Cuando tratar la epilepsia: (a) Manejo de la primera crisis (b) Uso racional de la monoterapia y politerapia

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1 Página1 Cuando tratar la epilepsia: (a) Manejo de la primera crisis (b) Uso racional de la monoterapia y politerapia Profesor: Dr. Sebastián Espinosa Neurólogo Revisión: Dr. Jorge Pesantes Presidente de la Sociedad Ecuatoriana de Neurología

2 Página2 TRATAMIENTO DE LA EPILEPSIA El principal objetivo en el tratamiento de las epilepsias es la preservación de la calidad de vida a través de lograr un control adecuado de las crisis. En las últimas 2 décadas, se han logrado avances significativos que han incidido en el tratamiento y pronóstico de la epilepsia. Por ejemplo: el reconocimiento de la necesidad de identificar tempranamente a los pacientes pediátricos y adultos con epilepsia refractaria; el reconocimiento de la cirugía de la epilepsia como una opción de tratamiento en pacientes con epilepsias refractarias; la aprobación por parte de la FDA de nuevos fármacos anticonvulsivantes con mejor tolerancia y nuevos mecanismos de acción; el desarrollo de nuevos dispositivos para estimulación eléctrica de los circuitos involucrados en la epilepsia, a los pacientes con epilepsia fármaco resistente y que no son candidatos para cirugía de epilepsia. Se ha reconocido además la necesidad de incorporar al paciente dentro de un programa integral de tratamiento por el impacto negativo en la calidad de vida del paciente con epilepsia por las comorbilidades médicas y psiquiátricas y los trastornos cognitivos. Antes de iniciar el tratamiento en un paciente con sospecha de crisis convulsivas, es necesario tener certeza del diagnóstico y es deseable en el proceso diagnóstico tratar de establecer el síndrome epiléptico para escoger adecuadamente el fármaco antiepiléptico (FAE) y evitar las complicaciones iatrogénicas de un tratamiento innecesario. Dependiendo del síndrome epiléptico se puede plantear una expectativa al paciente sobre los resultados del tratamiento con FAE. Por ejemplo, en pacientes con epilepsias primarias generalizadas, se puede llegar a tener un 80 a 90% de libertad de crisis con un FAE adecuado, mientras que en epilepsias parciales apenas se llega a un 40 a 50 % de libertad de crisis y en epilepsia del lóbulo temporal secundaria a esclerosis temporal mesial hasta un 30%. En general, los pacientes que han presentado una crisis única, aislada o que las crisis son muy esporádicas no deberían recibir tratamiento con anticonvulsivantes. Se debe considerar algunas excepciones como aquellos pacientes con crisis convulsiva única

3 Página3 que tienen una lesión estructural o que tienen síndromes epilépticos con riesgo alto de recurrencia de crisis. En cada caso, se debe evaluar el riesgo de recurrencia de las crisis contra el riesgo de la administración crónica de FAE. TRATAMIENTO DE LA PRIMERA CRISIS Una primera crisis no provocada se define como una crisis que se presenta en un individuo 1 mes de edad sin historia previa de crisis no provocadas. En esta definición se excluyen las convulsiones neonatales, convulsiones febriles y las crisis desencadenadas por factores precipitantes agudos como trauma craneal, infecciones o alteraciones metabólicas. Las crisis recurrentes que se presentan dentro de las primeras 24 horas se consideran como crisis única. En un 10 a 12% de casos, esta primera crisis no provocada puede ser un estatus epiléptico. El riesgo de recurrencia luego de una primera crisis varía entre 27 a 52%; en diferentes estudios, la probabilidad de recurrencia de las crisis depende del tiempo de seguimiento y la etiología. Una crisis sintomática remota tiene un riesgo mayor de recurrencia que una crisis criptogénica, en adultos y niños y además, una menor posibilidad de remisión a largo plazo. En el caso de una primera crisis idiopática, definida como una crisis asociada con un EEG anormal, el riesgo de recurrencia es comparable con el de la crisis sintomática. Todos los estudios de recurrencia de una primera crisis no provocada reportan que la presencia de un EEG anormal confiere un riesgo mucho mayor que cuando hay un EEG normal. En niños, el riesgo de recurrencia a 24 meses de seguimiento, en un estudio fue de 25% en pacientes con un EEG normal, 34% en aquellos con anormalidades no epileptifofrmes y hasta 54 % en aquellos con anormalidades epileptiformes.

4 Página4 En adultos, la mayoría de estudios encuentran también que el riesgo de recurrencia es mayor cuando hay anormalidades en el EEG, sobre todo con patrones de espiga onda generalizado. Otro aspecto clínico que se debe tomar en cuenta es la hora del día en que se presentan las crisis. En adultos y niños, la mayor recurrencia se presenta cuando las crisis son nocturnas. Desde el punto de visto del tratamiento, el significado de esto, es incierto. La decisión de tratar o no la primera crisis no provocada tiene importantes implicaciones en la salud y calidad de vida; sin embargo, se debe considerar la posibilidad de que cada crisis incremente el riesgo de crisis subsecuentes y el desarrollo de una epilepsia, lo que demanda un tratamiento agresivo. En el caso de la primera crisis no provocada, el tratamiento con FAE no siempre es necesario. Algunos criterios pueden ayudar a tomar la decisión de iniciar o retrasar el inicio del tratamiento con FAE. El registro de actividad epileptiforme en el EEG, hallazgos anormales en los estudios de neuroimagen y alteraciones en el examen neurológico, son puntos favorables para tomar la decisión de inicio del tratamiento. Uno de los errores más frecuentes es considerar a la primera crisis obvia generalmente CTCG como la primera crisis ya que en las epilepsias primarias pueden estar precedidas por varios meses o años por crisis de ausencias o mioclónicas y por crisis parciales en las epilepsias focales En pacientes con crisis no provocadas de inicio reciente, se debe tratar de establecer si esta es realidad la primera crisis o si forma parte de un síndrome epiléptico. Esta información es importante para tomar la decisión de iniciar farmacoterapia y establecer el pronóstico. Algunos estudios concluyen que el tratamiento con FAE es efectivo en reducir el riesgo de recurrencia de las crisis pero no alteran el curso natural del síndrome epiléptico y en consecuencia no modifican el pronóstico a largo plazo. La mayoría recomiendan esperar por una segunda crisis antes de iniciar el tratamiento, sobre todo en adultos. Cuando se decide iniciar el tratamiento implica que un paciente ya es portador de una enfermedad crónica. La Academia Americana de Neurología recomienda que el

5 Página5 tratamiento con FAE no está indicado para la prevención del desarrollo de epilepsia y que el tratamiento con FAE se debe considerar en circunstancias en las que el beneficio de reducir el riesgo de una segunda crisis es mayor que el riesgo de efectos secundarios farmacológicos y psicosociales. Una consideración importante cuando se decide tratar una primera crisis es el riesgo de efectos secundarios. Los efectos secundarios idiosincráticos y agudos severos como para suspender la medicación se presentan en alrededor de 15% de pacientes. Se debe considerar también efectos secundarios crónicos incluyendo efectos cognitivos y conductuales y en mujeres en edad gestacional el riesgo de teratogénesis. Por otro lado, la decisión de no tratar la primera crisis, trae como consecuencia una mayor probabilidad de recurrencia de las crisis hasta 50% con consecuencias directas que incluyen traumatismos e impacto psicosocial. En conclusión, la decisión de iniciar o no tratamiento con FAEs luego de una primera crisis no provocada se la hace luego de evaluar el riesgo de recurrencia de las crisis luego de discutir los riesgos con el paciente y la familia. TRATAMIENTO DE LA SEGUNDA CRISIS La decisión de tratar un paciente luego de una segunda crisis no provocada puede ser más sencilla. En adultos, el riesgo de recurrencia de crisis luego de una segunda crisis es de alrededor del 70% en seguimiento hasta 8 años y cerca del 90% de riesgo de recurrencia luego de una tercera crisis. Entonces, se concluye que el uso de FAE es apropiado. En niños, el riesgo es mayor del 70% en casos de etiología sintomática remota y en quienes la segunda crisis se presentó dentro de los 6 meses luego de la primera. En niños se debe considerar algunos síndromes epilépticos idiopáticos que se conoce son autolimitados, como la Epilepsia rolándica benigna, en que la necesidad de tratamiento ha sido cuestionada. El objetivo del tratamiento de la epilepsia es lograr completa libertad de las crisis con mínimos efectos secundarios. El advenimiento y desarrollo de nuevos FAES nos entrega más armas para lograr este objetivo.

6 Página6 Las ventajas de los FAE antiguos es que los médicos se sienten más cómodos porque tienen más experiencia con estos y son menos costosos por lo que la relación costo beneficio es mejor. Sin embargo, por las interacciones farmacológicas causan más complicaciones en el transcurso del tratamiento con relación a los nuevos fármacos, sobre todo en mujeres y niños. Además, la estructura química parecida de algunos de los FAE de primera línea explican el hecho que exista reacciones alérgicas cruzadas y resistencia a uno a varios fármacos de este grupo. Los nuevos FAE, por el contrario no tienen estas características, ya que con excepción de la Lamotrigina y Oxcarbazepina, que tienen un mecanismo conocido sobre los canales de Na+, el mecanismo de acción de la mayoría, no está del todo aclarado. Otra consideración que se debe tomar en cuenta para el inicio del tratamiento es la velocidad de titulación del fármaco ya que una vez que se establece el diagnóstico, los pacientes están en riesgo de nuevas crisis hasta que la medicación alcance niveles terapéuticos. Para escoger el mejor fármaco se debe tomar en cuenta la eficacia y el espectro de acción y las propiedades farmacológicas de un determinado fármaco así como las condiciones comórbidas y condiciones especiales en el paciente que incrementan el riesgo de efectos secundarios. La primera consideración es la elección del fármaco de acuerdo a los tipos de crisis. La evidencia sobre la eficacia no es rigurosa para todos los FAE así como para todos los tipos de crisis. Como se dijo anteriormente, previo al inicio del tratamiento debe establecerse el tipo de crisis y si es posible el síndrome epiléptico. Con los exámenes complementarios, apenas un 19% de crisis permanecen sin clasificación.

7 Página7 Cuadro 1. Eficacia de los FAE por tipo de crisis (indicaciones aprobadas por la FDA) y esquema de inicio FAE Parciales CTCG Ausencias Mioclónicas Inicio Fenobarbital Fenitoína Dosis oral ó IV Etosuximida Carbamazepina Inicio gradual, 1-2 semanas Clonazepam Valproato Dosis terapéutica innmediata Gabapentina +? - - Dosis terapéutica inmediatas Lamotrigina + + +? Inicio gradual, 4-6 semanas Topiramato + + -? Inicio gradual, 4-6 semanas Tiagabina Levetiracetam + +? + Dosis terapéutica inmediata Oxcarbazepina Inicio gradual, 4-6 semanas Zonisamida Inicio gradual, 4-6 semanas Pregabalina +??? El tratamiento inicial siempre debe ser en monoterapia con el FAE más efectivo; si el tratamiento dura varios años se debe utilizar el FAE que menos interfiere con el funcionamiento del paciente o que tiene menos efectos secundarios. Para las crisis parciales se puede utilizar los fármacos de primera o segunda línea. Entre los fármacos antiguos, la carbamazepina, fenitoína, valproato y fenobarbital son igualmente efectivos. Entre los nuevos fármacos, la oxcarbazepina y el topiramato tienen aprobación por la FDA como monoterapia, aunque la lamotrigina, levetiracetam y gabapentina también se han considerado en diversos estudios. Cuando se considera el uso de los fármacos de primera línea, además de la preferencia individual de cada fármaco, se debe tener en cuenta las características de biodisponibilidad de cada uno los FAE. Por ejemplo: el metabolismo a través de la vía del citocromo P 450, su efecto como inductores e inhibidores enzimáticos, el

8 Página8 porcentaje de unión a las proteínas, la farmacocinética y metabolismo, así como la presencia de metabolitos activos (carmabazepina), responsables de los efectos secundarios y frecuentes interacciones farmacológicas, la farmacocinética lineal o exponencial como es el caso de la fenotína y las alteraciones hormonales capaces de producir. Varios estudios han demostrado que algunos de los nuevos FAE son igualmente efectivos pero mejor tolerados. De entre los nuevos FAE, la gabapentina aparece como el menos efectivo. Para el manejo de las crisis generalizadas se debe tener en cuenta el tipo de crisis. El ácido valproico puede ser el fármaco de elección por su amplio espectro de acción, eficaz contra todos los tipos de crisis generalizadas. Sin embargo, tiene riesgos que pueden ser considerados inaceptables para una mujer con epilepsia en edad gestacional. La Fenitoía, carbamazepina y oxcarbazepina pueden exacerbar crisis de ausencias y mioclónicas no conocidas por el paciente en algunos síndromes epilépticos. De los nuevos FAE, el topiramato es el único aprobado para el tratamiento en monoterapia de las crisis generalizadas, si bien la lamotrigina y el levetiracetam también han demostrado efectividad. En pacientes con crisis de ausencias, la elección del FAE es más limitada. La etosuximida tiene un limitado espectro de acción para estas crisis y puede ser el medicamento de elección, sin embargo no es útil en otros tipos de crisis como tónico clónico generalizadas o mioclonías que son parte de algunos síndromes epilépticos con ausencias. El ácido valproico es el FAE con mayor evidencia de efectividad en estos síndromes. Para las crisis mioclónicas, el valproato es considerado el FAE de elección. Las benzodiacepinas tienen indicación como tratamiento adyuvante para las mioclonías, sin que puedan considerarse un fármaco de primera línea, además de los importantes efectos secundarios como sedación y tolerancia. De los nuevos FAE el levetiracetam es el único aprobado como tratamiento alternativo de primera línea en monoterapia en crisis mioclónicas. En muchos casos, para la elección del FAE se debe considerar no solamente el tipo de crisis sino también el síndrome epiléptico.

9 Página9 Con estas consideraciones, la evidencia muestra que la posibilidad de controlar las crisis con el primer FAE es de 47% y luego un 13% adicional con un segundo FAE. FALLA EN EL TRATAMIENTO Si existe evidencia de falla con el primer FAE es necesario reevaluar el diagnóstico del tipo de epilepsia. Si se confirma el diagnóstico de epilepsia, se debe plantear la necesidad de cambiar por otro fármaco en monoterapia o utilizar terapia adyuvante. Se puede decir que si la falla del primer FAE es por mala tolerancia, la substitución por otro fármaco en monoterapia puede ser la mejor alternativa. Mientras que si el primer FAE fue bien tolerado pero no efectivo, la evidencia sugiere que el cambio a otro fármaco en monoterapia o iniciar tratamiento adyuvante no difiere en eficacia y tolerancia. La sustitución de un FAE a otro en monoterapia debe ser progresiva, lo que significa que por un período de tiempo habrá tratamiento adyuvante. El uso de un FAE con mecanismo de acción diferente debe considerarse. Cuando se decide iniciar politerapia se debe considerar el mecanismo de acción entre los dos fármacos ya que si tienen el mismo mecanismo de acción incrementa el riesgo potencial de interacciones farmacodinámicas. La sugerencia del uso de dos FAE con mecanismos de acción diferentes es adecuada y algunas combinaciones de FAE tienen efectos sinérgicos positivos como el uso de valproato y lamotrogina o lamotrigina y levetiracetam. Todos los nuevos FAE han mostrado ser eficaces como terapia adyuvante para las crisis parciales y han sido aprobados por la FDA. Si fallan dos o tres FAE, el chance de tener libertad de crisis disminuyen considerablemente. Los pacientes con epilepsia parcial deben ser considerados en un programa de cirugía de epilepsia especialmente si tienen epilepsia del lóbulo temporal secundaria a esclerosis hipocampal o epilepsia parcial secundaria a cavernomas o tumores benignos. Se considera que un paciente es refractario al tratamiento o tiene epilepsia de difícil control cuando se ha utilizado dosis máximas de FAE y no ha habido control de las

10 Página10 convulsiones o cuando los efectos secundarios obligan a cambiar de FAE y se ha hecho al menos un esquema de tratamiento en politerapia. Alrededor de 30% de pacientes con epilepsia cumplen estos criterios de refractariedad. Los pacientes con diagnóstico de epilepsia refractaria deben tener una evaluación exhaustiva para plantear otras alternativas de tratamiento como la cirugía de epilepsia. SUSPENSION DEL TRATAMIENTO Una vez que el paciente ha cumplido con al menos 2 años con libertad de crisis, se debe considerar la suspensión del tratamiento. De todas maneras, siempre hay que evaluar los riesgos y beneficios de suspender el tratamiento de manera individualizada. Es necesario evaluar algunos factores para establecer el riesgo de recurrencia postsuspensión de los fármacos. Entre estos se debe considerar: control de las crisis con un solo FAE; no intentos previos de suspensión de la medicación; examen neurológico así como estudios de imagen e IRM normales; diagnóstico de un síndrome epiléptico benigno. Con estos factores, varios estudios muestran tasas variables entre 12 y 60% de posibilidades de éxito en la suspensión.