en 1,500,000 individuos cada año en EUA. De estos el 66% mueren o sufren de parálisis permanente (15). Trombosis y Embarazo.- Los eventos tromboembólicos se presentan en el 0.01 a 2% de los embarazos y ha constituído una causa de mortalidad materna. La trombosis venosa profunda es 3 a 5 veces más común en el postparto que en el embarazo y 3 a 16 veces más común en embarazos que finalizan con cesárea. Trombosis y Cirugía.- Es indudable que también existe un incremento notable de fenómenos trombóticos relacionados a pacientes sometidos a diferentes cirugías, como puede ser la cirugía general. Particularmente adquiere importancia la cirugía ortopédica, en donde se ha documentado que si un paciente ingresa a quirófano sin una prevención antitrombótica adecuada, presenta un alto riesgo de presentar tromboembolismo pulmonar. México.- En México de acuerdo a los datos publicados por la Secretaria de Salud existen aproximadamente 67,000 muertes anuales por causas asociadas a trombosis arteriales coronarias y cerebrales, y no se disponen de cifras sobre la magnitud del problema de tromboembolismo venoso. Realmente no contamos con estadísticas precisas que nos permitan evaluar la magnitud del problema, sin embargo, consideramos que aproximadamente entre 150,000 a 200,000 individuos son afectados anualmente en México (16, 17). FACTORES DE RIESGO. Los factores predisponentes son aquellos que están relacionados con su Etiopatogenia. Desde el siglo pasado Virchow refirió que existían particularmente Tríada de Virchow Lesión Vascular Estasis Venosa Hipercoagulabilidad Figura 1.- Virchow, creador de la tríada que explica el mecanismo etiopatogénico de las trombosis venosas.

3 Factores de riesgo para trombosis. 3 tres alteraciones que predisponían a las trombosis venosas: lesión vascular, estasis venosa y modificaciones del componente sanguíneo. Desde entonces se le conoce como Tríada de Virchow y sigue siendo vigente al momento actual, puesto que explica la mayoría de los mecanismos que predisponen al paciente a trombosis. Estasis venosa.- Asociada a la permanencia prolongada de pie o sentado, siendo más frecuente en personas sedentarias y obesas, en pacientes postrados, como en enfermedades graves, traumatismos o postoperatorios. En los pacientes quirúrgicos, el riesgo comienza, durante la inducción anestésica debido a los efectos hemodinámicos que producen desde la disminución del gasto cardíaco hasta la venodilatación y desaparición de los mecanismos de la bomba muscular. Trombofilias o estados de hipercoagulabilidad.- Donde el sistema de coagulación está alterado incluyen enfermedades neoplásicas, embarazo y diferentes terapias hormonales. En estos casos se produce un aumento del fibrinógeno y de algunos factores de la coagulación (VII, VIII, IX y X). Algunas patológica cursan con deficiencia en los inhibidores de la coagulación (proteínas C y S anti-trombina), favoreciendo los procesos trombóticos (18). Lesiones endoteliales.- Activan las vías intrínsecas y extrínsecas de la coagulación. Se favorece la adhesividad e las plaquetas, con la liberación de sustancias capaces de estimular la coagulación en contacto con el colágeno subendotelial. Esto altera el equilibrio entre factores agregantes y antiagregantes, desapareciendo los factores sistema fibrinolítico, como sucede en los traumatismos, vías centrales y marcapasos. Además existen zonas turbulentas en el árbol venoso que facilitan la formación de un trombo, tales como los senos valvulares. Diversos factores predisponen a los individuos al desarrollo de eventos trombóticos, entre los que se encuentran factores hereditarios y factores adquiridos. El desarrollo de un evento trombótico se asocia con la suma de factores de riesgo (cuadro 1). Existen criterios internacionales para estatificar los factores de riesgo en función del riesgo relativo para el desarrollo de trombosis y en función de ello se han ponderado para establecer criterios de tratamiento y de pronóstico. TROMBOSIS ARTERIAL. La trombosis arterial ocurre en unos vasos, las Cuadro 1 Factores de riesgo que predisponen al desarrollo de trombosis. FACTORES DE RIESGO Hereditarios Síndrome de las Plaquetas pegajosas Deficiencia de Antitrombina Deficiencia de Proteína C Deficiencia de Proteína S Resistencia a la Proteína activada Deficiencia de Plasminógeno Deficiencia del Cofactor II de la Heparina Deficiencia del Factor XII Hiperhomocistinemia. Mutación del alelo A del gen de la protrombina. Elevación de la Glucoproteína Rica en Histidina (GRH) Adquiridos Edad > 45 años Obesidad Cáncer Insuficiencia Cardiaca Inmovilización Prolongada. Viajes prolongados (trombosis del viajero) Cirugía Embarazo y Puerperio Empleo de Estrógenos Traumatismos en Miembros Pévicos. Aterosclersosis Anticoagulante Lúpico y Síndrome de Anticuerpos Antifosfolípidos. Elevación de los factores de coagulación: VII:C, VIII:C, II:C, fibrinógeno y FvW.

4 4 C Martínez-Murillo, S Quintana-González. arterias, por las que la sangre circula a gran velocidad y a una gran presión, lo que le da un papel protagónico muy importante a los factores hemodinámicos. El trombo arterial está formado principalmente por plaquetas agregadas reforzadas por hilos de fibrina, lo que le da el aspecto típico de "trombo blanco". La lesión endotelial y la activación plaquetaria, son los factores más importantes en la fisiopatología de la trombosis arterial, que ocurre usualmente asociada con enfermedad vascular preexistente, principalmente ateroesclerosis. Los trombos arteriales se forman usualmente en sitios con flujo sanguíneo turbulento y en zonas endoteliales con placas ateroescleróticas. Estas placas, además de perder la tromborresistencia fisiológica, son muy ricas en lípidos y en macrófagos, y en donde, bien por la erosión del endotelio que las cubre con exposición del colágeno de la íntima o, más frecuentemente, por ulceración de la placa (con lo que su corazón lipídico entra en contacto con la sangre) se produce el evento trombótico local. La ruptura de la placa ateroesclerótica expone a la circulación varias proteínas de la matriz subendotelial (colágeno, etc.,) que son desencadenantes poderosos del fenómeno trombótico. Estas oclusiones trombóticas agudas, también pueden producirse en la oportunidad de angioplastia transluminal coronaria percutánea, con colocación o no, de prótesis endovasculares (stents). Cuando la ruptura de una placa inestable produce trombosis local pero totalmente oclusiva, se produce angina inestable o infarto. Sobre la superficie de este trombo, otras plaquetas se siguen agregando (reclutamiento plaquetaria), lo que aumenta el tamaño del trombo del que se pueden desprender pequeños fragmentos (microémbolos plaquetarios), que tienen fuerte expresión de receptores de la membrana plaquetaria (especialmente glicoproteína Ilb/llla), que pueden producir la oclusión de pequeños vasos miocárdicos y originar focos microscópicos de necrosis de miocitos (2). TROMBOSIS VENOSA. En las venas, los factores más importantes en la aparición de trombosis, van a ser los fenómenos de lentitud o estancamiento del flujo sanguíneo, unido a situaciones de hipercoagulabilidad. Como los trombos venosos se forman en áreas de flujo muy lento, van a estar compuestos principalmente de fibrina y eritrocitos, y relativamente pocas plaquetas, lo que le dan el aspecto de "trombo rojo" (3). La trombosis venosa ocurre preferentemente en las venas de los miembros inferiores, y aunque puede ser asintomática, produce síntomas agudos si causa inflamación de la pared vascular u obstrucción del flujo. De este trombo venoso pueden desprenderse fragmentos (émbolos), que viajando sin que nada los detenga por el sistema venoso, cada vez de mayor calibre a medida que se aproxima al corazón, se van a encontrar súbitamente con el sistema vascular pulmonar, que actuando como un filtro, los atrapa, produciendo el cuadro clínico de infarto o embolismo pulmonar. Por eso esta patología se conoce como "Enfermedad Tromboembólica", ya que toda trombosis venosa puede provocar embolia pulmonar, y toda embolia pulmonar es siempre secundaria a trombosis venosa periférica. Los pacientes con mayor riesgo de tromboembolismo venoso son aquellos con grandes traumatismos abdominales o de las piernas, aquellos que van a sufrir cirugía de rodilla o cadera, pacientes que van a se operadas de cáncer abdominal o pélvico o de prostatectomía retropúbica, y los pacientes con episodios cerebro-vasculares. Un riesgo un poco menor tienen los pacientes que van a cualquier cirugía que dure más de 30 minutos y los pacientes en reposo que tengan insuficiencia cardíaca o infarto del miocárdio (cuadro 2). Trombosis venosa profunda. La trombosis venosa profunda (TVP) se define como una masa sólida que se forma en el interior del corazón o de los vasos, constituida por los elementos de la sangre. Si ésta se desprende puede llegar a dar una embolia. La TVP se encuentra dentro de un complejo patológico que abarca también a trombo embolismo pulmonar, como complicación potencial

5 Cuadro 2 Factores de riesgo para enfermedad tromboembólica venosa. Factores de riesgo para trombosis. RIESGO Evento Tromboembólico (%) TV TV EP EP Distal Proximal Clínico Fatal Bajo -Cirugía Menor, < 40 años y sin Factores de Riesgo Moderado -Cualquier tipo de sin Factores de Riesgo, pero con > 60 años Cirugía mayor < 40 años, sin Factores de Riesgo. -Cirugía menor y Factores de Riesgo. Alto -Cirugía mayor, >60 años sin Factores de Riesgo Cirugía mayor, años con Factores de Riesgo. -Infarto agudo al miocardio -Enfermedades médicas con factores de riesgo. Muy Alto -Cirugía mayor en > 40 años, trombosis venosa profunda previa Enfermedad maligna -Estado Hipercoagulable. -Cirugía ortopédica mayor en miembros inferiores, fractura de cadera,enfermedad cerebrovascular, trauma múltiple, lesión medula espinal y > 40 años 5 de la misma. Su incidencia es de un 30% en pacientes que son intervenidos quirúrgicamente y hasta un 50% de los que son sometidos a prótesis de cadera o de rodilla. Estas cifras disminuyen con profilaxis antitrombótica El embolismo pulmonar se produce cuando un trombo alojado en algún lugar del sistema venoso de retorno se desprende y aloja al árbol arterial pulmonar. Esto produce un infarto del parénquima pulmonar donde hay áreas ventiladas pero no prefundidas, con bronco-constricción e hipoxemia, cuya gravedad depende de su extensión. TROMBOFILIAS. Las trombofilias o estados estados trombofílicos consisten en un grupo de trastornos clínicos asociados con un aumento del riesgo de fenómenos tromboembólicos. Los individuos afectados tienen mayor tendencia para el desarrollo de trombosis en relación al resto de la población general. En realidad, las trombofilias son defectos complejos, donde se ven involucrados múltiples mecanismos que fisiológicamente interactúan para mantener la sangre fluída dentro de los vasos, pero que en estados donde confluyen múltiples condiciones o factores se alteran y provocan trombosis (2,3,18). Características generales de las trombofilias.- El término de trombofilia se aplica a individuos con las siguientes condiciones clínicas: 1) inicio en edad temprana, 2) recurrencia frecuente, 3) historia familiar positiva, 4) localización inusual de la trombosis, 5) resistencia al tratamiento con heparina, 6) trombosis inexplicada por factores de riesgo conocidos y 7) trombosis en individuos menores de 45 años (11-14). Estos pacientes habitualmente presentan su primer evento trombótico antes de los 25 años de edad y las probabilidades de recurrencias se incrementan conforme se incrementa la edad y se suman nuevos factores de riesgo. De hecho la mayor predisposición trombótica surge con la suma de diversos factores de riesgo. Los estados trombofílicos que predisponen para trombosis se dividen en dos grupos:

6 6 C Martínez-Murillo, S Quintana-González. 1) Trombofilia primaria que se define como una tendencia determinada genéticamente al desarrollo de trombosis y corresponde a deficiencias hereditarias de los inhibidores naturales, la AT-III, PC, PS, Plasminógeno (PlG), disfibrinogenemias, etc. que constituyen defectos relativamente pocos comunes y el defecto hereditario más frecuente la resistencia a la proteína c activada (RPCa). 2) Trombofilia secundaria o adquirida corresponde a una serie de trastornos en los que existe mayor riesgo de trombosis por otros mecanismos en los que no hay un defecto genético, es decir se deben a factores de riesgo adquiridos (15-18) cuadro 1. Trombofilias primarias. La trombofilia hereditaria indica una condición clínica en la que existe un incremento en la tendencia para desarrollar trombosis por insuficiencia en la síntesis o en la función de alguno de los anticoaguantes naturales. En la actualidad este tipo de trombofilias explican en más del 50% los casos de trombofilia, principalmente desde el descubrimiento de la RPCa. La herencia de las deficiencias de proteínas C, S, AT- III y la RPCA son padecimientos que se heredan de manera autosómica dominante y el riesgo de trombosis entre los enfermos se incrementa con la edad. El riesgo es muy bajo antes de los 15 años y a partir de ese momento se incrementa de 2 a 4% por año. A los 50 años de edad, del 50 al 70% de los enfermos con trombofilia primaria han desarollado algún tipo de trombosis (13-16). Aproximadamente la mitad de ellos tiene trombosis espontánea, sin relación con otro factor de riesgo. El resto de los enfermos presentan algún evento trombótico asociado a cirugía, traumatismos, embarazo, inmovilización o ingesta de anticonceptivos orales. La incidencia real de la trombofilia primaria todavía no es bien conocida, puesto que no se conocen todas las alteraciones genéticas que ocasionan una tendencia mayor a la trombosis, sin embargo, se ha estimado una incidencia aproximada en la población general de 1:2,500 a 1:5000 (14). De las trombofilias primarias las deficiencias de AT-III, PC y PS se estima en menos del 15%, de estas deficiencias es más frecuente la deficiencia de PC con una estimación de 1:500 en comparación a la deficiencia de AT-III de 1:5000. Por otra parte la causa más frecuente de trombofilia primaria, la RPCa se estima en una incidencia de 3 al 7% en población caucásica.y se presenta en aproximadamente en el 50% de los casos de trombosis (13-21). Trombofilias Secundarias. La mayoría de los casos de enfermedad tromboembólica que ocurren en enfermos mayores de 50 años de edad se encuentran asociadas a factores de riesgo como cáncer, obesidad, insuficiencia cardiaca, traumatismos en las extremidades inferiores, inmovilzación prolongada, parálisis, tratamiento con estrógenos y cirugía. Factores de riesgo agregados son la edad, el grado de sobrepeso, la extención y duración de la cirugía, el tipo de tumores malignos y el antecedente de trombosis. Todas esas situaciones ocasionan cambios en la hemostasia y en los mecanismos de regulación antitrombótica que rompen el equilibrio y producen trombofilia (22, 23). Los enfermos mayores de 40 años de edad sometidos a cirugía tienen un riesgo de 33% de sufrir trombosis en las venas de las pantorrillas, que se incrementa a 51% en los mayores de 60 años (16). En la trombofilia secundaria, se encuentran involucrados otros mecanismos fisiopatológicos. Se sabe que los trombos de las venas de las extremidades inferiores se inician en torno a las válvulas venosas, donde se producen turbulencias en el flujo sanguíneo. La disminución del flujo produce cambios en la hemostasia, como son activación de los factores XII, XI y IX y generación de factor Xa y activación de las plaquetas, disminución de los inhibidores de la coagulación, disminución de la actividad fibrinolítica, incremento en los inhibidores de la fibrinolisis e incremento de lípidos. Durante los traumatismos o en otro tipo de lesión de los tejidos, se produce liberación de sustancias tromboplásticas y activación tanto de la coagulación como de las plaquetas. En las fracturas óseas, se libera tromboplastina de los tejidos lesionados y durante la cirugía, particularmente en

7 7 Factores de riesgo para trombosis. fractura de cadera o rodilla, la manipulación de los tejidos lesionados y de las grandes venas producen una tendencia trombótica incrementada. Otro factor trombogénico es la vasodilatación que se produce por efecto de la anestesia prolongada. Clínica. La presentación clínica de la trombosis va a depender del vaso sanguíneo que este afectado y del órgano que este directa o indirectamente afectado. Así, en el caso de una trombosis venosa profunda, las manifestaciones clínicas dependen de la severidad de la trombosis y del calibre del vaso afectado. Por otro lado si existe trombosis arterial las manifestaciones dependen del sitio afectado por la falta de irrigación sanguínea. Algunas característica generales son: inicio en la infancia o juventud, asociación con uno o varios factores de riesgo, localización poco usual de la trombosis, afectación arterial o venosa y manifestaciones de acuerdo al órgano afectado. El estudio inicial de un paciente con cuadro clínico sugestivo de trombofilia debe comenzar con un meticuloso estudio del paciente y su familia, además de un examen clínico con estudios de laboratorios, gabinete y otros estudios de biología molecular adecuados. Los pacientes deben ser interrogados específicamente sobre la historia personal sobre eventos tromboticos previos, idealmente eventos confirmados por estudios de laboratorio y gabinete. Además es importante interrogar factores de riesgo como; edad, historia previa de trombosis, carga genética, inmovilidad prolongada, traumas, cirugía, síndrome nefrótico, defectos inflamatorios, empleo de hormonales, embarazo, puerperio, cáncer y obesidad entre otros factores (1, 2). Diagnóstico. El diagnóstico biológico de las trombofilias recae en las pruebas de hemostasia, siguiendo una evaluación juiciosa del enfermo y del perfil de pruebas a solicitar. Las pruebas de hemostasia y trombosis debe incluir: 1.-) pruebas de escrutinio; 2.-) pruebas que determinan el estado hipercoagulable; 3.-) pruebas específicas para determinar el diagnóstico de la alteración y 4.-) pruebas para evaluar el efecto antitrombótico del tratamiento. Para realizar estudios de trombofilia deben considerarse factores que pueden interferir en la interpretación de las pruebas de laboratorio. Por ejemplo, el estudio de antitrombina, proteína C y proteína S son afectados por el estado postrombótico y el empleo de anticoagulantes. Habitualmente es necesario esperar > 12 semanas para completar el estudio de trombofilia hereditaria (24, 25). En el cuadro 3 se muestra una guía general sobre algunas recomendaciones para el estudio del paciente con trombofilia. Cuadro 3 Recomendaciones para el estudio de los enfermos con sospecha de trombofilia. Guía General No tomar muestras durante la etapa aguda de trombosis. Esperar de 10 a 12 semanas después del evento agudo de trombosis. No tomar muestras para Proteínas C o S en enfermos que son tratados con cumarínicos. Al determinar las proteínas C y S, medir la actividad de otras proteínas dependientes de vitamina K, como el factor X para asegurarse que no existe efecto de antagonistas de la vitamina K. La Antitrombina y el Plasminógeno pueden determinarse bajo tratamietnto con cumarínicos. En pacientes tratados con heparinas pueden sufrir modificaciones en la determinación de la antitrombina. En los casos positivos, efectuar estudio familiar. REFERENCIAS. 1.- Walker ID, Greaves M, Preston FE. Investigation and management of heritable thrombophilia. Br J Haematol 2001:13: Crowther MA, Kelton JG. Congenital thrombophilic states associated with venous thrombosis: A qualitative overview and proposed classification system. Ann Intern Med 2003;128:

8 8 C Martínez-Murillo, S Quintana-González. 3.- Kyrle PA, Eichinger S. Deep vein trombosis. Lancet 2005; 365: Martínez-Murillo C. Actualidades en el diagnóstico y tratamiento de los defectos hereditarios y adquiridos de la hemostasia. Gac Med Mex 2000; 136: Quintana GS, Martínez-Murillo C. Fisiología de la hemostasia secundaria. Manual de Hemostasia y Trombosis. México: Ed. Prado; p Martínez-Murillo C, Quintana GS. Mecanismos de regulación de la hemostasia. Manual de Hemostasia y Trombosis. México: Ed. Prado; p Radomski MW, Moncada S. Regulation of vascular homeostasis by nitric oxide. Thromb Haemostas 1993; 70: Broze GJ. The role of tissue factor pathway inhibitor in a revised coagulation cascade. Sem Hematol 1992; 29: Broze GJ. Tissue factor pathway inhibitor. Thromb Haemostas 1995; 74: Esmon TC. Molecular events that controll the protein C anticoagulant pathway. Thromb Haemostas 1993; 70: Heit JA, O Fallon WM, Petterson TM, et al. Relative impact of risk factors for deep vein thrombosis and pulmonary embolism: a population-based study. Arch Intern Med 2002; 162: Martínez-Murillo C, Quintana GS, Ambriz FR, Hernández PM. El Problema Trombótico en México. Rev Hematol 2000; 1: Dahlbäck B. Physiological anticoagulation. Resistance to activated protein C and venous thromboembolism. J Clin Invest 1994; 94: Malm J, Laurell M, Nilsson Y, Dahlbäck B. Thromboembolic disease. Critical evaluation of laboratory investigation. Thromb Haemost 1992; 68: Demers C, Ginsberg J, Hirsh J, et al. Thrombosis and antithrombin III deficiency persons. Report of a large kindred and literature review. Ann Intern Med, 1992; 116: Aiach M, Gandrille S, Emmerich J. A review of mutations causing deficiencies of Antithrombin, Protein C and Protein Sem Thromb Haemost 1995; 74: Martinelli I. Risks factors in venous thromembolism. Thromb Haemost 2001; 86: Welch GN, Loscalzo J. Homocysteine and atherothrombosis. N Engl J Med 2005; 338: Triplett D. Protean clinical presentation of antiphospholipid-protein antibodies (APA). Thromb Haemost 1995; 74: Manucci P, Tripodi A. Laboratory screening of inherited thrombotic syndromes. Thromb Haemost 1987; 57: Cushman M, Tsai AW, White RH, et al. Deep vein thrombosis and pulmonary embolism in two cohorts: the longitudinal investigation of thromboembolism etiology. Am J Med 2004; 117: Patel RK, Lambie J, Bonner L, Arya R. Venous thromboembolism in the black population. Arch Intern Med 2004; 164: Lane AD, Mannucci PM, Bauer KA, Bertina RM, Bochkov NP, Boulyjenkov V. et al. Inherited thrombophilia: Part 2. Thromb Haemost 1996; 76: Bick RL, Fareed J. Current status of thrombosis: A multidisciplinary medical issue and major american health problem-beyond the year Clin Appl Thromb haemost 1997; 3(suppl1):S1-S Martínez-Murillo C. Hacía un consenso nacional de tromboembolismo venoso. Gac Med Mex 2000; 136:

9 9 Trombofilias primarias. Ana E. González-Orozco, César Zavala-Hernández. Escuela Nacional de Ciencias Biológicas, Instituto Politécnico Nacional, México, D.F., México. INTRODUCCIÓN. El sistema de la coagulación es un mecanismo hemostático esencial que está comprendido por una serie de proteínas, que interaccionan entre sí para llegar a formar, finalmente, polímeros de fibrina (coágulo). Este proceso es importante principalmente para mantener la sangre fluida dentro de los vasos sanguíneos y así evitar tanto hemorragias como coágulos. A este mecanismo se le conoce como hemostasia. En condiciones normales, el sistema de la coagulación es iniciado cuando hay alguna lesión a nivel endotelial lo cual lleva a la exposición de moléculas y activación de factores de la coagulación (pro-coagulantes) que interaccionan en la superficie de las plaquetas para llevar rápidamente a la formación del polímero de fibrina, que es regulado por mecanismos anticoagulantes (inhibidores), para prevenir la formación de coágulos de manera anormal (1, 2). Dentro de los anticoagulantes naturales se encuentra el sistema de la antitrombina III (ATIII) y el sistema de la proteína C (PC), trombomodulina (TM) y proteína S (PS) (3, 4). Existe además otro sistema, el fibrinolítico (comprendido por el plasminógeno), que limita la cantidad del polímero de fibrina formado, mediante la digestión enzimática de la plasmina (5, 6). Por lo tanto, tanto el sistema procoagulante, el sistema anticoagulante y el sistema de fibrinolisis, ayudan a mantener un balance fisiológico. La alteración de cualquiera de estos mecanismos o el desequilibrio entre ellos, puede provocar la aparición de una situación patológica que habitualmente es denominada estado de hipercoagulabilidad, pretrombótico o trombofilia (7, 8). TROMBOSIS. El término trombosis puede ser definido como la formación de un coágulo formado por fibrina asociado a la pared de los vasos y causa una obstrucción parcial o completa, ya sea de una arteria o una vena (8, 9). En la patogenia de la trombosis, existen algunos denominadores comunes descritos por Virchow (triada de Virchow) (10). Él sugirió que la trombosis es causada por: cambios en la composición de la sangre, endotelio vascular y la éstasis venosa; la contribución de cada uno de estos elementos es diferente en cada uno de los lechos vasculares; por lo tanto, la patogénesis de la trombosis en venas y arterias es diferente (11, 12). La causa de la oclusión en muchas ocasiones puede ser claramente identificada, pero en otras permanece sin identificarse el origen. Patogenia del fenómeno trombótico. Es importante considerar que el proceso de la coagulación responde de manera diferente cuando se lesiona alguna arteria, que cuando se lesiona alguna vena (8). En la trombosis arterial, el evento que desencadena dicha patología, es la ruptura o erosión Solicitud de reimpresos: Agrupación Mexicana para el Estudio de la Hematología, A.C., Calle San Francisco No despacho 406 Col. del Valle, C.P , México, D.F., México. Teléfono (55) Fax: (55) ameh2003@prodigy.net.mx

10 10 AE González-Orozco, C Zavala-Hernández. de una placa ateroesclerótica, exponiéndose así el factor tisular y las moléculas que activan a las plaquetas (13). Dependiendo de las condiciones, como flujo sanguíneo, de las cantidades del material de las placas rotas y la trombogenicidad de las plaquetas, se activa el mecanismo de la coagulación llevando así a la formación de un trombo, el cuál si se presenta en una arteria principal, puede ocasionar isquemia y presentar complicaciones irreversibles, como infartos al miocardio. Por lo tanto, la trombosis arterial, es un proceso dependiente de las plaquetas y los factores de la coagulación juegan un papel muy importante en la formación del trombo, aunque su influencia es menos prominente a diferencia de la trombosis venosa. En la trombosis venosa, el mecanismo es un poco diferente; durante las condiciones del flujo venoso, un trombo inicia típicamente como un lugar localizado de inflamación y adhesión celular en un área de la vena en donde hay disminución del aporte de oxígeno (5). Este sitio, continúa desarrollándose hasta convertirse en un trombo como resultado de un desacoplamiento del flujo sanguíneo (éstasis) y la exposición del endotelio debido a la isquemia ocasionada por la inflamación y a la permeabilidad incrementada por la alteración de la pared vascular. En la mayoría de los casos de la trombosis venosa no traumática, los pacientes describen un período de días o incluso semanas de dolor en el área afectada y enrojecimiento acompañado finalmente por un trombo generalmente en miembros pélvicos. En el caso de las trombosis venosas asociadas a traumas -por ejemplo, después de una cirugía ortopédica-, la respuesta del mecanismo de coagulación es mucho más rápida debido a la combinación del daño en una vena principal y la exposicón de factores trombogénicos, dando lugar a la formación de un trombo (8). Incidencia de trombosis. El tromboembolismo venoso es una de las enfermedades multifactoriales más frecuentes que se presentan en la población. Se manifiesta clínicamente principalmente por trombosis venosa profunda y embolia pulmonar ocasionando la muerte en un 6% de las personas que la presentan. Es importante enfatizar que, aproximadamente el 50% de los pacientes no presentan síntomas y la prevalencia se ve influenciada por diversos factores como la edad, la raza, factores hereditarios o de riesgo adquiridos (15). La trombosis es claramente la causa de muerte más común en Estados Unidos de América (EUA), cerca de dos millones de individuos mueren cada año de trombosis arteriales o venosas. En México como en otros países en desarrollo, los problemas de salud están relacionados principalmente con procesos infecciosos y enfermedades relacionadas con una nutrición inadecuada (enfermedades de sociedades pobres). Realmente no se cuenta con estadísticas precisas que permitan evaluar la magnitud del problema, sin embargo, se considera, que aproximadamente entre 150,000 a 200,000 individuos son afectados anualmente en México (13). Esto significa que el problema de trombosis afecta con una magnitud similar al resto del mundo, aunque al momento no se cuentan con datos estadísticos para hacer inferencias con respecto al problema trombótico (cuadro 1). Trombosis Venosa Profunda.- Una causa puede ser identificada en el 80% de los casos. Embolismo Pulmonar.- El tromboembolismo venoso constituye un problema médico mayor con una incidencia anual en la población general de 1 por 1000 (16, 17). En EUA mueren anualmente de 50,000 a 100, 000 personas por embolia pulmonar (17). Trombosis coronaria.- Existen 750,000 muertes por enfermedad arterial coronaria cada año (17). La enfermedad coronaria es sin duda la principal causa de muerte prematura para ambos sexos y constituye un problema de salud pública mundial. Enfermedad vascular cerebral.- Estos defectos ocurren en 1,500,000 individuos cada año en EUA, de estos el 66% mueren o sufren de parálisis permanente (17). Trombosis y Embarazo.- Los eventos tromboembólicos se presentan en el 0.01 a 2% de los embarazos y ha constituído una causa de mortalidad materna. La trombosis venosa profunda es 3 a 5 veces

11 11 Trombofilias primarias. Cuadro 1 Incidencia de trombosis en México y E.U.A Enfermedad Tasa Incidencia/100,000 Total de Casos/Año E.U.A. Trombosis venosa profunda ,000 Embolia Pulmonar ,000 Embolia pulmonar fatal ,000 Infarto al miocardio 600 1,500,000 Infarto al miocardio fatal ,000 Trombosis cerebrovascular 600 1,500,000 Trombosis cerebrovascular fatal ,000 Total de trombosis graves ,742,000 Total de muertes asociadas a trombosis 790 1,990,000 MÉXICO Trombosis coronarias ,516 Trombosis cerebrales ,689 Tromboembolismo venoso No disponible No disponible más común en el postparto que en el embarazo y de 3 a 16 veces más común en embarazos que finalizan con cesárea. La pérdida fetal ocurre en aproximadamente 5% de las mujeres cuando tienen algún factor de tipo hereditario (18). Trombosis y Cirugía.- Es indudable que también existe un incremento notable de fenómenos trombóticos relacionados a pacientes sometidos a diferentes cirugías como puede ser la cirugía general, pero particularmente adquiere importancia la cirugía ortopédica, que se ha documentado si un paciente ingresa a quirófano sin una prevención antitrombótica adecuada, presenta un alto riesgo de presentar tromboembolismo pulmonar (19). TROMBOFILIAS. Los estados pretrombóticos son una serie de trastornos en los que los individuos afectados tienen una mayor tendencia para el desarrollo de trombosis en relación al resto de la población general. Se han empleado varios términos para designarlos, entre ellos, síndrome de hipercoagulabilidad, estados pretrombóticos y trombofilia (20-22). Clasificacion de las trombofilias. La trombosis es un trastorno con múltiples causas que resultan de múltiples interacciones entre factores genéticos y adquiridos. Por lo tanto los estados trombofílicos se dividen en dos grupos. El primero denominado trombofilia primaria o hereditaria que son trastornos hereditarios o genéticos que incluyen: deficiencias de proteínas anticoagulantes naturales como ATIII, PC, PS, plasminógeno, factor V Leiden, mutación del gen de la protrombina 20210, disfibrinogenemias, entre otras. La trombofilia secundaria o adquirida, que corresponde a una serie de trastornos no genéticos, incluye: anticuerpos antifosfolípidos, cáncer, trastornos mieloproliferativos, trombocitopenia inducida por heparina, entre otros. Otros trastornos pueden reflejar una mezcla de ambos factores genéticos y ambientales, tales como hiperhomocisteinemia y niveles altos de factor VIII y otros factores procoagulantes (23). Incidencia de trombofilias. La incidencia real de la trombofilia primaria todavía no es bien conocida, puesto que no se conocen todas las alteraciones genéticas que ocasionan una tendencia mayor a la trombosis, sin embargo, se ha estimado una incidencia aproximada en la población general de 1:2,500 a 1:5000 (17). De las trombofilias primarias las deficiencias de AT-III, PC y PS se estima en menos del 15%, de estas deficiencias es más

12 12 AE González-Orozco, C Zavala-Hernández. frecuente la deficiencia de PC con una estimación de 1:500 en comparación a la deficiencia de AT-III de 1:5000. Por otra parte, la causa más frecuente de trombofilia primaria, la RPCa se estima en una incidencia de 3 al 7% en población caucásica.y se presenta en aproximadamente en el 50% de los casos de trombosis (16, 17, 24) (cuadro 2). TROMBOFILIAS PRIMARIAS. Antitrombina.- Es uno de los anticoagulantes naturales que ayuda a mantener el balance normal hemostático; la AT III es una glicoproteína de una sola cadena con un peso molecular de 58,200 D y su concentración en plasma es de 125 µg/ml, es el inhibidor fisiológico más potente de la trombina y otras proteasas de serina en el sistema de la coagulación, se sintetiza en el hígado y no requiere de la vitamina K para su síntesis. La formación del complejo trombinaantitrombina, se puede acelerar hasta 2000 veces más en la presencia de heparina (25). El gen de la AT III se encuentra localizado en el brazo largo del cromosoma 1 en la posición 1q23 a 25 y contiene 7 exones (26). Los individuos que presentan deficiencia de ATIII son generalmente heterocigotos con niveles entre 40 y 70%. Se han descrito dos tipos de deficiencia de AT III; el tipo I corresponde a una disminución en la síntesis de la molécula llevando así a una disminución en su función; en el tipo II, se encuentran disminuidos los niveles de funcionalidad de la AT III, pero la concentración antigénica se encuentra normal (11). Deficiencia de proteína C.- La proteína C es una glicoproteína vitamina K dependiente que se sintetiza en el hígado y es un importante anticoagulante fisiológico y regulador de la actividad de la trombina en la superficie endotelial. Su peso molecular es de 62,000 D, circula en forma de zimógeno y su concentración en plasma es de 3-5 µg/ml. La activación de la proteína C se lleva a cabo mediante la unión de la trombomodulina con la trombina en presencia de la proteína S, fosfolípidos y calcio, limitando así mayor activación de los factores X y II. El gen de la proteína C se encuentra en el cromosoma 2 en la posición 2q13-q21, comprende 9 exones con 11 kilobases de ADN genómico. Fenotípicamente, se han identificado dos tipos de defectos en la PC: el tipo I, donde existe una reducción concordante en la PC antigénica y funcional y el tipo II, en donde existe evidencia de una molécula anormal de la PC (PC funcional disminuída y PC antigénica normal) (11, 27). Desde el punto de vista clínico, se presenta algún evento trombótico en el 75% de los individuos con deficiencia de PC. La mayoría de los eventos trombóticos ocurren en la juventud y hasta los 50 años de edad y se presentan como trombosis venosa Cuadro 2 Incidencia de las deficiencias más frecuentes que expresan los pacientes con trombosis y en población en general. Deficiencia Incidencia en Prevalencia en la Incidencia x trombosis (%) población en general (%) 1000 habitantes Antitrombina (1.1) :1000-1:5000, hasta 1:600 Proteína C (3.2) :500-1:700 hasta 1:200 Proteína S (2.2) :33000 (aprox) RPCA (21) Hiperhomocistinemia 1:200, ,000 PC, PS, AT-III 10-15% Mutación del alelo 7.1% 1.8 A20210 del gen de la protrombina

13 13 Trombofilias primarias. profunda, tromboembolia pulmonar, trombosis mesentérica, trombosis en las venas humeral y axilar o en el sistema nervioso central. La forma que se presenta al nacimiento se conoce como Púrpura Fulminante y corresponde a formas homocigotas o doble heterocigotas (28). Deficiencia de proteína S.- Funciona como cofactor del proteína C activada para la degradación del FVa y el FVIIIa. Para que la actividad anticoagulante de la PCa sea completa, requiere además de la proteína S, la actividad sinérgica con el factor V. La proteína S es una proteína vitamina K dependiente de una sola cadena polipeptídica que se sintetiza en el hígado, su peso molecular es de 70,000 D, está compuesta por un dominio Gla (ácidoglutámico gamma carboxílico), este dominio contiene los sitios de unión importantes para unirse a los fosfolípidos de membrana. Normalmente el 60-70% de las moléculas de proteína S están unidas a la proteína C4b del complemento, solamente la forma libre de la proteína S determina la concentración de la misma y por lo tanto su actividad, su concentración plasmática es de 20 a 25 µg/ml (29). Existen 2 genes para la proteína S localizados en el cromosoma 3. Se han detectado más de 125 mutaciones y polimorfismos del gen de la proteína S. Se han descrito tres tipos de deficiencias de proteína S, tomando en cuenta los niveles de proteína S total, proteína S libre y la actividad anticoagulante. La deficiencia de tipo I se caracteriza por tener niveles bajos de proteína S total y libre (deficiencia cuantitativa), la deficiencia de tipo II está caracterizada por niveles normales de proteína S total y libre, pero su actividad como cofactor de la PCa está disminuida (defecto cualitativo), la deficiencia de tipo III presenta niveles antigénicos de proteína S total normales, pero niveles reducidos de proteína S libre. (30).Desde el punto de vista clínico, se manifiesta como trombosis que se presenta en individuos jóvenes, a una edad media de 28 años; el primer episodio trombótico se ha presentado entre los 15 y 68 años de edad. Los sitios más frecuentes son TVP y TEP, pero también se han reportado casos de trombosis venosa axilar, mesentérica, intracraneana e infarto arterial cerebral (31, 32). Deficiencia de plasminógeno.- El plasminógeno es una glicoproteína de 92,000 d de PM que contiene 790 residuos de aminoácidos. Circula en el plasma como un zimógeno que se convierte a su forma activa, la plasmina, mediante una escisión en la unión Arg-560-Val que le producen una serie de activadores derivados del endotelio, los tejidos, la orina y el plasma. Se han reportado varios casos de trombosis en individuos con hipoplasminogenemia o con alteraciones estructurales en la molécula de plasminógeno. La deficiencia de plasminógeno se ha clasificado en dos tipos: en el tipo I existe una insuficiencia en la síntesis y se manifiesta por una reducción en la forma antigénica y funcional. El tipo II, llamada displasminogenemia, corresponde a alteraciones funcionales por modificaciones en la estructura molecular y se manifiesta por una disminución en la actividad funcional, con valores normales en la forma antigénica. En algunas familias se han encontrado un patrón de transmisión autosómico dominante, con eventos recurrentes de trombosis entre los miembros afectados. En otro estudio no se ha logrado demostrar la relación entre la disminución de la concentración antigénica y funcional del plasminógeno y los eventos trombóticos (33). En general, las alteraciones hereditarias del plasminógeno representan menos del 2% de los casos de trombofilia primaria. Deficiencia del factor XII.- Fue descrita por Ratnoff en 1955 y se asocia con la presencia de tromboembolismo venoso y embolias pulmonares, sin embargo, puede haber presentaciones asociadas con infarto agudo al miocardio. La deficiencia de este factor produce un estado hipofibrinolítico, sin afectar la formación del coágulo, de hecho la deficiencia de este factor paradójicamente produce TTPa prolongado con tendencia trombótica, esto es debido a que el factor XII desempeña un papel importante en la actividad fibrinolítica. Los pacientes con disminuciones importantes en el nivel plasmático

14 14 AE González-Orozco, C Zavala-Hernández. de este factor tienen mayor riesgo trombótico (< 10 UI/dL) (34, 35). Resistencia a la proteína C activada (RPCa).- La RPCa es la anormalidad de laboratorio más frecuente que se presenta en pacientes que presentan una historia de tromboembolismo venoso. En Björn Dahlbäck (36), demostró una respuesta anticoagulante pobre de la PCa en el plasma de familias trombofílicas escandinavas, observó que la PCa era incapaz de prolongar in vitro el valor del tiempo de la tromboplastina parcial activada (TTPa) como habría de esperar; es decir su plasma era resistente a la acción de la Pca. Este fue un fenómeno común que se presentó entre los pacientes con tromboembolismo venoso y sus familiares. El pedigree de las familias mostró claramente la herencia. El defecto molecular responsable para este fenómeno es una mutación típica en el codón 506 del gen del factor V lo cual da como resultado una proteína con una secuencia de aminoácidos alterada en uno de los tres sitios de anclaje de la PCa. La mutación del factor V G1691A, fue descubierta en 1994 por Bertina y su grupo en Leiden, de ahí el nombre de mutación Leiden (37). El factor V Leiden se ha observado que es más común en poblaciones de origen caucásico; sin embargo, su prevalencia varía entre los diferentes países de Europa, y con algunas excepciones, parece haber un gradiente de norte a sur con una mayor prevalencia en el norte, 10 a 15% y una frecuencia más baja en el sur de aproximadamente 2% (38-39). La RPCa está asociada con un incremento de 5 a 10 veces en el riesgo de padecer trombosis. Otros defectos moleculares que ocasionan RPCa.- Recientemente se han descubierto dos mutaciones diferente en el codon 306 del gen del FV que resultan en la sustitución de arginina por treonina. A esta mutación se le llamó FV Cambridge y la otra es la sustitución de arginina por glicina, denominando a la mutación FV Hong Kong. Sin embargo, todavía no se sabe, ya que existen ciertas controversias, si estas mutaciones se expresan fenotípicamente con RPCa y más aún, no se ha demostrado que dichas mutaciones incrementan en riesgo de presentar trombosis. Ambas mutaciones se presentan en muy baja frecuencia (40, 41, 42). Otro polimorfismo asociado con RPCa es el alelo del factor V R2 o mejor conocido como haplotipo HR2, el cual incluye 6 polimorfismos, de los cuales solamente uno es el R2 ya que los demás son silenciosos. Este polimorfismo se presenta en el exon 13 del gen del FV, en donde se remplaza una histidina (alelo R1), por una arginina (alelo R2) en la posición 1299 dominio B de la proteína (43). El haplotipo HR2 es más común en la población italiana en general con una prevalencia del 12% aunque también se ha encontrado en diferentes poblaciones del mundo (44-45). Algunos datos muestran asociación entre la presencia de la mutación con una disminución en la RPCa, disminución de niveles del FV (46) e incrementos con el riesgo de padecer trombosis; sin embargo, otros datos no presentan esta asociación. Un estudio reciente (47), muestra que existen diferentes isoformas glicosiladas del factor V, la forma más glicosilada, parece ser más trombogénica. Mutación del gen de la protrombina 20210ª.- En 1996, Poort y su grupo (48), reportaron la transición del nucleotido G por A en la posición en el gen de la protrombina siendo un factor de riesgo común para padecer trombosis venosa y que estaba asociado con la presencia de niveles elevados de protrombina en el plasma (42, 49). La prevalencia de la mutación, se ha encontrado de 6-7% entre pacientes consecutivos no seleccionados con trombosis venosa profunda; aproximadamente 2% entre personas sanas y 18% en una serie de pacientes seleccionados con historia familiar y personal de haber presentado eventos trombóticos. El estado heterocigoto de la mutación, está asociado con un incremento de 2.8 veces más de padecer trombosis venosa. No se sabe mucho con respecto al estado homocigoto (20210A/ A) (50). Hiperhomocisteinemia.- La homocisteina, es formada mediante el metabolismo de la metionina a través de reacciones de transmetilación. Dentro de

15 15 Trombofilias primarias. las enzimas claves en el sistema metabólico de la homocisteina, se encuentran la cistationina b sintetasa (CβS), la metionina sintetasa (MS) y la metileno tetrahidrofolato reductasa (MTHFR). Las vitaminas B6 y B12, son utilizadas como coenzimas y el ácido fólico como sustrato (51). Se han descrito varias mutaciones que afectan a dichas enzimas, ya sea en la funcionalidad o cantidad, llevando a la hiperhomocisteinemia. Una de las mutaciones más frecuentes, es la variante C677T del gen de la MTHFR (52, 53), que resulta en una disminución en la actividad enzimática. En la población caucásica, aproximadamente el 40%, son heterocigotos para ésta variante y cerca del 10%, homocigotos para la misma, los paciente homocigotos, frecuentemente presentan niveles elevados en plasma de homocisteina. Sin embargo, existen diferencias étnicas; en afroamericanos, la frecuencia de heterocigotos es de aproximadamente 20%. Una dieta carente de vitamina B6, B12 o ácido fólico, va a incrementar la tendencia a presentar niveles altos de homocisteina en pacientes que son homocigotos para la variante C677T (54, 55). REFERENCIAS. 1.- Esmon CT. Regulation of blood coagulation. Biochim Biophys Acta 2000; 1477: Endler G, Mannhalter C. Ploymorphisms in coagulation factor genes and their impact on arterial and venous thrombosis. Clin Chem Acta. 2003; 330: Lobato E, Ruiz G. Proteína C, proteína S y trombomodulina: uno de los mecanismos antitrombóticos naturales. Rev Invest Clin 1990; 42: Dahlback B. Blood coagulation. Lancet. 2000; 355: Sidelmann JJ, Gram J, Jespersen J, Kluft C. Fibrin clot formation and lysis basic mechanisms. Semin Thromb Hemost 2000; 26: Angles E. Overview of fibrinolysis: plasminogen activation pathways on fibrin and cell surfaces. Chem Physc Lipids 1994; 67/68: Rocha E, Montes R, Hermida J. Other acquired hypercoagulable states. Blood 1997;42: Martínez-Murillo C, Quintana GS, Ambriz FR, Hernández PM. El Problema Trombótico en México. Rev Hematol 2000;1: Spronk H, Govers-Riemslag, ten Cate H. The blood coagulation system as a molecular machine. Bio Essays 2003; 25: ten Cate H, Aird W. Lessons from venous thrombosis and disseminated intravascular coagulation: A synthesis of pathophysiological mechanisms of prothrombotic states. In: ten Cate H, Levi M, editors. Molecular mechanisms of disseminated intravascular coagulation. Texas: Landes Bioscience publishers Air W. Hemostasis and irreducible complexity. J Thromb Haemost 2003;1: Blann AD, Lip GY. Virchow s triad revisited: the importante of soluble coagulation factors, the endotelium, and platelets. Thromb Res 2001; 101: Khrenov AV, Ananyeva NM, Griffin JH, Saenko EL. Coagulation pathways in atherothrombosis. Trends Cardiovasc Med 2002; 12: Gathof BS, Picker SM, Rojo J. Epidemiology, etiology and diagnosis of venous thrombosis. Eur J Med Res 2004; 30: Lane AD, Mannucci PM, Bauer KA, Bertina RM, Bochkov NP, Boulyjenkov V et al. Inherited thrombophilia: Part 1. Thromb Haemost 1996; 76: Bick RL, Fareed J. Current status of thrombosis: A multidisciplinary medical issue and major american health problem-beyond the year Clin Appl Thromb Haemost 1997;3(suppl1):S1-S Kovalevsky G, Gracia C, Berlin JA, et al. Evaluation of the association betwen hereditary thrombophiolias and recurrent pregnancy loss. Arch Intern Med. 2004; 164: Kakkar VV. Low molecular weight heparins: prophylaxis of venous thromboembolism in surgical patients. Sem Hematol 1997; 34: Haines ST, Update on the prevention of venous

16 16 AE González-Orozco, C Zavala-Hernández. thromboembolism. American Journal of Health-System Pharmacy 2004; 61:S5-S Ferraccioli GF, Gremese E. Autoantibodies and thrombophilia in RA: TNFα and TNFα blockers. Arthritis Rheum Lackner L, von Landenberg C, Barlage S. Analysis of prothrombotic effects of two human monoclonal IgG antiphospholipid antibodies of apparently similar specificity.thromb Haemost 2000; 83: Bombeli T, Basic A, Fehr J. Orevalence of Hereditary thrombophilia in patients with thrombosis in different venous systems. Am J hematol 2002; 70: Dahlbäck B. Physiological anticoagulation. Resistance to activated protein C and venous thromboembolism. J Clin Invest 1994; 94: Rosenberg RD, Edelberg J, Zhang L. The heparin/ antithrombin system: a natural anticoagulant mechanism. In: Colman RW, Hirsh J, Marder VJ, Clowes AW, George JN, eds. Thrombosis &Hemostasis: Basic principles and clinical practice, 4 th ed. Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins 2002; 711: Lane DA, Kunz G, Olds RJ, Thein SL. Molecular genetics of antithrombin deficiency. Blood Rev 1996; 10: Aiach M, Gandrille S, Emmerich J. A review of mutations causing deficiencies of Antithrombin, Protein C and Protein S. Thromb Haemost 1995;74: Paredes R, Macias D, Reynes J, et al. Púrpura Fulminante recurrente. Bol Med Hosp Infant Mex 1994; 51: Engesser L, Boekmans W, Briet E, et al. Hereditary Protein S Deficiency: Clinical Manifestations. Ann Intern Med, 1987; 106: Schwartz HP. Fisher M, Hopmeier P, Batard MA, Griffin JH. Plasma protein S deficiency in familial thrombotic disease. Blood 1984; 64: Barinagarrementeria F, Cantú C, De la Peña A, Izaguirre R. Prothrombotic states in young people with idiopathic stroke. A prospective study. Stroke 1994; 25: Miletich J, Prescott S, White R, Majerus P, Bovill E. Inherited predisposition to thrombosis. Cell 1993; 72: Shigekito T, Uno Y, Tomonari A el al. Type I Congenital plaminogen deficiency is not a risk factor form thrombosis. Thromb Hemost 1992; 67: Rodeghiero F, Castaman G, Ruggeri M, Tosetto A. Thrombosis in subjects with homozygous and heterozygous factor XII deficiency. Thromb Haemost 1992; 67: Lammle B, Wuillemin W, Huber Y. Thromboembolism and bleeding tendency in congenital factor XII deficiency. A study on 74 subjets from 14 Swiss families. Throm Haemost 1991; 65: Dahlbäck B, Carlsson M, Svensson M. Familiar thrombophilia due to a previously unreconized mechanism characterized by poor anricoagulant response to activated protein C: Prediction of a cofactor to activated protein C. Proc Natl Acad Sci USA 1993; 90: Bertina R, Reitsma P, Rosendal F. Resistance to activated protein C and factor V Leiden as risk factors for venous thrombosis. Thromb Hemos 1995; 74: Das R, Garewal G, Ahluwalia J, Varma S. Varma. Prevalence of factor V Leiden and FV HR2 haplotypes as risk factors for deep vein thrombosis: a study from north India. Suppl J Thromb Haemost Tormene D, Simioni P, Luni S, Zerbinati P, Fadin M, Gavasso S, Tognin G, Prandoni P, Girolami A. The incidence of venous thromboembolism in homozygous carriers of the factor V Leiden mutation, prothrombin A mutation and HR2 haplotype: interim report. Suppl J Thromb Haemost Svensson P, Dahlbäck B. Resistance to activated protein C as basis for venous thrombosis. New Engl J Med 1994; 330: Angchaisuksiri P, Inkaew B, Busabaratana M, Aryuchai K, Thanyachai S. The factor V R2 allele (A4070G), factor V gene G1628A mutation, factor V Hong Komg (A1090G), factor V Cambridge (G1091C), the tissu factor pathway inhibitor gene C536T mutation and the risk of venous thrombosis in Thai patients. Suppl J Thromb Haemost Kujovich J. Thrombophilia and thrombotic problems in renal transplant patients. Transplantation 2004; 77: Lunghi B, Iacoviello L, Gemmati D, Dilasio MG, Castoldi E, Pinotti M, Castaman G, Redaelli R, Mariani G, Marchetti G, Bernardi F. Detection of new polymorphic markers in the

17 17 Trombofilias primarias. factor V gene: association with factor V levels in plasma. Thromb Haemost 1996; 75: Tormene D, Simioni P, Fortuna S, Zerbinati P, Tognin G, Prandoni P, Girolami A. The incidence of venous thromboembolism in double-heterozygous carriers of antithrombin, protein C and protein S deficiency and HR2 haplotype. Suppl J Thromb Haemost Ruiz-Argüelles GJ, Poblete-Naredo I, Reyes-Nuñez V, Garcés-Eisele J, López-Martínez B, Gómez-Rangel JD. Rev Hematol (Suppl 1) Jacques PF, Bostom AG, Williams RR, Ellison RC, Eckfeldt JH, Rosenberg IH. Relation between folate status, a common mutation in the metylentetrahydrofolate reductase, and plasma homocysteine concentrations. Circulation 1996; 93: Ma J, Stampfer MJ, Hennekens CH, Frosst P, Selhub J, Horsford J. Metylentetrahydrofolate reductase polimorphism, plasma folate, homocysteine, and risk of myocardial infarction in US physicians. Circulation 1996; 94: Faioni E, Castaman G, Asti D, Lussana F, Rodeghiero F. Association of factor V deficiency wiyh factor V HR2. Haematologica 2004; 89: Lecumberri R, Ceberio I, Montes R, López M, Alberca I, Rocha E. Evaluation of the factor V HR2 haplotype as a risk factor for ischemic cerebrovascular diseases. Haemoatologica 2003; 88: Poort SW, Rosendaal FR, Reitsma PH, Bertina RM. A common genetic variation in the 3 -untranslated region of the prothrombin gene is associated with elevated plasma prothrombin levels and an increase in venous thrombosis. Blood 1996; 88: Carter AM, Sachchithananthan M, Stasinopoulos S et al. Prothrombin G20210A is a bifunctional gene polymorphism. Thromb Haemost 2002; 87: Emmerich J, Rosendaal FR, Cattaneo M, et al. Combined effect of factor V Leiden and prothrombin 20210A on the risk of venous thromboembolism: Pooled analysis of 8 casecontrol studies including 2310 cases and 3204 controls. Thromb Haemost 2001; 86: Simioni P, Prandoni P, Burlina A, Tormene D, Sardella C, Ferrari V, Benedetti L, Girolami A. Hyperhomocysteinemia and deep-venous thrombosis. Thromb Haemost 1997;77: van Guldener C, Stehouwer CD. Hyperhomocisteinemia, vascular pathology, and endothelial disfunction. Semin Thromb Hemost 2000; 26: Goyette P, Frosst P, Rosenblatt DS, Rozen R. Seven novel mutations in the metylentetrahydrofolate reductase gene and genotype/phenotype correlations in severe metylentetrahydrofolate reductase deficiency. Am J Hum Genet 1995;56:

18 19 Trombofilia Adquirida. Sandra Quintana-González, Carlos Martínez-Murillo. Servicio Clínico, Banco central de Sangre, Centro Médico Nacional Siglo XXI, Instituto Mexicano del Seguro Social, México, D.F., México. INTRODUCCIÓN. La trombosis es la causa más común de muerte en el mundo. Virchow hace más de 150 años postuló que la trombosis intravascular era causada por cambios en la pared vascular, por reducción en el flujo sanguíneo y por alteraciones de la composición química de la sangre (Fig. 1 ) Estasis Venosa Daño Endotelial Hipercoagulabilidad Fig. 1. Tríada de Virchow La hipercoagulabilidad o trombofilia puede ser definida como la tendencia a formar trombos como resultado de alteraciones moleculares hereditarias o adquiridas. Las manifestaciones clínicas de hipercoagulabilidad pueden ser devastadoras incluso letales. Actualmente, la hipercoagulabilidad puede ser correctamente diagnosticada en aproximadamente 80-90% de los pacientes. Definiendo la causa de hipercoagulabilidad puede determinarse el tipo y duración del tratamiento para la trombosis asociada. Conociendo el defecto genético en el paciente se puede estudiar a los miembros de la familia que se encuentran aún asintomáticos. Existen varios factores de riesgo pretrombótico que producen trombosis clínica. Estos factores pueden ser hereditarios o adquiridos y en la mayoría de los casos más de un factor de riesgo puede identificarse como la causa de trombosis. El propósito de esta revisión es identificar las alteraciones adquiridas que pueden contribuir al desarrollo de los síndromes de hipercoagulabilidad (cuadro 1). Cuadro 1 Causas de Trombosis Adquirida Causas Tabaquismo Trombocitopenia inducida por heparina Warfarina Síndrome de Anticuerpos Antifosfolípido (SAAF) Embarazo Anticonceptivos Orales Diabetes Mellitus Hiperlipidemia Policitemia Vera Hiperfibrinogenemia Síndrome Nefrótico Vasculitis Cáncer Cirugía Trombocitemia Homocistinemia Generalmente, la trombosis se presenta como resultado de más de un factor de riesgo para que Solicitud de reimpresos: Dr. Carlos Martínez-Murillo, Centro Médico Nacional Siglo XXI, IMSS, Banco de Sangre, Av. Cuauhtémoc 330, Col. Doctores, Mexico 06725, D.F., México. Tel Ext Fax carlmarz@prodigy.net.mx

19 20 S Quintana-González, C Martínez-Murillo. Cuadro 2 Riesgo de tromboembolismo venoso Riesgo Hereditario Adquirido Bajo Factor V leiden Cirugía general Protrombina G20210 A AO/Embarazo Anemia de células falciformes Viajes largos Elevación de Factor VIII Moderado PC Cirugía en pacientes con cáncer PS Sepsis AT-III Inmovilización prolongada SAAF Sx mieloproliferativos HPN Alto Homocigoto al Factor V Leiden Reemplazamiento total de rodilla o cadera Homocigoto Protrombina G20210A Fractura de cadera Leucemia promielocítica aguda Excesivo Homocigoto o doble heterocigoto: Adenocarcinoma productor de mucina AT-III PC PS AO: anticonceptivos orales, SAAF; Síndrome de anticuerpos antifosfolípido, HPN; hemoglobinuria paroxística nocturna, PC; proteína C, PS; proteína S, AT-III; antitrombina-iii. ocurra. Por ejemplo, pacientes con presencia de la mutación de la protrombina G20210A pueden estar asintomáticos hasta el momento que se intervienen quirúrgicamente o ingieren anticonceptivos orales. Adicionalmente, múltiples defectos genéticos predisponen más al desarrollo de trombosis más que a un defecto único (1). La hipercoagulabilidad no es una enfermedad uniforme, y depende de diferentes factores de riesgo y de la fuerza que tienen ciertos factores de riesgo. Tanto la trombofilia hereditaria como la adquirida varían ampliamente en la predisposición para causar trombosis venosa o arterial (cuadro 2). Existen diferentes patologías que causan hipercoagulabilidad en diferentes grupos étnicos, por lo tanto, las incidencias son notablemente diferentes, sin embargo, en términos generales, actualmente existen diferentes causas de trombosis (cuadro 3). Síndrome de Anticuerpo Antifosfolípido (SAAF) El síndrome de anticuerpo antifosfolípido (SAAF) es probablemente la causa más común de las enfermedades hipercoagulables. Es causada por una familia heterogénea de inmunoglobulinas que se unen a las proteínas del plasma que tienen una afinidad a las superficies de fosfolípidos. Los anticuerpos pueden estar dirigidos contra la B2 glucoproteína I (B2GpI), protrombina, cininógeno de alto peso molecular (CAPM), annexina V, proteína C, proteína S, trombomodulina, fosfatidilserina, fosfatidilcolina, etc. (cuadro 4). Usualmente es adquirida y puede ser dividido en el síndrome de anticoagulante lúpico y en el síndrome de anticuerpos anticardiolipina. Estos síndromes pueden estar asociados con otras enfermedades, como las enfermedades autoinmunes Cuadro 3 Incidencia de los estados hipercoagulables Patología Incidencia % Síndrome de anticuerpo antifosfolípido (SAAF) 28 Resistencia a la Proteína C activada (RPCA) 25 Niveles elevados de Factor VIII 25 Cáncer 15 Síndrome de plaquetas pegajosas 14 Deficiencia de la Proteína C (PC) 10 Deficiencia de la Proteína S (PS) 10 Homocisteinemia 10 Protrombina G20210A 5-10 Deficiencia de plasminógeno 2-3 Disfibrinogenemia 1.5 Incremento del inhibidor del activador del plasminógeno 1-3 Deficiencia del activador tisular del plasminógeno 1

20 21 Trombofilia adquirida. o infecciones, pero son más frecuentemente primarias. SAAF puede asociarse también con el uso de algunos medicamentos; fenitoína, quinidina, hidralazina, fenotiazinas, interferon, cocaína, quinina y la combinación de pirimetamina y sulfadoxina. Múltiples mecanismos de trombofilia se han postulado, pero el mecanismo exacto se desconoce. El riesgo de trombosis es del 5.5% por año para pacientes sintomáticos (2). Cuadro 4 Blancos de los anticuerpos Antifosfolípidos B2-Glucopproteína I Protrombina Proteína C Proteína S Trombomodulina Activador del plasminógeno tisular Cininógeno de alto peso molecular (CAPM) Factor XII Factor VII/ VIIa Annexina V Fosfatidilserina Fosfatidilcolina El diagnóstico de laboratorio del SAAF está basado en las pruebas de coagulación para determinar anticoagulante lúpico y en las pruebas de ELISA para detectar los anticuerpos anticardiolipina, anti B2-GPI y anticuerpos antiprotrombina. El anticoagulante lúpico esta dirigido directamente contra los fosfolípidos, y debido a su naturaleza heterogénea es necesario realizar más de una prueba de coagulación para diagnosticarlos con certeza. No existe una prueba 100% sensible y específica y en los últimos 20 años se han propuesto una serie de pruebas de escrutinio y confirmatorias para diagnosticar este síndrome. El anticoagulante lúpico esta dirigido contra los fosfolípidos los cuales causan una prolongación del tiempo de protrombina (TP), el tiempo de tromboplastina parcial activado (TTPa) o el tiempo de veneno de víbora de Russell (TVVR). Estos tiempos de coagulación no corrigen con plasma normal. Sin embargo, la adición de fosfolípidos corrige los tiempos alargados. Aún cuando los tiempos se encuentran prolongados la trombosis es el signo predominante de este síndrome. El TP y el TTPa no son suficientemente sensibles como prueba de escrutinio en el anticoagulante lúpico, por esta razón el TVVR debe ser usado. La trombosis venosa es más común que la trombosis arterial en los pacientes con anticoagulante lúpico (3). Los criterios diagnósticos se han establecido por un grupo internacional de expertos. La presencia de por lo menos un criterio de laboratorio y un criterio clínico son necesarios para el diagnóstico definitivo. La trombosis vascular o la morbilidad en el embarazo son apoyadas por la presencia de anticoagulante lúpico o anticuerpos anticardiolipina en dos ocasiones por lo menos con 6 semanas de diferencia, son necesarias para establecer el diagnóstico. Otros hallazgos, como las manifestaciones neurológicas, livedo reticularis y trombocitopenia, pueden apoyar el diagnóstico de SAAF, pero no están incluidos en el criterio diagnóstico. El síndrome de anticuerpos anticardiolipina es cinco veces más común que el síndrome de anticoagulante lúpico (4). Los anticuerpos se detectan por pruebas de ELISA y los anticuerpos IgG e IgM están asociados con trombosis. Alrededor de 1-7% de pacientes asintomáticos tienen bajos títulos de estos anticuerpos (5). Las personas asintomáticas tienen riesgo de trombosis del 1% por año e incrementa al 6% en pacientes con altos títulos de anticuerpos. En contraste con el 0.1% por año en la población general. A diferencia del anticoagulante lúpico, los pacientes con síndrome de anticuerpos anticardiolipina la trombosis venosa y arterial tienen la misma proporción de presentarse (3). El tratamiento de los pacientes con SAAF con trombosis es administrar anticoagulación durante 6 meses (5). El fármaco de elección es la heparina de bajo peso molecular (HBPM). La administración de anticoagulantes orales debe ser usada y alcanzar INR de 3-4 (6). Para personas asintomáticas, el tratamiento con ácido acetilsalicílico puede estar indicado por el riesgo de trombosis y asi mismo, eliminar otros