Osteoporosis: aspectos relevantes para la prác6ca diaria. Conflictos de interés. Agenda 04/09/14

Transcripción

1 Osteoporosis: aspectos relevantes para la prác6ca diaria Dr. Chih Hao Chen Ku, FACE Servicio de Endocrinología, Hospital San Juan de Dios Departamento de Farmacología y Toxicología Clínica, Universidad de Costa Rica Conflictos de interés Conferencista: Astra Zeneca, AbboP Nutrición, Novar6s Oncology, Novo Nordisk, Merck Sharp & Dohme, Roche, Glaxo SmithKline, Sanofi Aven6s Advisory Board: Novar6s Oncology, Sanofi Aven6s, Astra Zeneca Inves6gación clínica: Astra Zeneca, Novar6s Pharma Logis6cs Inc., Merck Sharp & Dohme, Glaxo SmithKline, Organon, Boehringer Ingelheim, Roche Agenda Limitantes en métodos diagnós6cos Cómo es6mar el riesgo de fracturas? Cuándo intervenir con fármacos? Pros y contras de diferentes clases terapéu6cas 1

2 Definición Desorden esquelé6co caracterizado por un compromiso en la fortaleza ósea que predispone a mayor riesgo de fractura Fortaleza ósea Densidad ósea Pico masa ósea Can6dad de pérdida masa ósea Calidad ósea Arquitectura, remodelamiento, microfracturas, mineralización Incidencia de fracturas osteoporó6cas en mujeres 40 Annual incidence per 1000 women Vertebrae Hip Wrist Age (Years) Wasnich RD, Osteoporos Int 1997;7 Suppl 3:

3 Osteoporosis in PerspecEve Life6me risk at age 50 Women 60% 50% 40% 30% 20% 10% 0% 50% Fracture 12% Breast Cancer 30% 25% 20% 15% 10% 5% 0% Men 20% 17% Fracture Prostate Cancer DEXA Gold standard DMO medido por DEXA explica el 70% de la fortaleza ósea Criterios diagnós6cos para mujeres postmenopaúsicas u hombres mayores de 50 años Limitantes: DMO puede estar aumentado en OA y enfermedades degenera6vas 3

4 Criterio de OMS para osteoporosis Normal > -1 T-Score Osteopenia -1 to -2.5 Osteoporosis < -2.5 Osteoporosis severa una o más fracturas de fragilidad independientemente de DMO Kanis JA et al, J Bone Miner Res, 1994;9:

5 Indicaciones Basados en el riesgo de la paciente No está indicado tamizar a menos que el resultado modifique el tratamiento Mayores de 65 años sin importar factores de riesgo Postmenopausia con condiciones que favorecen pérdida ósea (GC, hiperpara6roidismo) Mayores a 50 años con factores de riesgo Fractura de fragilidad North American Menopause Society. Menopause. 2010;17:25 Factores de riesgo Fractura de fragilidad Peso menor a 57 kg ó IMC <21 kg/m2 Historia familiar de fracturas Tabaquismo Artri6s reumatoide Consumo de más de 2 porciones diarias de alcohol North American Menopause Society. Menopause. 2010;17:25 Es6mando riesgo Paciente femenina de 70 años, cursa con lumbalgia No antecedente de fractura DEXA Columna Cuello femoral Cadera total Paciente femenina de 55 años, asintomá6ca, sin APP de importancia No antecedente de fractura DEXA: Columna Cuello femoral Cadera total

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7 TRATAMIENTO Nuevas recomendaciones Caídas Michael YL. Ann Intern Med. 2010;185:815 7

8 Caídas: vitamina D Michael YL. Ann Intern Med. 2010;185:815 IOF Hombres y mujeres mayores de 50 años Con fractura de cadera o vertebral T <- 2.5 en cuello femoral o columna T entre y y riesgo fractura >3% en cadera o >20% fractura osteoporó6ca mayor Juicio clínico y preferencias de pacientes puede inclinar la balanza en algunas situaciones de mayor o menor riesgo Whom to Treat: NOF Guidelines 2013 Women 65 and men 70 (younger with risk factors) DXA test T- score in the lumbar spine, total hip, or femoral neck or Hip or spine fracture (clinical or radiographic) YES T- score between and and increased fracture risk FRAX 10- y fracture risk Candidate for TREATMENT YES 3% for hip fracture or 20% for major osteoporoec fractures hpp:// Accessed March

9 Criterios de inclusión Molécula Estudio Criterios de inclusión Alendronato FIT Mujeres años con T <- 1.6 en cuello femoral, 50% con fracturas Risedronato VERT <85 años con al menos 5 años de menopausia, con al menos una fractura vertebral y T <- 2 Ibandronato BONE Mujeres años >5 años postmenopausia, con 1-4 fx vertebrales con T y en más de 1 vértebra Zoledronato HORIZON Mujeres postmenopáusicas años <- 2.5 con o sin fx vertebral o <- 1.5 con al menos 2 fx vertebrales Criterios de inclusión Molécula Estudio Criterios de inclusión Ranelato stroncio TROPOS >74 años con cuello femoral <- 2.5 ó años con factor riesgo adicional (fx previa, ins6tucionalizada, caídas frecuentes o AHF de fx) Raloxifeno MORE Al menos 2 años postmenopausia, cuello femoral o lumbar T <- 2.5, y otro grupo con al menos 1 fx vertebral Denosumab FREEDOM años, T a en columna o cadera total, <1 fx vertebral Efec6vidad: reducción fractura vertebral Molécula Estudio RRA NNT Alendronato FIT 7.0% 15 Ibandronato BONE 4.9% 21 Risedronato VERT- NA 5.0% 20 Zoledronato HORIZON 7.6% 14 Raloxifeno MORE 6.5% 16 Ranelato stroncio SOTI 11.9% 9 Teripara6de Neer et al 9.0% 12 Denosumab FREEDOM 4.9% 20 Modificado de Ringe JD. Rheumatol Int. 2010;30:863 Cummings SR. N Engl J Med. 2009;361:756 9

10 Reducción de fractura cadera Molécula Estudio RRA NNT Alendronato FIT 1.1% 91 Risedronato HIP 1.1% 91 Zoledronato HORIZON 1.1% 91 Ranelato stroncio TROPOS 2.1% 48 Denosumab FREEDOM 0.5% 200 Ringe JD. Rheumatol Int. 2010;30:863 Escenario hipoté6co Paciente 1 Paciente 2 Paciente 3 Edad Fractura previa No No No DMO cuello femoral IMC FRAX total 6.7% 10% 15% FRAX cadera 2.7% 4.1% 6.4% RRA bajo, NNT alto. Duración de tratamiento? Escenario hipoté6co Paciente 1 Paciente 2 Paciente 3 Edad Fractura previa No No No DMO cuello femoral IMC FRAX total 6.7% 10% 15% FRAX cadera 2.7% 4.1% 6.4% NNT RRA bajo, NNT alto. Duración de tratamiento? 10

11 BIFOSFONATOS Análisis Aplicabilidad de resultados al mundo real NNT según riesgo de paciente Selección adecuada según riesgo/beneficio Efectos en mortalidad? Punto final más duro! Metanálisis mortalidad Bolland MJ. J Clin Endocrinol Metab. 2010;95:

12 CUÁNTO TIEMPO DE TRATAMIENTO? FLEX: DEXA al 5to año y predicción de fracturas Schwartz AV. J Bone Min Res. 2010;25:976 FLEX: DEXA a 5 años Schwartz AV. J Bone Min Res. 2010;25:976 12

13 Duración de tratamiento Recomendaciones AACE Bajo riesgo: 5 años de tratamiento Suspender tratamiento por 1-2 años Revalorar Alto riesgo: 10 años de tratamiento Suspender tratamiento por 1-2 años WaPs NB. Endocrine Prac6ce. 2010;16(Supl 3):1-37 CÓMO PREDECIR FALLA TERAPÉUTICA? Pérdida de DMO bajo tratamiento Chapurlat RD. Osteoporosis Int. 2005;16:842 13

14 EFECTOS ADVERSOS PROBE: osteonecrosis de mandíbula 8572 pacientes Prevalencia de 0.10% (IC ) Pacientes mayor edad NNH sería 1100 por 3 años Mayor 6empo de exposición a bifosfonatos Reducción de fracturas 79 casos 28 casos por habitantes año de tratamiento con bifosfonatos Importancia de establecer bien criterios diagnós6cos Lo JC. J Oral Maxillofc Surg. 2010;68:243 ONJ y 6empo de tratamiento 14

15 Factores de riesgo Potencia del bifosfonato Tiempo de exposición al bifosfonato Cirugía dentoalveolar Anatomía local: mandíbula y sextantes posteriores Enfermedad concomitante: cáncer 7x Factores demográficos: mayor edad y caucásicos Factores gené6cos: polimorfismo P4502C Faloni AP. J Craniofac Surg. 2011;22:2185 Faloni AP. J Craniofac Surg. 2011;22:2185 Faloni AP. J Craniofac Surg. 2011;22:

16 Medicina nuclear Joshi JK. Clin Nucl Med. 2013;38:40-43 Por qué sólo maxila y mandíbula? Tasa de remodelamiento 20x mayor que la cresta ilíaca Proceso alveolar con alta vascularidad Mayor remodelamiento lleva a mayor acúmulo del bifosfonato en ese si6o Bifosfonatos lleva a inhibición de proliferación vascular Kumay V. N Am J Med Sci. 2013;5:260 Fisiopatología Kumay V. N Am J Med Sci. 2013;5:260 16

17 FRACTURAS SUBTROCANTÉRICAS Presentación clínica Fracturas subtrocantéricas Estudio Ontario: mujeres 716 mujeres con fracturas subtrocantéricas (0.35%) Uso por más de 5 años aumenta RR 2.7 veces Reducción de 24% de fracturas del cuello femoral o transtrocantérica (9723 casos vs 716) Exposición por menos 6empo no aumenta el riesgo Park- Willye LY. JAMA. 2011;305:783 17

18 Mientras tanto se reducen 200 casos de fracturas vertebrales Mientras tanto se previenen 57 casos de fracturas vertebrales OTROS ANTIRESORTIVOS 18

19 HO O S O OH N Effects of raloxifene on vertebral fractures (MORE study) Vertebral fractures % of paeents with incident Vertebral Fractures Group 1 (n=4,524) BMD -2.5 no prevalent fractures - 50% Placebo Raloxifene 60 mg/d Placebo Group 2 (n=2,304) BMD -2.5 prevalent fractures - 30% Raloxifene 60 mg/d Ewnger B et al, JAMA, 1999;282: HO O S O OH N Effects of raloxifene on non-vertebral and hip fractures (pooled data 60 mg and 120mg) % of patients with incident non-vertebral fractures Non-vertebral fractures 5 0 Placebo Raloxifene Months Hip fractures Raloxifene Placebo Months No group differences Ewnger B et al, JAMA, 1999;282: MODULACIÓN DE LA VÍA DE RANKL 19

20 04/09/14 When RANK Ligand Overwhelms OPG, Bone Resorp6on Can Become Excessive Leading to Osteoporosis Pre- Fusion Osteoclast CFU- M RANKL RANK OPG Mul6nucleated Osteoclast Hormones Growth factors Cytokines Ac6vated Osteoclast Osteoblasts Bone Forma6on In the presence of M- CSF CFU- M=colony forming unit macrophage M- CSF=macrophage colony s6mula6ng factor Adapted from Boyle WJ, et al. Nature. 2003;423: Amgen. All rights reserved. Bone Resorp6on Provided as an educa6onal resource. Do not copy or distribute. Denosumab Ac monoclonal an6 RANKL Inhibe acción de osteoclastos 60 mg SC cada 6 meses para osteoporosis Denosumab Binds RANK Ligand and Inhibits Osteoclast Formation, Function, and Survival CFU-GM RANKL Prefusion Osteoclast RANK OPG Denosumab Hormones Growth Factors Cytokines Osteoclast Formation, Function, and Survival Inhibited Osteoblasts Bone Resorption Inhibited Bone Formation Adapted from: Boyle WJ, et al. Nature. 2003;423:

21 FREEDOM study extension: R A N D O M I Z A T I O N FREEDOM Placebo SC /6M N = 7808 Denosumab 60 mg SC /6M calcium and vitamin D N = 2207 N = Leta EXTENSION De novo Denosumab 60 mg SC /6M N = 4550 Denosumab 60 mg SC /6M Long term 10 Papapoulos S, et al. Osteoporos Intl 2011(suppl 1) OC25 FREEDOM The Effect of Denosumab on Fracture Risks at 36 Months Incidence at Month 36 (%) 9% 8% 7% 6% 5% 4% 3% 2% 1% 0% 7,2% ARR = absolute risk reduction; RRR = relative risk reduction Cummings SR, et al. N Engl J Med. 2009;361: Phase 3: The FREEDOM Trial ARR = 4.8% RRR = 68% P < ,3% 8,0% 6,5% 1,2% New Vertebral Nonvertebral Hip Primary Endpoint ARR = 1.5% RRR = 20% P = 0.01 Placebo Denosumab ARR = 0.5% RRR = 40% P = ,7% 21

22 Miller et al. ASBMR; Minneapolis, MN; October 14, 2012 Effects of Treatment on Femoral Neck BMD Over 12 Months Phase 3: The STAND Trial Percent Change From Baseline (Least Squares Mean ± 95% CI) Alendronate 70 mg QW (n = 241) Denosumab 60 mg Q6M (n = 246) * * Study Month n = number of patients who have a baseline and 1 postbaseline evaluation. *P < Adapted from: Kendler DL, et al. J Bone Miner Res. 2010;25:72-81 Adverse Events Over 36/12 Adverse events, n (%) Placebo (n = 3,876) Denosumab 60 mg Q6M (n = 3,886) P value Serious adverse events Malignancy 125 (3.2) 144 (3.7) 0.28 Infection 133 (3.4) 159 (4.1) 0.14 Cardiovascular events 178 (4.6) 186 (4.8) 0.74 Stroke 54 (1.4) 56 (1.4) 0.89 Coronary heart disease 39 (1.0) 47 (1.2) 0.41 Peripheral vascular disease 30 (0.8) 31 (0.8) 0.93 Atrial fibrillation 29 (0.7) 29 (0.7) 0.98 Serious adverse events occurring with 0.1% incidence and P 0.01 Cellulitis (includes erysipelas) 1 (< 0.1) 12 (0.3) Concussion 11 (0.3) 1 (< 0.1) Adapted from: Cummings SR, et al. N Engl J Med. 2009;361:

23 Guías NICE para uso de denosumab Hay buena calidad de evidencia cienzfica para apoyar la efec6vidad del denosumab Puede mejorar adherencia en mujeres que 6enen problemas para seguir las instrucciones de toma de bifosfonatos Es una buena opción para prevención primaria o secundaria de fracturas en caso de : No puede seguir las instrucciones para toma de bifosfonatos Presenta intolerancia o contraindicación para uso de bifosfonatos AGENTES ANABÓLICOS PTH Una vez al día ConEnua apoptosis de osteoblastos Células revest. óseo cbfa1 (pre- OB) RANKL OPG número/función de osteoblastos osteoclasto formación ósea resorción ósea masa / resistencia ósea Ca ++ sérico 23

24 Ser Val Ser Glu Ile Gln Leu Met His Asn Leu Gly Glu Val Arg Glu Met Ser Asn Leu His Lys Trp Leu Arg Lys Lys Leu Gln Asp Val His Asn Phe Effect of PTH on BMD over 18 months Change from baseline in BMD (%) 1637 Postmenopausal women with prior vertebral fracture Lumbar spine Femoral neck Placebo PTH 20 µg Neer RM et al, N Engl J Med, 2001;344: Ser Val Ser Glu Ile Gln Leu Met His Asn Leu Gly Glu Val Arg Glu Met Ser Asn Leu His Lys Trp Leu Arg Lys Lys Leu Gln Asp Val His Asn Phe PTH effects on risk of new vertebral fractures over 18 months Risk reduceon (RR) 0% 25% 50% 75% RR % % Placebo rhpth 20 (n=448) (n=444) N patients with 1 or more fractures % of women Placebo PTH 20 µg Neer RM et al, N Engl J Med, 2001;344: Ser Val Ser Glu Ile Gln Leu Met His Asn Leu Gly Glu Val Arg Glu Met Ser Asn Leu His Lys Trp Leu Arg Lys Lys Leu Gln Asp Val His Asn Phe Effect of PTH on incidence of new non vertebral fractures and fragility fractures over 18 months 60 Number of women with new fractures * Total fractures RR = 0.46 Fragility fractures Placebo PTH 20 µg Neer RM et al, N Engl J Med, 2001;344:

25 - O OC Sr++ CH 2 - O OC S N CN * C H 2 CO O - * C H 2 CO O - S++ Strontium ranelate: Change in measured BMD postmenopausal women with osteoporosis (low BMD); at least 1 vertebral fracture Lumbar spine Femoral neck % % months months SR 2 g/d Placebo Meunier PJ et al, N Engl J Med, 2004;350: O OC Sr++ CH 2 - O OC S N CN * C H 2 CO O - * C H 2 CO O - Effect of strontium ranelate on vertebral fracture risk S postmenopausal women with OP (low BMD); At least 1 vertebral fracture Patients (%) RR = 0.51 * RR = 0.59 * 0 Placebo Strontium ranelate 2g/d First year 0-3 years Meunier PJ et al, N Engl J Med, 2004;350: Ranelato stroncio Nuevas alertas Aumento de eventos cardiovasculares Aumento de trombosis venosa profunda Contraindicado en prevención secundaria cardiovascular o el que desarrolla eventos durante su uso 25

26 SIN EMBARGO QUIÉN ES EL PACIENTE DE MAYOR RIESGO? IdenEfied Treatment Gap NCQA HEDIS HEDIS Measure % Compliance* Beta- blocker persistence a{er a heart apack 81.3% Breast cancer screening 70.5% Colorectal cancer screening 62.4% Osteoporosis management awer a fracture 22.8% *2011 HMO Rates NCQA State of Healthcare HMO Sta6s6cs (Commercial or Medicare data from 2011). hpp:// Accessed February Prevención secundaria Una fractura es un evento sen6nela Una fractura en alguien >50 años es el factor de riesgo más potente para una nueva fractura Muchos pacientes con alto riesgo de fracturas reciben el tratamiento ortopédico adecuado pero no prevención de nuevas fracturas Se es6ma que sólo alrededor del 20% de pacientes post fractura reciben tratamiento 26

27 Conclusiones Se debe estra6ficar el riesgo de fracturas de los pacientes A mayor riesgo, mayor beneficio en el tratamiento FRAX es una herramienta ú6l Denosumab es un nuevo fármaco semestral de administración sencilla y bien tolerado Preguntas chenku2409@gmail.com 27