ATEMPERATOR FORMA FARMACÉUTICA Y FORMULACIÓN INDICACIONES TERAPÉUTICAS FARMACOCINÉTICA Y FARMACODINAMIA

Transcripción

1 ATEMPERATOR Granulado Solución gotas Solución pediátrica Suspensión VALPROATO DE MAGNESIO DESCRIPCION: ATEMPERATOR. Antiepiléptico. Profilaxis de la migraña. Granulado, Solución gotas, Solución pediátrica, Suspensión. ARMSTRONG FORMA FARMACÉUTICA Y FORMULACIÓN Cada 100 ml de SOLUCIÓN pediátrica contienen: 10 g Cada ml contiene 100 mg. Cada 100 ml de SOLUCIÓN GOTAS contienen: 20 g Cada ml contiene 200 mg. Cada 100 ml de SUSPENSIÓN contienen: 4 g Cada ml contiene 40 mg. Cada sobre con GRANULADO contiene: 200 mg y 400 mg Excipiente, c.b.p. 1 sobre. INDICACIONES TERAPÉUTICAS es un antiepiléptico de amplio espectro, que ha demostrado su eficacia en el control de las crisis generalizadas (tónicas, clónicas, tónico-clónicas, mioclónicas, ausencias, atónicas y espasmos infantiles) y parciales (simples, complejas y secundariamente generalizadas), tanto en monoterapia como en terapia combinada. Valproato es el medicamento de elección en síndromes epilépticos que cursan con ausencias (epilepsia de ausencias infantiles y juveniles), mioclonías (epilepsia mioclónica juvenil, epilepsia de ausencias mioclónicas), epilepsias fotosensibles y aquéllas que cursan con múltiples tipos de crisis como las encefalopatías epilépticas (síndrome de West, síndrome de Lennox-Gastaut, síndrome de Dravet, epilepsia con crisis mioclono-astáticas). Además está indicado en los casos de crisis febriles atípicas. FARMACOCINÉTICA Y FARMACODINAMIA Propiedades farmacocinéticas: Valproato se absorbe fácilmente por vía oral, con una biodisponibilidad prácticamente de 100%, en un tiempo de minutos y alcanza concentraciones plasmáticas máximas de ácido libre en un plazo aproximado de dos horas (1-4 horas); no experimenta metabolismo de primer paso hepático. La vida media de valproato en sangre después de una dosis única es de 8 a 16 horas en los adultos sanos; en los niños menores de dos meses y particularmente en el recién nacido es de 30 a 60 horas. La vida media se acorta (seis a ocho horas) en los pacientes tratados simultáneamente con otros agentes antiepilépticos tradicionales. La fijación a las proteínas plasmáticas del valproato es variable. De 85-90% del fármaco se une a las proteínas plasmáticas cuando el compuesto se encuentra a niveles terapéuticos, pero en presencia de niveles séricos elevados la fijación proteica puede ser inferior a 50%. Como consecuencia de esta elevada fijación a las proteínas, el volumen de distribución de valproato es reducido, con valores entre 0.1 y 0.4 l/kg. La depuración renal depende de la fracción libre del fármaco, y es mayor en los niños que en los adultos y ancianos, por lo que las dosis pediátricas deben ser superiores a las de los adultos. Los valores habituales de depuración en adultos sanos son de 5 a 10 ml/min. En el caso de la sal magnésica la absorción de valproato es más lenta, sin que se altere la fracción total del fármaco absorbido, hecho que puede ser útil para reducir las fluctuaciones en los niveles plasmáticos del fármaco observadas con otras formulaciones, debidas a la vida media inferior a 24 horas de valproato en sangre. Una vez en el torrente circulatorio, las sales de valproato se hidrolizan rápidamente, ácido valproico, como ácido graso, se fija altamente a las proteínas plasmáticas, con fracciones libres a niveles terapéuticos (50 a 100 mcg/ml) de 5 a 13%, con un volumen de distribución aparente de 0.13 l/kg en voluntarios sanos y 0.19 l/kg en pacientes epilépticos. Valproato penetra en los eritrocitos y atraviesa la barrera hematoencefálica, quizás a través de la acción de un transportador específico. La concentración de ácido valproico en el cerebro no guarda una relación lineal directa con los niveles séricos, debido probablemente a variaciones en la fijación proteica del fármaco y a la presencia de transportadores de fármaco en el tejido cerebral.

2 Los niveles cerebrales han sido reportados entre 6.8 y 27.9% de los niveles plasmáticos, o de una manera más simple con una relación cerebro/plasma de 1/3. Los niveles de valproato libre aumentan en forma considerable con niveles séricos superiores a 100 mcg/ml. Valproato puede desplazarse así mismo de su unión a las proteínas plasmáticas, a medida que sus niveles séricos vayan aumentando, y en consecuencia, la concentración cerebral también aumentará a medida que se incrementa la dosis. se metaboliza extensamente en el hígado por cuatro vías principales: conjugación con ácido glucurónico, betaoxidación a ácido 3-cetovalproico, transformación por omega-1-oxidación a ácido 3-en-valproico y ácido 4-hidroxivalproico. Las tres primeras vías metabólicas del ácido valproico son comunes al metabolismo de ácidos grasos en los mamíferos, y están mediadas principalmente por procesos catalizados por enzimas del citocromo P-450 a productos que se excretan en la orina. La eliminación de valproato es a través de metabolismo hepático, mediante oxidación y conjugación, sólo 3-4% es excretado sin cambios. Algunos de los metabolitos del fármaco, especialmente ácido 2-en-valproico, podría contribuir a sus propiedades antiepilépticas; sin embargo, muchos metabolitos han sido identificados, pero su contribución en el efecto antiepiléptico no ha sido perfectamente establecido, asimismo, el metabolito 2-ene tiene una vida media más larga, y por otro lado, el metabolito 4-ene podría contribuir a la toxicidad hepática y a la teratogénesis. En una comparación de las propiedades farmacocinéticas de distintas sales de ácido valproico, valproato de magnesio y valproato sódico, se ha observado que las dos formulaciones son bioequivalentes en términos de biodisponibilidad, determinada mediante un método de cromatografía líquida de alto rendimiento (HPLC) en fase inversa, pero valproato de magnesio presentó menos variabilidad interindividual, por lo que ofrece ventajas adicionales respecto a sales de sodio. Como complemento a los estudios farmacocinéticos, Yan, et al (1991), se administraron tres dosis de valproato de magnesio (400, 600 y 800 mg) a 33 epilépticos adultos a las siete de la mañana para encontrar una dosis adecuada que mantuviera niveles séricos eficaces por la noche, en los pacientes que sólo presentan convulsiones nocturnas con un método de cromatografía de gases para determinar los niveles del fármaco activo. Sus resultados demostraron que tratando inicialmente a un paciente con 800 mg/día, o después de mantenerlo por lo menos una semana con 600 mg/día, se mantenían niveles de valproato en suero superiores a 50 mcg/ml durante toda la noche, con concentraciones de Mg 2+ normales (1,5 a 2,0 meq/l). La concentración de valproato en plasma está asociado con efectos terapéuticos, es de aproximadamente 30 a 100 mcg/ml; sin embargo, la correlación entre esta concentración y la eficacia no es siempre exacta. El índice de concentración del fármaco en leche materna/concentración plasmática es de Propiedades farmacodinámicas: Valproato inhibe las enzimas encargadas de degradar GABA: GABA transaminasa (4- aminobutirato aminotransferasa) y semialdehído succínico deshidrogenasa; también tiene un efecto activador sobre glutamato descarboxilasa, es la enzima que se encarga de la síntesis de GABA a partir de ácido glutámico. Con esto, el tratamiento con ácido valproico o sus sales sódica y magnésica aumentan los niveles cerebrales de este aminoácido neurotransmisor y potencia sus efectos post-sinápticos inhibidores. GABA es un neurotransmisor central con actividad inhibidora, con lo que la acción de valproato es una disminución neta del umbral convulsivo. Otros autores han observado efectos terapéuticos con valproato a dosis inferiores a las necesarias para modificar los niveles de GABA, y otros indicios experimentales han mostrado un efecto potenciador de la actividad inhibidora post-sináptica de GABA en neuronas de médula espinal cultivadas, con lo que se ha propuesto que el fármaco podría actuar directamente sobre la membrana post-sináptica, modulando su excitabilidad en respuesta al neurotransmisor mediante un mecanismo de aumento de la afinidad del receptor por el mismo. Se ha observado también una acción directa sobre la membrana en estudios en los que se han medido los flujos de iones K + a través de ésta. En estos estudios se ha observado que valproato interacciona con el paso transmembranario de los iones, con lo que modifica el potencial de reposo de las membranas neuronales y altera sus patrones de excitación/refractariedad. En lo concerniente a este segundo mecanismo de acción antiexcitante de ácido valproico, la sustitución del átomo de sodio por uno de magnesio en la molécula de valproato de magnesio presenta aún otras ventajas, puesto que en teoría éste atraviesa mejor la barrera hematoencefálica y no interfiere en el intercambiador Na + /K +, como lo hace valproato de sodio, con lo que facilita la modulación de la conductancia potásica por el componente activo del medicamento. También existe evidencia del efecto de valproato sobre la neurotransmisión excitatoria, reduciendo la transmisión mediada por aminoácidos excitatorios como aspartato, glutamato y gamma-hidroxibutirato. Otros mecanismos de acción que se han postulado para valproato son: 1) parece modular la conductancia de calcio y potasio, 2) reduce las corrientes de calcio tipo T en las neuronas talámicas, 3) aunque no existen todavía estudios concluyentes, valproato pudiera, asimismo, tener un mecanismo de acción sobre los canales de sodio. El mecanismo exacto de acción por el cual valproato actúa como profiláctico de la migraña aún no está bien establecido. El efecto GABA-érgico y su acción sobre los receptores GABA, incluyendo aquéllos del rafe dorsal, provoca una disminución de la descarga de las neuronas serotoninérgicas, previniendo posiblemente la vasodilatación observada en las crisis de migraña. Los efectos en la profilaxis de la migraña también pudieran estar relacionados con la reducción de la hiperexcitabilidad ocasionada por glutamato. Estudios recientes han demostrado que existe disminución de magnesio en plasma, saliva y eritrocitos en pacientes con migraña. Esta disminución del ion Mg juega un papel importante en los mecanismos fisiopatológicos, induciendo las crisis migrañosas por depresión de la onda de propagación cortical, disminución de la neurotransmisión central e hiperagregación. CONTRAINDICACIONES Idiosincrasia al valproato de magnesio. No deberá administrarse en pacientes con enfermedad o disfunción hepática, así como tampoco durante el primer trimestre del embarazo.

3 PRECAUCIONES GENERALES Hepatotoxicidad: Reacción adversa severa: En vista de que se han reportado algunos casos de hepatotoxicidad, se sugiere realizar pruebas de función hepática antes del tratamiento y dos meses después de que éste se establezca. La dosis del medicamento deberá reducirse inmediatamente en presencia de disfunción hepática significativa, ya sea sospechada o aparente. La experiencia indica que los niños menores de dos años que tienen mayor probabilidad de desarrollar hepatotoxicidad fatal, son aquéllos con terapia anticonvulsivante múltiple, enfermedad congénita metabólica, enfermedad convulsiva severa asociada a retraso mental y aquéllos con enfermedad cerebral orgánica, por lo que deberá usarse con extrema precaución en este tipo de pacientes, tanto en monoterapia como en terapia asociada. Los beneficos de la terapia deberán ser evaluados contra los riesgos potenciales. La experiencia en el tratamiento de la epilepsia indica que la incidencia de hepatotoxicidad disminuye considerablemente con la edad. Estos incidentes usualmente se han observado durante los primeros seis meses de tratamiento. La hepatotoxicidad fatal o severa puede ser precedida por síntomas no específicos, como malestar, debilidad, letargo, edema facial, anorexia y vómito. En pacientes con epilepsia también puede ocurrir una pérdida del control de las crisis. Los pacientes deben ser vigilados estrechamente tras la aparición de estos síntomas. Se deben realizar pruebas de función hepática antes de la terapia y posteriormente a intervalos frecuentes, especialmente durante los primeros seis meses. Pancreatitis: Reacción adversa severa: Se han reportado casos de pancreatitis en niños y adultos que han recibido valproato. En algunos de los casos se han descrito hemorragias, con progresión rápida desde los síntomas iniciales a la muerte. Se han reportado casos de lo anterior desde el inicio del tratamiento, y hasta en personas quienes han recibido el producto por largo tiempo. Los pacientes y familiares deben ser advertidos acerca de la aparición de dolor abdominal, náusea, vómito y/o anorexia como síntomas de pancreatitis, lo cual requiere una pronta evaluación médica. Si se diagnostica pancreatitis, el valproato debe ser descontinuado. RESTRICCIONES DE USO DURANTE EL EMBARAZO Y LA LACTANCIA No aplica en las formas pediátricas (no deberá usarse durante el primer trimestre del embarazo). REACCIONES SECUNDARIAS Y ADVERSAS Los efectos adversos de valproato de magnesio se deben al ácido valproico y no a magnesio, con lo que son superponibles a los observados con ácido valproico o valproato sódico. Valproato frecuentemente se combina con otros anticonvulsivantes, por lo que no siempre es fácil determinar el origen de algunas de las reacciones secundarias. Efectos secundarios que se presentan en proporción > 5%: Gastrointestinales: Pueden presentarse náusea y vómitos, más comúnmente observados al inicio del tratamiento. Se han observado también diarrea, cólico abdominal y, en ocasiones, constipación. También se ha presentado anorexia, pérdida de peso y aumento del apetito y del peso. Estos efectos generalmente son pasajeros, y, rara vez, requieren la suspensión del tratamiento. Sistema nervioso central: Puede presentarse sedación, aunque es más común en el tratamiento combinado. Rara vez (> 1%) se ha observado ataxia, cefalea, nistagmo, diplopía, temblor, disartria, mareo e incoordinación. Se han comunicado casos raros de coma en pacientes que también recibían fenobarbital. Dermatológicas (> 5% en estudios controlados): Pérdida transitoria del cabello, rash cutáneo, fotosensibilidad, prurito. En raras ocasiones (< 1%) se ha observado eritema multiforme, síndrome de Stevens-Johnson. Psiquiátricas (< 5% en estudios controlados): Trastornos emocionales, depresión, agresividad, psicosis, hiperactividad. Hepáticas: Elevaciones menores de las transaminasas (SGOT y SGPT) y LDH. Las anteriores están relacionadas con la dosis. Ocasionalmente (< 1%) pueden presentarse alteraciones en las pruebas de laboratorio que incluyen aumento de las bilirrubinas y cambios anormales en otras pruebas de función hepática (véase Precauciones generales). Musculosqueléticas: En ocasiones puede presentarse debilidad. Hematológicas: Puede presentarse ocasionalmente trombocitopenia y alteración de la agregación plaquetaria, con aumento en el tiempo de sangrado, petequias, hematomas y hemorragias. Otros observados son linfocitosis e hipofibrinogenemia; en raros casos, leucopenia y eosinofilia, anemia y supresión de la médula ósea. Endocrinas: Ciclos menstruales irregulares, amenorrea secundaria, pruebas de funcionamiento tiroideo anormales, hinchazón de la glándula parótida, galactorrea. Metabólicas: En raros casos, hiperamonemia (en caso de elevación de las cifras de amonio, descontinuar el producto). Puede ocurrir en ausencia de pruebas anormales de la función hepática. Hiponatremia, hiperglicinemia. INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Y DE OTRO GÉNERO Valproato tiene interacciones medicamentosas con diversos medicamentos. Medicamento precipitante Medicamento objetivo Efecto Descripción Carbón La absorción de ácido valproico disminuye. Clorpromacina La vida media y los valores valle pueden aumentar; el aclaramiento puede disminuir.

4 Cimetidina Disminución pequeña pero potencialmente significativa del aclaramiento de valproato y aumento de la vida media. Eritromicina Eritromicina puede incrementar las concentraciones séricas de ácido valproico, produciendo toxicidad de ácido valproico. Felbamato La coadministración produjo 35% de aumento en los niveles pico promedio de valproato. Rifampina En un estudio, rifampina aumentó el aclaramiento oral de valproato al 40%. Salicilatos(por ejemplo, ácido acetilsalicílico) En pacientes pediátricos, la unión a proteínas y el metabolismo de valproato disminuyeron; la fracción libre de valproato se incrementó. Tenga precaución al coadministrar. Carbamazepina Cambios variables en las concentraciones de carbamazepina con incremento en los niveles del metabolito activo o niveles disminuidos de Carbamazepina ácido valproico con posible pérdida del control de las crisis. Clonazepam El uso concomitante puede inducir status de ausencia en pacientes con historia de crisis de tipo ausencia. El uso concomitante puede dar como resultado un aumento en los efectos Depresores del SNC sobre el SNC, con o sin niveles plasmáticos aumentados del medicamento objetivo. Diazepam Valproato desplaza a diacepam de su unión a albúmina plasmática e inhibe su metabolismo. Etosuximida Valproato inhibe al metabolismo de etosuximida; determina niveles plasmáticos de ambos, especialmente en presencia de otros anticonvulsivantes. Lamotrigina Fenobarbital Fenitoína Lamotrigina Fenobarbital Fenitoína Tolbutamida Warfarina Los niveles séricos de ácido valproico pueden disminuir mientras que los niveles de lamotrigina pueden aumentar. Reduzca los niveles de lamotrigina. Valproato inhibe el metabolismo de fenobarbital; fenobarbital puede aumentar el aclaramiento de valproato. Aumento en el efecto de fenitoína, aún a niveles terapéuticos, o puede ocurrir incremento en el metabolismo de ácido valproico con decremento en sus efectos farmacológicos. La fracción libre de tolbutamida puede aumentar 20 a 50%. La importancia de este desplazamiento se desconoce. Existe el potencial de que valproato desplace a warfarina de los sitios de unión a proteínas. Realizar pruebas de coagulación. ALTERACIONES EN LOS RESULTADOS DE PRUEBAS DE LABORATORIO se elimina parcialmente en la orina como el ceto-metabolito, lo cual puede conducir a una falsa interpretación de la prueba de cetonas. Ha habido reportes de pruebas de funcionamiento tiroideo alteradas en asociación con ácido valproico. Se desconoce el significado clínico. PRECAUCIONES EN RELACIÓN CON EFECTOS DE CARCINOGÉNESIS, MUTAGÉNESIS, TERATOGÉNESIS Y SOBRE LA FERTILIDAD en estudios en animales produce teratogenicidad. Puede incrementarse la aparición de defectos del tubo neural en el feto en madres que recibien ácido valproico durante el primer trimestre. Se estima que el riesgo de que mujeres expuestas a ácido valproico tengan hijos con espina bífida es de 1 a 2%. Este riesgo es similar a aquél de mujeres no epilépticas que tuvieron hijos con defectos del tubo neural (anencefalia y espina bífida). Solamente se deberán administrar medicamentos antiepilépticos en mujeres en edad reproductiva cuando claramente sean esenciales en el manejo de sus crisis; aun crisis mínimas pueden representar un daño al embrión o feto en desarrollo. No descontinuar en forma abrupta. Carcinogénesis: En estudios en animales, se ha encontrado un aumento en la incidencia de fibrosarcomas subcutáneos y adenomas pulmonares benignos en roedores masculinos a los que se administró hasta tres veces la dosis humana durante dos años. El significado de estos hallazgos para los humanos es desconocido. Uso pediátrico: La experiencia con ácido valproico ha mostrado que los pacientes pediátricos menores a dos años están en riesgo de desarrollar hepatotoxicidad fatal (véase Precauciones), especialmente aquéllos con anticonvulsivantes múltiples, con padecimientos congénitos metabólicos, con padecimientos de crisis severas acompañadas de retraso mental y aquéllos con enfermedad orgánica cerebral. En este grupo de pacientes deberá usarse con precaución y como agente único. Los beneficios de la terapia deberán ponderarse frente a los posibles riesgos. Por encima de este grupo de edad, la experiencia en epilepsia ha indicado que la incidencia de hepatotoxicidad fatal disminuye considerablemente en grupos de pacientes progresivamente mayores. Niños más pequeños, especialmente aquéllos que reciben medicamentos que son inductores enzimáticos, requerirán dosis mayores de mantenimiento para alcanzar las dosis totales establecidas como meta de ácido valproico. La variabilidad de la fracción no ligada a proteínas (fracción libre) limita la utilidad clínica de monitorear las concentraciones séricas totales de ácido valproico. La interpretación de las concentraciones de ácido valproico en niños debiera incluir el que se consideren los factores que afectan el metabolismo hepático y los relativos a la unión a proteínas. DOSIS Y VÍA DE ADMINISTRACIÓN La dosis recomendada en niños es de 15 mg/kg/día, aumentando semanalmente 10 mg/kg/día hasta controlar las convulsiones o cuando aparezcan efectos secundarios que impidan mayores aumentos. La dosis máxima recomendada es de 60 mg/kg/día, debiendo cuidarse el hecho de que no se rebasen los 1,200 mg, que corresponden a una dosis de adulto.

5 Presentación Dosificación Ejemplo Solución pediátrica (pipeta dosificadora) 100 mg/ml. Frasco con 100 ml 0-20 kg lactantes y niños de hasta seis años 1-2 ml por cada 3 kg/peso/día(dividido cada 8 horas) Niños de 3 kg, ml Niños de 9 kg, ml Solución (con gotero1 ml = 40 gotas) 200 mg/ml. Frasco con 40 ml kg preescolares y hasta cuatro años 6-12 gotas por kg/peso/día(dividido cada 8 horas) Niños de 12 kg, gotas Suspensión (con jeringa dosificadora) 40 mg/ml Frasco con 100 y 140 ml kg preescolares y escolares 1 ml por kg/peso/día (dividido cada 8 horas) Niños de 15 kg, ml (una cucharadita cafetera = 5 ml) Granulado Caja con 20 y 40 sobres de 200 y 400 mg Para impregnación a 30 mg/kg/día (en impedimento de la vía oral). Escolares, un sobre por dosis de 200 a 400 mg, tres veces Niños de 20 kg, 1-2 sobres de200 mg cada 8 horas al día Niños de 40 kg, 1-2 sobres de 400 mg cada 8 horas MANIFESTACIONES Y MANEJO DE LA SOBREDOSIFICACIÓN O INGESTA ACCIDENTAL La sobredosis puede dar como resultado la presencia de somnolencia, bloqueo cardiaco y coma profundo. También se han presentado inquietud motora, alucinaciones visuales, asterixis (tremor) y muerte. Un paciente se recuperó con una concentración de valproato > 2,000 mcg/ml. Tratamiento: Valproato se absorbe muy rápidamente; la eficacia del lavado gástrico varía dependiendo del tiempo de ingesta y el momento del lavado. Utilizar medidas generales de soporte y mantener cuidadosamente una excreción urinaria adecuada. Se han utilizado hemodiálisis y hemoperfusión. Naloxona ha revertido los efectos depresores sobre el SNC. Pudiera en teoría hacer reversibles los efectos anticonvulsivos; actuar con precaución. PRESENTACIONES ATEMPERATOR Solución: Gotas: Caja con un frasco con 40 ml con gotero (200 mg/ml). Pediátrico: Caja con un frasco con 100 ml (100 mg/ml) y pipeta dosificadora. ATEMPERATOR Suspensión: Caja con un frasco con 100 (200 mg/5 ml) y jeringa dosificadora. ATEMPERATOR Granulado: Caja con 20 sobres con 200 y 400 mg cada una. RECOMENDACIONES SOBRE ALMACENAMIENTO Consérvese a temperatura ambiente a no más de 30 C. En clima caluroso el supositorio puede reblandecerse, en cuyo caso se recomienda ponerlo en agua fría o en refrigeración hasta que endurezca. LEYENDAS DE PROTECCIÓN Literatura exclusiva para médicos. No se deje al alcance de los niños. Su venta requiere receta médica. Si se administra junto con fenobarbital, deberá reducirse la dosis de este último. En pacientes diabéticos puede dar falsos-positivos para las cetonas. Deberá usarse con precaución en pacientes que están utilizando anticoagulantes. Debe administrarse con precaución en pacientes con enfermedad hepática preexistente. ARMSTRONG LABORATORIOS DE MÉXICO, S.A. de C.V. Regs. Núms. 023M95, 224M2000 y 245M91, SSA IV /2002