FACTORES GENÉTICOS Y AMBIENTALES QUE INFLUENCIAN LA EXPRESIÓN FENOTÍPICA DE LA ENFERMEDAD DE PARKINSON CAUSADA POR MUTACIONES EN EL GEN LRRK2

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1 FACTORES GENÉTICOS Y AMBIENTALES QUE INFLUENCIAN LA EXPRESIÓN FENOTÍPICA DE LA ENFERMEDAD DE PARKINSON CAUSADA POR MUTACIONES EN EL GEN LRRK2. ESTUDIOS CLÍNICOS Y DE IMAGEN EN PERSONAS SIN PARKINSONISMO Y PORTADORES DE LA MUTACIÓN Investigadores principales: Dr. Eduard Tolosa Sarró Hospital Clínic i Provincial de Barcelona Dr. Pau Pastor Muñoz Centro para la Investigación Médica Aplicada. Pamplona Duración: 3 años 1

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3 1. Resumen Objetivos El estudio ASAP (ASymptomatic LRRK2 mutation carriers and Assessment of factors influencing LRRK2-related PD expression study), financiado por la Fundació La Marató de TV3, se centra en la investigación de los estadios tempranos de la enfermedad de Parkinson (EP) y el mecanismo de penetrancia reducida asociada a mutaciones en el gen LRRK2 (leucine-rich repeat kinase 2). Los principales objetivos del estudio ASAP incluyen: (i) la caracterización clínica de la EP asociada a mutaciones en el gen LRRK2; (ii) la recopilación de datos biológicos, clínicos y de neuroimagen en portadores asintomáticos de la mutación parental G2019S en LRRK2; (iii) el estudio del curso natural de los síntomas no motores de la enfermedad y la participación de la vía nigroestriatal en la fase promotora; (iv) la identificación de factores genéticos y ambientales moduladores de la expresión de síntomas de la enfermedad, como la edad de comienzo o la gravedad del parkinsonismo. Diseño/ Procedimiento / Métodos originales del proyecto Para identificar pacientes con EP y portadores asintomáticos con mutaciones del gen LRRK2, se ha estudiado la presencia de mutaciones en este gen en pacientes consecutivos con EP familiar y esporádica, visitados en unidades de Parkinson de cuatro hospitales terciarios de Cataluña (H. Clínic, H. de la Vall d Hebron, H. de Bellvitge y H. de la Mútua de Terrassa), y también en sus familiares afectados y no afectados por la enfermedad. Estudios clínicos y de neuroimagen En los portadores asintomáticos y en controles, igualados por edad y sexo, y sin mutaciones en el gen LRRK2, se estudiará la presencia y características de los síntomas no motores y la integridad de la vía nigroestriatal mediante: Historia y examen médico y neurológico. 3

4 Evaluación de la función autonómica. Tests del olfato. Estudios del sueño. Tests neuropsicológicos. SPECT del transportador de la dopamina (FP-CIT SPECT). Estudios genéticos y de factores ambientales Las familias con mutaciones en el gen LRRK2 están siendo estudiadas mediante ligamento genético cubriendo todo el genoma (400 microsatélites). Los ligamentos resultantes serán estudiados con un análisis de rasgos cuantitativos (edad de inicio). Las áreas del genoma con un LOD score significativo serán analizadas con mayor detalle (fine mapping haplotype study). Esta parte del estudio se lleva a cabo en la Clínica Universitaria de Pamplona (Dr. Pau Pastor). Se administrarán cuestionarios sobre factores ambientales y hábitos dietéticos en los pacientes y personas sanas, tanto portadores como en no portadores de la mutación. Esta parte del estudio se lleva a cabo en colaboración con la Universidad de Toronto, en el marco del estudio internacional PD-GEM LRRK2. 2. Resultados En la actualidad el proyecto sigue en fase de recogida y análisis de datos, por lo que aún no disponemos de resultados definitivos. Se han identificado y estudiado 58 pacientes con enfermedad de Parkinson asociado a mutaciones del gen LRRK2. En estos pacientes se ha estudiado en detalle la presencia de los diversos síntomas no motores, así como de la alteración de la vía nigroestriatal. Se han identificado 33 familias y de ellas 7 han aceptado participar en el estudio, incluidos los 24 familiares asintomáticos de los que se ha obtenido información clínica, plasma, suero y DNA y valorado la olfacción mediante test UPSIT (University of Pensilvania Smell Identification Test). 4

5 Además, de 11 de estos sujetos disponemos de neuroimagen con DAT SPECT para valoración de la vía nigroestriatal, que se analizará de forma cuantitativa en colaboración con el Departamento de Radiofísica de la Universitat de Barcelona. El estatus genético (portadores/no portadores de la mutación en LRRK2) permanece ciego a los investigadores clínicos hasta el final del estudio, pero todas las muestras han sido remitidas al Departamento de Genética (Dr. Mario Ezquerra y Dr. Pau Pastor) para estudios de ligamiento. Se ha obtenido financiación adicional que da continuidad al proyecto: proyecto FISS ( Factores genéticos y ambientales modificadores de la expresividad de las mutaciones del gen LRRK2 en la enfermedad de Parkinson ; Fondo de Investigaciones Sanitarias de la Seguridad Social Referencia: N-2006-CP00126-O) y Michel J Fox Foundation Research Grant 2010 (Expansion of ASAP Study: ASymptomatic G2019S/R1441G LRRK2 mutation carriers and Assessment of factors influencing LRRK2 related Parkinson s disease expression). Una vez finalizada la recogida de datos, se espera obtener varias publicaciones en las que se dará el debido crédito a la Fundació La Marató de TV3 y que se remitirán a dicha Fundación una vez aceptadas. 3. Relevancia y posibles implicaciones clínicas de los resultados finales obtenidos Impacto esperado para la investigación de la enfermedad de Parkinson en el desarrollo de terapias: el gen LRRK2 constituye una clara diana terapéutica para el desarrollo de nuevos tratamientos de la EP, dada su alta frecuencia de mutaciones en casos de EP, así como su presunta función como proteína cinasa. Avances en el conocimiento de la biología de LRRK2 podrían ser instrumentales para el desarrollo de fármacos. Se espera que el estudio ASAP contribuya a: 5

6 La clarificación del papel de LRRK2 en la patofisiología de la enfermedad de Parkinson como vehículo de estudio de la forma idiopática mayoritaria de la enfermedad. El estudio de la fase promotora de la EP, su momento de comienzo en el tiempo, así como las causas genéticas y ambientales de la enfermedad. La identificación de marcadores biológicos, clínicos y de neuroimagen de la fase promotora de la EP que permitan el diagnóstico precoz de la EP, la prognosis de la enfermedad o el efecto de tratamientos capaces de ralentizar o prevenir su curso natural. La investigación del estilo de vida, hábitos dietéticos y factores ambientales capaces de influir en la expresión de la enfermedad. La identificación de un grupo extenso de sujetos asintomáticos portadores de mutaciones en el gen LRRK2 para estudiar fármacos con potencial preventivo o fármacos paliativos capaces de inhibir la proteína cinasa LRRK2. 4. Publicaciones C. Gaig, E Tolosa. When does Parkinson s disease begin? Movement Disorders 2009;24 Suppl 2:S IF: 4,14 (Q1,D1) Valldeoriola F, Gaig C, Muxí A, Navales I, Paredes P, Lomeña F, De la Cerda A, Buongiorno M, Ezquerra M, Santacruz P, Martí MJ, Tolosa E. (123)I-MIBG cardiac uptake and smell identification in parkinsonian patients with LRRK2 mutations. J Neurol Jan 8. [Epub ahead of print] IF: E.Tolosa, C. Pont-Sunyer. Progress in defining the pre-motor phase of Parkinson s disease. J Neurol Sci (en prensa.) IF: