Trastornos de la Beta-Oxidación de los Ácidos Grasos de Cadena Media (MCAD): Distintas presentaciones clínicas de un mismo genotipo.

Transcripción

1 Trastornos de la Beta-Oxidación de los Ácidos Grasos de Cadena Media (MCAD): Distintas presentaciones clínicas de un mismo genotipo. A. Rodríguez Martínez, M.A. Bueno Delgado, M. Pérez Pérez, J. González Caro Sección de Nutrición y Enfermedades Metabólicas Hospital Infantil Virgen del Rocío (Sevilla)

2 Introducción Los trastornos de la β-oxidación son un grupo complejo de enfermedades en el que se incluyen en la actualidad más de 25 entidades diferentes. Base genética. Incidencia probablemente subestimada. Espectro clínico y pronóstico extremadamente variable. Trastorno más frecuente, Déficit de MCAD. E A B A B A1 A2 A3

3 Repaso Metabólico AG Metabolismo AG en mitocondrias y peroxisomas. Importante fuente de energía, sobre todo en situaciones de ayuno y estrés metabólico. Corazón, músculo esquelético e hígado, órganos particularmente dependientes de esta vía (cuerpos cetónicos). Más de 25 enzimas y transportadores implicadas en esta vía. Etapas: Captación y Activación de los AG por las células. Ciclo de la Carnitina Espiral de la betaoxidación. Síntesis de los Cuerpos Cetónicos. El producto final es el Acetil-coA.

4 1 C4 a C14 Activación de los AG de cadena larga por la Acetil-CoA 2 Entrada a la célula de la carnitina a través de la proteína transportadora 5 Acción de la CPT-II: Reesterificación de las acil-coa de cadena larga en sus correspondientes acil-coa 4 3 Acción de la CPT-I: Convierte los sustratos acil-coa de cadena larga en sus respectiva acilcarnitinas Acción de la Translocasa

5 Espiral de la betaoxidación ETF ETFH 2 OXIDACIÓN (V)LCAD - 10 a 24C MCAD - 4 a 14C SCAD - 4 a 6C TIOLISIS OXIDACIÓN HIDRATACIÓN

6

7 Clínica

8 Diagnóstico Sospecha clínica!!! Demostración de metabolitos anómalos en plasma o en orina. Demostración del déficit enzimático en cultivo de fibroblastos. Demostración de la mutación.

9 Laboratorio

10 Genética

11 Tratamiento Evitar periodos de ayuno. Controlar la lipolisis mediante una dieta rica en carbohidratos de absorción lenta. Limitar ingesta de los AG que se vean alterados en función del trastorno metabólico. Suplementos con Carnitina: Controvertido. Riboflavina: Controvertido.

12 Metodología Revisión de los casos de Déficit de MCAD diagnosticados y controlados en la Sección de Nutrición y Enfermedades Metabólicas del Hospital Virgen del Rocío, prestando especial interés a su debut clínico y a su estudio genético.

13 Caso Clínico 1 Lactante mujer de 13 meses de edad sin AP ni AF de interés. En el contexto de cuadro de GEA sufre un primer episodio de del nivel de conciencia, hipotonía y alteraciones metabólicas asociadas (acidosis metabólica, hipoglucemia). Evolutivamente elevación importante de transaminasas. Buena evolución clínica. Ante la repetición del cuadro se decide iniciar estudio metabólico de forma programada. El dia del ingreso para estudio, sufre nuevo episodio de similares características, seguido de apnea y PCR que no responde maniobras de RCP, intubación orotraqueal, infusión de drogas inotrópicas y administración de bicarbonato. Exitus. Necropsia: Miopatía lipídica expresando un defecto metabólico global de la Beta-oxidación orientando hacia un fallo de las Acilcoenzima-A-deshidrogenasas. Pendiente de confirmación bioquímica

14 Caso Clínico 2 Neonato de pocos días sin AP de interés. Se inicia estudio metabólico por tener como antecedentes familiares hermana afecta de posible trastorno de la beta-oxidación de los ácidos grasos que fue éxitus. Trastorno no correctamente filiado. Estudio de la mutación en hermana fallecida (restos de necropsia): Mutación A985G. Déficit completo de la enzima funcional MCAD. Mutación A985G. Déficit completo de la enzima funcional MCAD.

15 Caso Clínico 3 Lactante mujer de 6 meses, estudiada en la Consulta de Nutrición de nuestro Hospital por fallo de medro en el contexto de estudio metabólico no bien filiado y sospechado por sus antecedentes personales. Antecedentes familiares sin interés. 3 hermanos presumiblemente sanos. Antecedentes Personales: Ingreso en Neonatología por BPEG (1950 g) y distress respiratorio (TTRN). Al 16º día de vida, Cuadro Sepsis-Like con IRA, acidosis metabólica severa y glucemias en límites bajos que se trata con medidas de soporte y antibioterapia, con buena evolución clínica. Se repite esta clínica posteriormente, con elevación de transaminasas, sin evidenciar causa infecciosa que lo justifique. Se inicia estudio metabólico por este motivo, obteniendo datos contradictorios que no clarifican la etiología (hiperlactacidemia, cuerpos cetónicos en sangre normales, acidos orgánicos contradictorios ). Buena evolución clínica y alta domiciliaria sin que se demuestre posteriormente la repetición de este cuadro clínico. En el estudio posterior en Consultas de Nutrición, se solicita nuevamente estudio metabólico: Estudio Mutación A985G. Déficit completo de la enzima funcional MCAD.

16 Caso Clínico 4 En Estudio Familiar de la anterior paciente: 2º Hermano. Hombre. 15 años. AP: Embarazo y Parto normal. PN: 2400 g. Período neonatal normal. Enfermedad Actual: Nunca ha presentado problemas metabólicos. EF normal. Desarrollo psicomotor normal. Jugador de Fútbol. No calambres. Estudio metabólico. Niveles elevados de Acilcarnitinas de cadena media. Carnitina total y libre disminuidas. Cuerpos cetónicos disminuidos y AGL aumentados. Estudio Mutación A985G. Déficit completo de la enzima funcional MCAD.

17 Correlación Fenotipo-Genotipo?

18 Correlación Fenotipo-Genotipo Metabólico Solapamiento enzimático sobre las diferentes cadenas de AG. Efecto modulatorio a través de rutas metabólicas alternativas que detoxifican los metabolitos que se acumulan: Formación E de Amidas con Glicina. A A2 Formación de Ésteres de Carnitina A3 A B Síntesis de Ácidos Dicarboxílicos B a través de la Omega- Oxidación. A1

19 Correlación Fenotipo-Genotipo Genético

20 Correlación Fenotipo-Genotipo

21 Correlación Fenotipo-Genotipo Celular TEMPERATURA CHAPERONAS

22 Conclusiones Un tratamiento precoz (para evitar importantes complicaciones ) exige un diagnóstico precoz. El diagnóstico de estas enfermedades, dada la variabilidad clínica de presentación, dependerá fundamentalmente de la pericia y de la formación científica de los profesionales responsables de la asistencia primera de estos pacientes. Los defectos de la β-oxidación son probablemente más frecuentes de lo que se podría esperar teniendo en cuenta las formas asintomáticas y oligosintomáticas que se escapan del período neonatal. Sería importante cuestionar la verdadera prevalencia de este tipo de trastornos para evaluar si es preciso su detección precoz mediante cribaje neonatal como se realiza en otras enfermedades metabólicas (Tándem-Masas). Este tipo de trastornos abre la puerta a un nuevo enfoque diagnóstico-pronóstico dentro del marco de los EIM: Será necesario tener presente tanto el trastorno metabólico en cuestión como la mutación que lo produce, pero también la capacidad de cada individuo para compensar dicho defecto (Sistemas de Control de Calidad ).

23 Bibliografía Disorders of Fatty Acid Oxidation. Fernández J, Sadubray JM, Van den Berghe G (eds.), Inborn Metabolic Diseases. Berlin: Springer-Verlag, 2000: Aproximación diagnóstica y tratamiento de los errores innatos de la oxidación mitocondrial de los ácidos grasos. An Esp Pediatr Dec;55(6): Diagnosis and management of defects of mitochondrial beta-oxidation. Curr Opin Clin Nutr Metab Care Nov;5(6): Fatty acid oxidation disorders. Annu Rev Physiol. 2002;64: Fatty acid transport and mitochondrial oxidation disorders. Semin Liver Dis Nov;21(4): Disorders of fatty acid transport and mitochondrial oxidation: challenges and dilemmas of metabolic evaluation. Genet Med Nov-Dec;2(6): Prevalent mutations in fatty acid oxidation disorders: diagnostic considerations. Eur J Pediatr Dec;159 Suppl 3:S Mutation analysis in mitochondrial fatty acid oxidation defects: Exemplified by acyl-coa dehydrogenase deficiencies, with special focus on genotype-phenotype relationship. Hum Mutat Sep;18(3): The tandem mass spectrometry newborn screening experience in North Carolina: J Inherit Metab Dis Rapid measurement of plasma acylcarnitines by liquid chromatography-tandem mass spectrometry without derivatization. Clin Chim Acta Aug;358(1-2): Protocolos y Algoritmos diagnósticos de la Sociedad Española de Errores Innatos del Metabolismo.