Agentes dirigidos frente al hueso

Transcripción

1 Agentes dirigidos frente al hueso

2 IDEAS PRINCIPALES

3

4

5 2. Scher HI, Halabi S, Tannock I, Morris M, Sternberg CN, Carducci MA, et al. Design and end points of clinical trials for patients with progressive prostate cancer and castrate levels of testosterone: Recommendations of the prostate cancer clinical trials working group. J Clin Oncol 2008, Mar 1;26(7): Scher HI, Morris MJ, Basch E, Heller G. End points and outcomes in castration-resistant prostate cancer: From clinical trials to clinical practice. J Clin Oncol 2011, Sep 20;29(27):

6 ÁCIDO ZOLEDRÓNICO DENOSUMAB

7 Fase III: Ácido zoledrónico vs placebo en mcprc con mts óseas INCLUSIÓN N = 643 Criterios de Inclusion CRPC A L E A T O R I Z A C I Ó N OBJETIVO PRINCIPAL: porcentaje de eventos esqueléticos Metástasis óseas Placebo IV Q3W (n = 208) Daily supplementation with calcium ( 500 mg) and vitamin D ( 400 IU) Zoledronic acid 4 mg IV Q3W (n = 214) Zoledronic acid 8 mg IV Q3W (n =221 ) Cambios en tiempo de infusión y dosis tras efectos secundarios Saad F et al. J Natl Cancer Inst 2002;94:

8 Ácido zoledrónico para la prevención de SREs en cáncer de próstata resistente a la castración Reduced proportion of patients with 1 SRE Increased time to first SRE P = P = Patients with 1 SRE (%) Zoledronic acid 4 mg (n = 214) 38.5 Zoledronic acid 8/4 mg (n = 221) 44.2 Patients without event (%) Zoledronic acid 4 mg (P = vs placebo) Zoledronic acid 8/4 mg (P = vs placebo) Placebo 0 Placebo (n = 208) Time after start of study drug (days) Saad F et al. J Natl Cancer Inst 2002;94:

9 Fase III: denosumab vs ácido zoledrónico en CPRC con mts óseas Study 103 Enrolled N = 1904 R A N D O M I S A T I O N Denosumab 120 mg SC Q4W + Placebo IV Q4W* (n = 950) Daily supplementation with calcium ( 500 mg) and vitamin D ( 400 IU) Zoledronic acid 4 mg IV Q4W* + Placebo SC Q4W (n = 951) Inclusion criteria CRPC Bone metastases Fizazi K et al. Lancet 2011;377: Exclusion criteria Oral bisphosphonates for the treatment of bone metastases Prior IV bisphosphonates *Per protocol and Zometa label, IV product dose adjusted for baseline creatinine clearance and subsequent dose intervals determined by serum creatinine

10

11 Summary of Adverse Events (Aes) Patient Incidence Denosumab (N = 943) n (%) Zoledronic Acid (N = 945) n (%) Infectious AEs* 402 (43) 375 (40) Acute phase reactions (first 3 days) 79 (8) 168 (18) Renal AEs 139 (15) 153 (16) Cumulative rate of osteonecrosis of the jaw (ONJ) 22 (2) 12 (1) Year 1 10 (1) 5 (1) Year 2 22 (2) 8 (1) Hypocalcaemia 121 (13) 55 (6) New primary malignancy 18 (2) 10 (1) *Based on Medical Dictionary for Regulatory Activities (MedDRA; version 12.1) system organ class categorization of infections and infestations. Includes renal failure, increased blood creatinine, acute renal failure, renal impairment, increased blood urea, chronic renal failure, oliguria, hypercreatininaemia, anuria, azotemia, decreased creatinine renal clearance, decreased urine output, abnormal blood creatinine, proteinuria, decreased glomerular filtration rate, and nephritis. P = Fizazi K, et al. Lancet. 2011;377:

12 Estudio Fase III, denosumab frente a placebo, en CPRC SIN metástasis Castrationresistant prostate cancer at high risk for development of bone metastasis* Denosumab 120 mg SC every 4 weeks (N = 718) Daily supplementation with at least 500 mg calcium and 400 IU vitamin D was strongly recommended Placebo SC every 4 weeks (N = 717) Bone Metastasis Or Death Discontinue Drug/Study Survival Follow-up Primary endpoint Secondary endpoints Bone metastasis-free survival Time to first bone metastasis (symptomatic or asymptomatic) or death on-study Time to first bone metastasis Either symptomatic or asymptomatic Overall survival* Including deaths on-study and during follow-up *High risk for development of bone metastasis: PSA value 8.0 µg/l within 3 months before randomisation, And/or PSA doubling time 10.0 months *Patients were removed from study on development of bone metastases Smith MR, et al. Lancet 2012;379:39 46.

13 Bone metastasis-free survival HR 0.85 (95% CI, ); P = % risk reduction Proportion of patients Number at risk Denosumab Placebo Denosumab Placebo Median survival (months) Events Month NO diferencias en supervivencia global Smith MR, et al. Lancet 2012;379:39 46.

14 Bone metastasis-free survival in patients with PSADT 4 months 1.0 Proportion of patients with bone metastasis-free survival Placebo Denosumab Placebo Denosumab HR = 0.71 (95% CI, ) P = % Median months Risk reduction Delay (months) Events Smith M et al. Oral presentation, abstr 6. ASCO GU 2012, San Francisco Study month

15 N=1822 Tumores de próstata, mama, mieloma Himelstein, ASCO 2015

16 No diferencias significativas en el dolor

17

18 RADIUM 223

19

20 * Mal estado de salud, tratamiento no disponible o negativa a recibirlo PARKER NEJM, 2013

21 PARKER NEJM, 2013

22 PARKER NEJM, 2013

23 PARKER NEJM, 2013

24 PARKER NEJM, 2013

25 PARKER NEJM, 2013

26 PARKER NEJM, 2013

27 PARKER NEJM, 2013

28 PARKER NEJM, 2013

29 CONCLUSIONES

30 Debilidades DENO/ZOLED: No impacto en SLP/SG DENO/RAD-223: Coste DENO/ZOLED: Toxicidad (osteonecrosis y renal) Fortalezas DENO/ZOLED: Datos sólidos, nº pacientes y tiempo de seguimiento Todos: retraso en tiempo a SRE Rad-223: Datos de supervivencia Amenazas Aparicion nuevos fármacos RAD-223: Coste Falta de interés por tratamientos de soporte Oportunidades DENO/ZOLED: Esquemas cada 3 meses RAD-223: Posible combinación con otros fármacos con distinto MoA DENO/ZOLED: Útil en diferentes escenarios, preqt, postqt

31 CONCLUSIONES ( Guías SOGUG) 223RA ES UNA OPCIÓN DE TRATAMIENTO RAZONABLE EN PTS CON SÍNTOMAS, MTS ÓSEAS Y NO VISCERALES, TRAS DOCETAXEL O EN PACIENTES NO ELEGIBLES PARA QUIMIOTERAPIA (EVIDENCIA Ib; RECOMENDACIÓN A) AUNQUE TANTO ZOLEDRÓNICO (4 mg IV c/3-4 sem Y DENOSUMAB 120 mg sc c/4 sem) SON OPCIONES RECOMENDADAS EN CPRC PARA PREVENIR COMPLICACIONES ÓSEAS, DENOSUMAB ES SUPERIOR A ZOLEDRÓNICO EN UN ENSAYO FASE III ((EVIDENCIA Ib; RECOMENDACIÓN A) Climent; Clin Rev Oncol Hematol 2015

32 NO HAY DATOS SUFICIENTES SOBRE LA SEGURIDAD DE AC. ZOLEDRÓNICO Y DENOSUMAB ADMINISTRADOS DURANTE MÁS DE 2 AÑOS, Y SUS EFECTOS SECUNDARIOS PUEDEN INCREMENTARSE LOS TRATAMIENTOS DIRIGIDOS FRENTE AL HUESO USADOS COMO PREVENCIÓN DE SER SOLO DEBEN ADMINISTRARSE A PACIENTES CON RESISTENCIA A LA CASTRACIÓN (EVIDENCIA Ib; RECOMENDACIÓN A) SE RECOMIENDA UN EXAMEN DEL ESTADO DE LA DENTADURA ANTES DEL INICIO DE ESTOS TRATAMIENTOS PARA REDUCIR EL RIESGO DE OSTEONECROSIS (EVIDENCIA 3; RECOMENDACIÓN C) Climent; Clin Rev Oncol Hematol 2015

33 Cortesía Dr. Gómez

34 Agentes dirigidos frente al hueso