EL VALOR DIAGNOSTICO DEL TEST DE ADA

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1 UNIVERSIDAD NACIONAL MAYOR DE SAN MARCOS (Universidad del Perú, DECANA DE AMERICA) FACULTAD DE MEDICINA UNIDAD DE POST GRADO TRABAJO DE INVESTIGACION DE SEGUNDA ESPECIALIZACION DE MEDICINA HUMANA PATOLOGIA CLINICA EL VALOR DIAGNOSTICO DEL TEST DE ADA DR. JOSE MANUEL ORTIZ SANCHEZ HOSPITAL NACIONAL GUILLERMO ALMENARA IRIGOYEN 2002

2 INDICE I. ANTECEDENTED II. MATERIAL Y METODOS III. RESULTADOS IV. DISCUCIÓN V. CONCLUCIONES VI. BIBLIOGRAFIA ANEXOS

3 TRABAJO DE INVESTIGACION SEGUNDA ESPECIALIZACION DE MEDICINA HUMANA I. ANTECEDENTES El diagnóstico de pleuritis tuberculosa es un problema clínico común, algunas veces difícil y de mayor importancia en los países en vías de desarrollo debido a la mayor prevalencia de la Tuberculosis como enfermedad. El Diagnóstico se resuelve a través de la punción y la biopsia pleural para el cultivo microbiológico y el estudio histológico, asegurando el diagnóstico en el 86 % de los ensayos 1. Se ha reportado que estos procedimientos, combinados con cultivos del líquido pleural y esputo, proporcionan la confirmación microbiológica del Mycobacterium tuberculosis en el 90% de los casos 2. A pesar de esto estas pruebas no son prácticas en el sentido clínico, ya que el resultado del cultivo puede demorar demasiado tiempo, 1 a 2 meses en promedio, aún con la mejor tecnología (sistema BACTEC y Gen-Probe) 3, por lo que no ayudan a tomar una adecuada y oportuna decisión terapéutica, siendo necesaria la búsqueda de una prueba que pueda hacer el diagnóstico con la misma certeza pero en un tiempo menor, por lo menos antes que el paciente sea dado de alta del establecimiento de Salud, pero ya con la adecuada decisión terapéutica. En este contexto se han desarrollado nuevas pruebas diagnósticas, mucho más rápidas y entre las cuales se

4 encuentra el test de ADA (Adenosin Desaminasa), una prueba colorimétrica simple y poco costosa a la cual se le ha dado un uso muy amplio y se le ha atribuido un alto valor diagnóstico en muchas partes del mundo incluyendo nuestro medio 29. Sin embargo, actualmente existe una gran controversia y muchas dudas acerca del valor diagnóstico de esta prueba en el diagnóstico de la tuberculosis pleural, al existir otros estudios que evidencian que la prueba no tiene la especificidad y sensibilidad adecuada para ser utilizada como prueba diagnóstica 9,14,15,19. Además, se debe tener en cuenta que la especificidad y la sensibilidad no determinan por si solas la utilidad de una prueba, se necesita igualmente la determinación de otros parámetros tales como el valor predictivo positivo, que indica la probabilidad de que el resultado positivo sea correcto, así como la determinación del valor predictivo negativo, que determina la probabilidad de que un resultado negativo sea igualmente acertado 28. La determinación adecuada del valor predictivo positivo y negativo es un hecho de gran trascendencia, pues el atribuirle un valor predictivo positivo mayor que el real, sobredimensionará el valor de la prueba indicando que un resultado positivo confirma con una alta probabilidad el diagnóstico de la enfermedad, hecho que no es cierto, lo que conllevaría a tomar decisiones terapéuticas erróneas como el instalar quimioterapia antituberculosa innecesaria o el retardar el verdadero diagnóstico; y en la misma forma el atribuirle un valor predictivo negativo mayor que el real, indicará que el resultado negativo de la prueba determina con una alta probabilidad el descarte de la enfermedad, hecho que no es

5 cierto, lo que conllevaría a no indicar terapia antituberculosa a tiempo e insistir infructuosamente en otros diagnósticos. En nuestro medio se observa que a esta prueba se le atribuye un alto valor diagnóstico 29, al extrapolar los resultados de los estudios en otros países al nuestro, dándole tanto valor algunas veces como para obviar los resultados de otras pruebas para iniciar tratamiento, sin tomar en cuenta que el valor predictivo positivo de una prueba varia según la prevalencia de la entidad clínica así como que su especificidad y sensibilidad varia con el nivel del punto de corte elegido, las características de los pacientes incluidos y la calidad del estudio 17. El presente trabajo tiene como objetivo determinar el punto de corte que diferencie los casos de tuberculosis de los que no lo son y establecer el verdadero valor diagnostico de esta prueba en nuestro establecimiento de salud y su real utilidad para la toma de decisiones en los derrames pleurales.

6 II. MATERIAL Y METODOS Se revisaron los registros de los resultados obtenidos del test de ADA de las muestras de líquido pleural de pacientes admitidos con el diagnóstico de derrame pleural durante el año 1999 en el Hospital Nacional Guillermo Almenara Irigoyen. El test de ADA fué realizado en el Laboratorio Central del Hospital Nacional Guillermo Almenara Irigoyen utilizando el método colorimétrico de Giusti 27. Se revisó a continuación los registros hospitalarios de estos casos de derrame pleural, clasificándolos como pleuritis tuberculosa si cumplieron con algunos de los siguientes criterios de diagnóstico: a. Identificación del BK en el líquido o biopsia pleural por tinción, cultivo o por la observación de granulomas en el estudio histológico. b. Cultivo de Esputo positivo en presencia de evidencia clínica o radiológica de tuberculosis, en ausencia de otra causa obvia asociada al derrame pleural. c. Evidencia clínica y radiológica de tuberculosis en ausencia de otra causa obvia asociada al derrame pleural y asociada con una respuesta positiva a la terapia antituberculosa.

7 Se determinó el punto de corte que discrimina el derrame pleural tuberculoso del de otras etiologías (no tuberculosa), sumando el promedio a dos desviaciones estándar de los valores del test de ADA obtenidos en los casos de etiología no tuberculosa (X + 2 DE). El valor diagnóstico del Test de ADA se estableció a través de la determinación de la sensibilidad, especificidad, eficacia, valor predictivo positivo y valor predictivo negativo.

8 III. Resultados Se revisaron un total de cien casos, la edad promedio de los definidos como casos negativos de tuberculosis fué de 61 y la de los casos positivos de tuberculosis fué 47, el valor promedio del test de ADA obtenido en los casos negativos fue de 28.8 (DE: ± 29.7) y el de los positivos fue de 74.3 (DE: ± 43.5), siendo la diferencia entre estos resultados estadísticamente significativa (p<0.05). El punto de corte que discrimina entre los casos negativos y positivos calculado en base a los datos obtenidos, el promedio mas dos desviaciones estándar de los valores del test de ADA de los casos de etiología no tuberculosa (X + 2 DE), fué de 88.2 UI/L, Los valores obtenidos con el punto de corte obtenido se encuentran tabulados y graficados en la sección Anexos. Estos resultados se resumen en la siguiente Tabla: Diagnóstico TBC ( - ) Diagnóstico TBC ( + ) Total Test ADA ( + ) Test ADA ( - ) Total

9 Punto de corte: x + 2 DE (29.7) = 88.2 Indicadores de Valor Diagnóstico: Sensibilidad = 17 x 100 = 37.7% Especificidad = 53 x 100 = 96.3% Valor Predictivo Negativo = 53 x 100 = 65.4% Valor Predictivo Positivo = 17 x 100 = 89.4% Eficacia = = 70.0% 100

10 IV. DISCUSION En la práctica clínica la sensibilidad y la especificidad son importantes para evaluar una prueba pero no determinan por si solas su valor diagnóstico 28. Para esto es necesario conocer el valor predictivo positivo y el valor predictivo negativo de la prueba pues determinan la probabilidad con que un resultado positivo acierte en el diagnóstico y la probabilidad con que un resultado negativo lo descarte. Estos indicadores siguen los principios del teorema de Bayes y dependen directamente de la prevalencia de la enfermedad, factor muy importante a tomarse en cuenta pues la variación de ésta puede hacer que la utilidad de la prueba sea muy distinta para poblaciones de distintas latitudes. La valoración de la prueba con el punto de corte encontrado en el estudio y el utilizado por el Laboratorio del Hospital se aprecian en la siguiente Tabla : Punto de Corte (UI/L) A 88.2 B 45 Sensibilidad 37% 71% Especificidad 96% 83% Valor Predictivo Positivo 89% 78% Valor Predictivo Negativo 65% 78% Eficacia 70% 78% A Punto De corte encontrado en el estudio. B Punto de Corte utilizado por el hospital.

11 Con los datos obtenidos en el presente estudio se obtuvo un punto de corte de 88.2 UI/L, determinando una especificidad de 96%, sensibilidad de 37%, valor predictivo positivo de 89%, valor predictivo negativo de 65% y una eficacia de 70%. Lo que establece que la prueba tiene una alta especificidad y valor predictivo positivo pero un bajo valor predictivo negativo y muy poca sensibilidad; lo cual se traduce en que cuando la prueba es positiva existe una alta probabilidad de que la enfermedad este presente (89%), pero cuando el resultado es negativo no descarta la enfermedad en aproximadamente una tercera parte de los casos (35%). Lo que hace que la prueba con este punto de corte no sea una prueba perfecta, pero sea lo suficientemente confiable cuando el resultado es positivo para poder basarse en ella e iniciar tratamiento con poco riesgo de equivocarse. El punto de corte utilizado por el Laboratorio del Hospital para emitir los resultados, 45 UI/L, estuvo basado en el estudio de Ocaña y col. realizado en Barcelona- Espaòa 16. Este es casi la mitad del punto de corte obtenido. Si analizamos los resultados con este punto de corte obtenemos una especificidad de 83%; sensibilidad de 71%; valor predictivo positivo de 78%; valor predictivo negativo de 78% y una Eficacia de 78%. Lo que establece que la prueba tal y como se utiliza en el hospital no tiene una gran especificidad y valor predictivo positivo, lo cual hace que no sea aconsejable que el diagnóstico se base únicamente en esta prueba bajo estas condiciones, ya que habría una probabilidad de 78 % de que un resultado positivo sea acertado y por consiguiente un 22 % de probabilidad de que un resultado positivo se equivoque. Error que propiciaría la aplicación

12 inapropiada de una terapia antituberculosa en aproximadamente uno de cada cinco casos, con el consiguiente perjuicio de un buen porcentaje de pacientes, al retrasarse su verdadero diagnóstico y tratamiento y exponiéndolos a los efectos deletéreos de los medicamentos, además de los costos que innecesariamente ocasiona al Sistema de Salud. Asimismo la sensibilidad y el valor predictivo negativo tampoco son muy altos para destacarse por ellos. Los resultados del estudio difieren de los reportes que sugieren un nivel elevado de actividad de ADA en liquido pleural que predice la pleuritis tuberculosa con una sensibilidad promedio de 90% y una especificidad promedio de 89% cuando se utiliza el método de Giusti 4,5,6,7,8,12,16. El punto de corte de estos reportes vario entre 45 y 60 UI/L, y fueron mucho mas bajos que el punto de corte obtenido en el estudio (88.2 UI/L). Es importante hacer referencia al estudio de Mejía Varela y col. que concluye erradamente que el test de ADA tiene una sensibilidad y una especificidad de 100%; debido a la muestra utilizada, en ese estudio se compara únicamente pacientes con diagnóstico de Tuberculosis con personas sanas 29. Al no tener otro tipo de patología en su estudio, la prueba es siempre positiva en todos los casos de TBC y negativa en las personas sanas, dando la falsa impresión de una sensibilidad y especificidad de 100%. Sin embargo, si hubiera considerado otras patologías en donde se altera la prueba, como por ejemplo: neoplasias, empiema, etc., habrían observado que la especificidad y disminuye con cada caso que hubiera considerado, puesto que sería un caso de no tuberculosis con prueba positiva. Al

13 no considerar ninguna otra patología es evidente que se observara erróneamente una especificidad y sensibilidad de 100%. Los resultados obtenidos van más acordes con otros estudios que evidencian que la prueba no tiene las características adecuadas para ser utilizada como única prueba diagnóstica 9,14,15,19. La base Teórica de estos estudios refiere que la actividad de la enzima Adenosin Desaminasa se eleva en otras entidades clínicas 10,11,13,15 basándose en el hecho de que la actividad de esta enzima es muy elevada en las células linfoides, especialmente en los linfocitos T 20, donde promueve la diferenciación de las células linfoides y la maduración de los macrófagos 21, por lo que su presencia en el líquido pleural reflejaría la respuesta inmune celular y en particular la activación de los linfocitos T 16, evento que se produce no sólo en la tuberculosis sino también en las neoplasias malignas, empiemas y enfermedades del colágeno. Por esta razón, para suplir esta deficiencia es que se ha propuesto la combinación en paralelo de esta prueba con otras mas, como por ejemplo el recuento de linfocitos y neutrofilos 14, la determinación de los niveles del receptor soluble de Interleukina 2 18 y la determinación de la actividad de sus isoenzimas en el líquido pleural 9,19. A pesar de que la prueba no demuestra ser una prueba óptima en todos sus indicadores y que sería aconsejable que se utilice en combinación con otra prueba para suplir sus deficiencias, es una prueba muy útil en aquellos casos en los cuales el cuadro clínico y los otros exámenes de laboratorio no son contributorios para definir el diagnóstico de TBC pleural en un tiempo razonable.

14 Así mismo, esta prueba es de mucha utilidad si se toma en cuenta otros factores importantes, como la facilidad de su realización, el tiempo que toma dar el resultado, el cual debe darse idealmente antes que el paciente sea dado de alta, la bioseguridad de su realización, su reproducibilidad, su aplicabilidad a las diferentes poblaciones etáreas y especialmente su bajo costo.

15 V. CONCLUSIONES - El punto de corte obtenido en el estudio que diferencia los casos de tuberculosis de los no tuberculosis fué 88.2 UI/L. - La prueba con este punto de corte presenta una alta especificidad (96%) y una baja sensibilidad (37%). - Además presenta un buen valor predictivo positivo (89%) y un bajo valor predictivo negativo(65%), que se traduce en que un paciente con un resultado positivo tiene el 89% de probabilidad de tener la enfermedad y con un resultado negativo tiene el 65 % de probabilidad de no tener la enfermedad. - La prueba es lo suficientemente confiable para iniciar una terapia antituberculosa basándose en un resultado positivo, pero un resultado negativo no descarta la enfermedad, por lo que seria ideal combinarla con otra prueba que sea mucho más sensible para mejorar su valor diagnóstico. - A pesar de que el test de Adenosin Desaminasa carece de una buena sensibilidad, es una prueba muy útil en aquellos casos en los cuales el cuadro clínico y los otros exámenes de laboratorio no son contributarios para definir el diagnóstico de TBC pleural en un tiempo razonable, considerando la facilidad y seguridad de su realización, reproducibilidad el tiempo que toma dar el resultado, su aplicabilidad a las diferentes poblaciones etáreas y sobretodo su bajo costo.

16 VI. BIBLIOGRAFIA 1. Bueno CE, Clemente G, Castro C, et al. Cytologic and bacteriologic analysis of fluid and pleural biopsy specimens with Cope s needle. Arch Intern Med 1990; 150: Seibert AF, Haynes J, Middleton R, et al. Tuberculous pleural effusion: twenty year experience. Chest 1991; 99: Schluger NW, Rom WN. Current approaches to the diagnosis of active pulmonary tuberculosis. Am J Respir Crit Care Med 1994; 149: Valdes L, Alvarez D, san Jose E, et al. Tuberculous pleuritis: a study of 254 patients. Arch Intern Med 1998; 158: Villena V, Navarro-Gonzalez JA, García-Benayas C, et al. Rapid automated determination of adenosine deaminase and lysozyme for differentiating tuberculous and non tuberculous pleural effusions. Clin Chem 1996; 42: Burgess LJ, Maritz FJ, Le Roux I, et al. Use of adenosine deaminase as diagnostic tool for tuberculous pleurisy. Thorax 1995; 50: Banales JL, Pineda PR, Fitzgerald JM, et al. Adenosine deaminase in the diagnosis of tuberculous pleural effusions: a report of 218 patients and review of the literature. Chest 1991; 99: Valdes L, Alvarez D, san Jose E, et al. Value of Adenosine deaminase in the diagnosis of tuberculous pleural effusions in young patients in a region of high prevalence of tuberculosis. Thorax 1995; 50:

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18 the concepts and Methods. Arch Pathol Lab Med 1998; 122: Aviles M.J.,Contessottoj., Ontaòon J., Muro M., Berlinches P., Sanche Gascon F., Alvarez Lopez M.R. Estudio comparativo de los niveles del receptor soluble de interleukina 2 y adenosin desaminasa en líquidos pleurales tuberculosos y de otros etiologías. Arch Bronconeumol 1996: 32: Carstens M.E., Burgess L.J., Maritz F.J., Taljaard J.F. Isoenzymes of adenosine deaminase in pleural effusions a diagnostic tool? Int J Tuberc Lung Dis 1998: 2(10): Barton R W, Goldscheneider I. Nucleotide metabolizing enzymes and lymphocytic differentiation. Mol Cell Biochem 1979; 28: Fischer D, Van der Weyden M B, Snyderman R, Kelley W N. Arole for adenosine deaminase in human monocyte maturation. J Clin Invest 1976; 2: Koehler L., Benz E.J. Serum adenosine deaminase: Methodology and clinical applications. Clin Chem 1962: 8; Martinek R. Micromethod for estimation of Serum adenosine deaminase. 1963;9; Gakis Carilaos. Adenosine deaminase in Pleural effusions. Chest ; Gakis Carilaos. The low cost of the adenosine deaminase assay. Chest ; Roth B.J. Searching for tuberculosis in the pleural space. Chest : Giusti G. Adenosine deaminase. In Bermeger HU, ed. Methods of enzymatic analysis. New York Academic Press, Riegelman R.K., Hirsch R.P. Como estudiar un estudio

19 y probar una prueba: lectura critica de la literatura medica. OPS. Publicación Nro Mejia Varela A., Pajares V., Fernández A. Adenosin deaminasa serica como marcador de la respuesta terapéutica de TBC pulmonar. Diagnostico, 37:

20 ANEXOS Valores Obtenidos ( Punto de corte = 88.2 UI/L ) Tuberculosis Neoplasias Hidrotorax Neumonia Desconocido Miscelanea ADA (-) ADA (+) ADA (-) ADA (+) ADA (-) ADA (+) ADA (-) ADA (+) ADA (-) ADA (+) ADA (-) ADA (+)