GUÍA CLíNICA GAMMAPATÍAS MONOCLONALES

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1 1 GUÍA CLíNICA GAMMAPATÍAS MONOCLONALES CastillaLeón ÍNDICE 1. INTRODUCCIÓN Y CLÍNICA...Pág DIAGNÓSTICO DE GAMMAPATÍAS MONOCLONALES...Pág Pruebas diagnósticas...pág Criteris diagnóstics de Gammapatías Mnclnales...Pág Factres prnóstics y sistemas de estadiaje...pág TRATAMIENTO DE 1ª LÍNEA EN MIELOMA SINTOMÁTICO...Pág Pacientes candidats a Transplante autólg...pág Tratamient de inducción...pág Transplante autólg de prgenitres hematpyétics. Pag Transplante algénic de prgenitres hematpyétics Pag Tratamient de cnslidación...pág Pacientes n candidats a Transplante Autólg...Pág Fundaments para decidir el tratamient inicial...pág Nuevs tratamients en primera línea... Pág Plan de tratamient... Pág Ajuste de dsis según función renal... Pág Tratamient de mantenimient...pág Mantenimient cn Interferón...Pág Mantenimient cn esterides...pág Mantenimient cn Talidmida...Pág Mantenimient cn Brtezmib.Pag Mantenimient cn Lenalidmida.Pag MIELOMA REFRACTARIO Ó EN RECAIDA... Pág Pacientes refractaris...pág.30

2 2 4.2 Pacientes en recaída...pág Transplante de prgenitres hematpyétics.pag Nuevs agentes Pag Talidmida..Pag Brtezmib Pag Lenalidmida Pag Bendamustina Pag Otrs tratamients Pag Ensays clínics cn fármacs experimentales..pag Estadis terminales.pag TTO. DE SOPORTE Y MANEJO DE LAS COMPLICACIONES...Pág Enfermedad ósea e hipercalcemia....pág Medidas generales y cntrl del dlr...pág Analgesia sistémica...pág Medidas lcales...pág Papel de ls bisfsfnats...pág Hipercalcemia...Pág Cmpresión medular...pág Insuficiencia renal...pág Anemia...Pág Infeccines...Pág Prblemas hemstátics Pág Neurpatía periférica Pág Síndrme de Hiperviscsidad...Pág CRITERIOS DE RESPUESTA...Pág ESTRATEGIA SEGUIMIENTO PACIENTES MM SINTOMÁTICO...Pág ESTRATEGIA SEGUIMIENTO PACIENTES GMSI...Pág ESTRATEGIA SEGUIMIENTO PACIENTES MM ASINTOMÁTICO...Pág CRITERIOS DE DERIVACIÓN DEL PACIENTE DE ATENCIÓN PRIMARIA A ATENCIÓN ESPECIALIZADA...Pág COMENTARIOS SOBRE ENSAYOS CLÍNICOS Y POSIBLE DERIVACIÓN DEL PACIENTE A CENTROS DE REFERENCIA...Pág.59

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4 4 1. INTRODUCCIÓN Y CLÍNICA El Mielma múltiple (MM) es una prliferación neplásica clnal de células plasmáticas (últim estadi madurativ de la serie linfide B), que secretan inmunglbulinas de carácter mnclnal, que pueden ser detectadas en sangre y/u rina. El MM se clasifica según el tip de inmunglbulina prducida pr el cln patlógic. L más cmún es que el cmpnente mnclnal sea IgG (5060% de ls cass), seguid de IgA (30%), IgD (2%), IgM (0,5%) y raramente IgE. En un 15% de ls cass el cmpnente mnclnal está frmad pr cadenas ligeras que sn filtradas pr el riñón, detectándse slamente en rina, es el llamad Mielma de BenceJnes. En el 1% de ls cass n se detecta cmpnente mnclnal ni en sangre ni en rina (mielma n secretr) (San Miguel & SánchezGuij 2002). Un cmpnente mnclnal de pequeña cuantía puede aparecer en más del 2% de las persnas mayres de 60 añs, l que suele crrespnder a la entidad llamada Gammapatía mnclnal de significad inciert (GMSI). Pese a ell hay que hacer el diagnóstic diferencial cmplet cn el MM pues la actitud terapéutica es ttalmente distinta. El MM representa el 1% de tdas las neplasias y aprximadamente el 10% de las hempatías malignas. La mediana de edad al diagnóstic es de 65 añs. Su incidencia anual es de 35 cass pr habitantes (Bladé & Kyle, 1998; GLOBOCAN, 2008). La infiltración plasmática medular es respnsable de la aparición de citpenias, destrucción ósea pr activación de ls steclasts e inhibición de ls steblasts cn la cnsiguiente aparición de dlres óses, fracturas patlógicas e hipercalcemia, e inmundeficiencia pr déficit de las restantes inmunglbulinas nrmales, l que predispne a infeccines. El cmpnente mnclnal puede dar lugar a síndrme de hiperviscsidad, insuficiencia renal y prblemas hemrrágics pr interacción cn las plaquetas y factres de la cagulación. La presentación clínica del MM es muy variada. Ls principales rasgs clínics que mtivan cnsulta, casi siempre en Atención Primaria (Anex I) sn: 1 Dlr óse. Es el síntma más frecuente, presente en las tres cuartas partes de ls pacientes. La lcalización más cmún es la espalda, per puede ser cstal, precrdial ó de extremidades. El dlr de espalda aparece en bipedestación y se alivia en reps, mientras que el cstal suele persistir en reps, exacerbándse cn ls mvimients. Habitualmente es de cmienz insidis, per puede ser brusc, sbre td después de esfuerzs (cger pes, agacharse,..). El 80% de ls enferms presentan alteracines radilógicas en el mment del diagnóstic (Durie et al., 2003). En el 70% existen lesines stelíticas, denminadas en sacabcads pr la buena definición de sus márgenes y la ausencia de reacción esclersa perilesinal (Bladé & San Miguel, 2004), que pueden lcalizarse en cráne, clumna vertebral, cstillas, esternón, pelvis y huess largs. En la clumna vertebral suele existir steprsis intensa. En algunas series, en trn a un 50% de ls pacientes presentan fracturas vertebrales al diagnóstic y hasta un 30% presentan fracturas en tras lcalizacines (Lahtinen et al., 1992; Cavenagh & Crucher, 2004). Es frecuente la pérdida de altura de cuerps vertebrales pr fractura. 2 Debilidad y astenia, cndicinada pr el síndrme anémic, la pérdida de pes (que curre en un 20% de ls pacientes). 3 Síntmas de patlgía renal (sed, pliuria, edemas, ). La afectación renal se debe principalmente a la alteración tubular prximal pr el increment de la eliminación de cadenas ligeras ( riñón de mielma ), así cm pr la hipercalciuria e hiperuricsuria. En alguns cass se cmplica pr depósits de sustancia amilide. El 30% de ls pacientes presentan insuficiencia renal (creatinina superir a 2) en el mment del diagnóstic (Knudsen et al. 1994). El riñón se afecta en la mitad de ls pacientes en algún mment de su evlución (Alexanian et al., 1990; Winearls et al., 1995). La mayría de ls pacientes cn insuficiencia renal presentan prteinuria de cadenas ligeras. La hipercalcemia es el factr precipitante en el 50% de ls cass (Bladé y San Miguel 2004). Otrs factres que pueden cntribuir al fall renal sn la deshidratación,

5 5 infeccines, fármacs nefrtóxics, medis de cntraste radilógic y, a veces infiltración pr células plasmáticas. 4 Fiebre e Infeccines. La fiebre n infeccisa es rara cm manifestación inicial (1%) (Kyle, 1975). Las infeccines cnstituyen la principal causa de mrbimrtalidad. En bastantes cass (12%), la primera manifestación del MM la cnstituyen las infeccines de repetición, entre las que destaca la neumnía neumcócica y las infeccines urinarias pr bacils gramnegativs, especialmente en perids de enfermedad activa, durante ls tres primers meses de quimiterapia inicial y en fases tardías pr inmunsupresión. 5 Alteracines neurlógicas. La afectación de la clumna vertebral pr el mielma puede dar lugar a aplastamients vertebrales que pueden cndicinar una clínica de cmpresión radicular, más frecuentemente de lcalización lumbsacra; La cmpresión de la médula espinal pr un plasmcitma curre en un 5% de ls pacientes cn MM en el curs de la enfermedad (Kyle & Dispenzieri, 2004). Dicha cmpresión medular también puede prducirse pr fracturas y clapss vertebrales. Es una emergencia médica que requiere un diagnóstic y tratamient en las primeras 24 hras (Wallingtn et al., 1997; Lblaw et al., 1998; Smith et al. 2005). Se debe sspechar ante un dlr drsal lumbar intens cn parestesias, pérdida de sensibilidad, dificultades para caminar y/ trastrns en el cntrl de esfínteres. También pueden aparecer neurpatías periféricas pr depósit de sustancia amilide, más raramente encefalpatía hipercalcémica. 6 Alteracines metabólicas. Las que aparecen cn más frecuencia en el MM sn la hipercalcemia, hiperuricemia, hiperfsfatemia. De ellas la más frecuente es la hipercalcemia, que puede bservarse en un 25% de ls cass; en muchas casines cursa de manera asintmática, mientras que en tras llega a tener manifestacines muy flridas (pliuria, plidipsia, nauseas, vómits, astenia, estreñimient, taquiarritmias, afectación del sistema nervis central cn cefalea, irritabilidad e inclus cma). N existe una crrelación directa entre la cifra de calci y ls síntmas, ya que cn frecuencia ests se ven influids pr tras alteracines metabólicas acmpañantes. La hiperuricemia aguda raramente prduce síntmas gtss, per su tratamient es muy imprtante pr el riesg de precipitación de cristales a nivel renal (Malpas, 1998). La hiperfsfatemia suele ser seudhiperfsfatemia pr la interferencia analítica de la prteína mnclnal, per está descrita su aparición en mujeres mayres, aunque raramente da síntmas (McClure et al., 1992). 7 Síndrme de hiperviscsidad. Aparece en un 4 a 8% de ls pacientes cn MM, sbre td en ls IgA pr su facilidad para plimerizar. La viscsidad plasmática n guarda crrelación cn la cncentración del cmpnente mnclnal. Se traduce a nivel clínic pr cansanci, cefalea, vértig, smnlencia, diplpia y alteracines de la visión, fenómens de Raynaud, episdis de insuficiencia cardiaca cngestiva, a ls que se pueden unir cmplicacines hemrrágicas. Es característic el hallazg de alteracines retinianas (fundus paraprteinémic), que es útil cm medida de la efectividad de ls tratamients 8 Alteracines hemrrágicas muccutáneas. Aparecen en un 5% de ls cass en frma de epistaxis, hemrragias gastrintestinales ó urinarias, púrpura, etc. La etilgía de las mismas bedece al mencinad síndrme de hiperviscsidad, a amilidsis a interferencia de la prteína mnclnal cn factres de cagulación ó plaquetas. 9 Síntmas de Insuficiencia cardiaca. Se dan en una pblación habitualmente anciana, cn patlgías intercurrentes (hipertensión, diabetes, isquemia crnaria,..), per existen una serie de causas específicas del MM, cm sn el referid síndrme de hiperviscsidad, la infiltración amilide del micardi ó un síndrme de alt gast cardíac relacinad cn la intensidad de la afectación ósea, que prbablemente prvca numerss shunts a nivel óse que desembcarían en este síndrme (López et al., 1997). 10 Hallazg de alteracines analíticas: Anemia nrmcítica/nrmcrómica cn reticulcits bajs (6070% de ls cass)

6 6 VSG muy elevada. En el 90% de ls cass superir a 100 mm a la 1ª hra. Hipercalcemia n explicable pr tras causas Creatinina elevada n explicable pr tras causas Cmpnente hmgéne mnclnal séric en la fracción Gammaglbulínica, Betaglbulínica ó puente BetaGamma. Las prteínas ttales suelen estar incrementadas, cn disminución de la albúmina, así cm de las restantes inmunglbulinas. Prteinuria a expensas de la eliminación de cadenas ligeras en rina (prteinuria de Bence Jnes). Hiperuricemia Aunque esta es tda la sintmatlgía psible, ls síntmas CRAB sn ls más relevantes a tener en cuenta para hacer diagn stic y diagnóstic diferencial cn tras entidades. Ante la sspecha clínica ó analítica de Mielma sintmátic en Atención Primaria la prueba primrdial que cnfirmará el diagnóstic, en mas del 95% de ls cass, será la realización de electrfresis sérica y/ó urinaria. Un paciente cn sspecha de Mielma sintmátic debe ser derivad al Servici de Hematlgía de referencia, para que sea evaluad en un plaz máxim de 5 días, salv la ya citada situación de sspecha de cmpresión de la médula espinal que debe ser evaluada y tratada en pcas hras, ya que de l cntrari puede casinar alteracines neurlógicas irreversibles. Sin embarg, pacientes que presentan paraprteína de nuev diagnóstic sin síntmas clínics, anemia, hipercalcemia ó afectación renal n precisan la urgencia referida antes, aunque deben ser estudiads en el Servici de Hematlgía crrespndiente en un plaz de 34 semanas (Smith et al., 2006). 2. DIAGNÓSTICO DE GAMMAPATÍAS MONOCLONALES 2.1. Pruebas diagnósticas La relación de pruebas que se deben realizar para el diagnóstic y estudi prnóstic de las Gammapatías Mnclnales en general y del Mielma en particular se enumeran en el Anex 2. Análisis de Prteínas La cuantificación de la prteína mnclnal debe realizarse pr densitmetría del pic M en el Espectr Electrfrétic (EEF) prteingrama séric. La electrfresis puede realizarse pr varis métds (en acetat de celulsa (EAC), en gel de agarsa (EGA), capilar (EC)), siend la EC y la EGA, en ese rden, ls métds más sensibles y pr tant ls recmendads; así las cadenas ligeras y la paraprteína IgD en suer sn raramente detectads pr la EAC y sí pr la EGA (Karen et al., 1988); pr tr lad, la EC es superir a la EGA para detectar cadenas ligeras libres en suer y prteínas mnclnales en el sen de increments pliclnales de las tras inmunglbulinas y tiene una reslución aumentada para las anmalías en la región Beta (Katzmann et al., 1997). La cuantificación directa pr métds inmunquímics de las Inmunglbulinas puede ser útil en alguns cass, sbre td en pics IgA ó IgM (per nunca substitutye a la densitmetría del pic M), así cm para la evaluación de la inmunparexia (inmunglbulinas n afectas). Para la evaluación evlutiva de la enfermedad siempre debe usarse el mism métd. La tipificación del pic M y la detección de pequeñas cantidades de prteína M debe realizarse pr Inmunfijación (IF) sérica, que tiene una sensibilidad de 0,2 g/l y es bligada para cnfirmar la mnclnalidad, cuand se ha descubiert un pic en el EEF, ó cuand se sspecha mielma y el EEF es nrmal. Cuand un paciente tiene sl cadena ligera mnclnal tiene una prteina mnclnal en el EEF, per la inmunfijación para IgG, IgA IgM es negativa, debe cnsiderarse la psibilidad de

7 7 prteína mnclnal IgD IgE y realizarse la inmunfijación para estas cadenas pesadas.la Inmunsustracción es una técnica similar a la IF, si bien cn mens sensibilidad (Litwin et al., 1999), pr l que puede aplicarse en el diagnóstic, per para evaluar la Remisión Cmpleta debe utilizarse IF. La detección de cadenas ligeras libres mnclnales en rina (Prteinuria de BenceJnes) puede realizarse pr electrfresis ó pr inmunfijación en una muestra aislada de rina, per la cuantificación de la Prteinuria de BenceJnes debe realizarse pr densitmetría en el espectr electrfrétic de una muestra de rina de 24 hras cncentrada, n siend recmendables para la evaluación diagnóstica ni evlutiva la medida directa de cadenas Kappa ó Lambda en rina (Smith et al., 2006). La cuantificación de cadenas ligeras libres en suer, que se cncen pr el acrónim de su nmbre en inglés Free Light Chain (FLC), y la medida de la rati κ/λ (Bradwell et al., 2001) es una prueba de alta sensibilidad y especificidad para la detección de mnclnalidad (Nwrusian, 2006). De hech, la cmbinación de IF sérica y determinación de FLC es capaz de identificar el 99,5% de tdas las discrasias de células plamáticas (Katzmann et al., 2005). Pr ell, se cnsidera que la determinación de FLC debe realizarse siempre al diagnóstic pues la cmbinación de EEF sérica, IF sérica y FLC sería suficiente para la detección de enfermedad plasmcelular, (Dispenzieri et al., 2009). Una vez realizad el diagnóstic de enfermedad plasmcelular, es necesari realizar EEF e IF en rina de 24h, para cmpletar el estudi. Otra razón que apya la determinación de FLC en el mment del diagnóstic sería las bservacines sbre el valr prnóstic de esta determinación en MM sintmátic asintmátic, así cm en GMSI, Plasmcitma y Amilidsis AL. Aunque, se ha prpugnad su us en la mnitrización de ls Mielmas de cadenas ligeras (Bradwell et al., 2003), esta técnica n debe reemplazar la determinación de prteinuria BJ en rina de 24 hras; en cambi dnde las FLC sn especialmente útiles en el Mielma n secretr u ligsecretr (Draysn et al., 2001), en ls que su us es necesari para la evaluación de la respuesta, principalmente de la Remisión Cmpleta, según ls últims criteris publicads pr el Internatinal Myelma Wrking Grup (Anex IX) (Durie et al., 2006). Además, su determinación es también necesaria para pder categrizar a un paciente en respuesta cmpleta estricta, que requiere una rati de FLC nrmal.(durie 2006 y actualizad en Rajkumar Bld 2011) La cuantificación de la albúmina sérica se ha cnvertid en un de ls parámetrs de especial imprtancia prnóstica, sbre td a raíz de la intrducción del Internatinal Staging System (ISS) (Anex IV) (Greipp et al., 2005). El gld standard para la medición de la albúmina sérica es la nefelmetría, per n es usada habitualmente. El métd del brmcresl usad en ls perfiles biquímics tiene buena crrelación cn la nefelmetría. Otr métd que puede ser usad es la medición pr densitmetría en la EEF que puede afectarse pr las cncentracines de prteína mnclnal, así altas cncentracines de cmpnente M pueden sbreestimar la medición de albúmina (Snzek et al., 2007). N bstante un estudi realizad en este sentid ha demstrad que para su us en el sistema ISS se puede usar cualquier métd (Kapr et al., 2008) Otrs parámetrs hematlógics y biquímics De ls parámetrs hematlógics ó biquímics referids en el Anex II, destacan pr su imprtancia diagnóstica y prnóstica, la Hb, Calci, Creatinina/Urea, Albúmina y Beta2micrglbulina. Es de reseñar que la Beta2 micrglbulina se incrementa pr la masa tumral y la afectación renal y es un de ls factres prnóstics más imprtantes en pacientes cn Mielma, al diagnóstic, cm muestra su inclusión junt cn la albúmina en el ISS (Greipp et al., 2005). Si embarg, n parece tener valr para mnitrizar el curs de la enfermedad ó cm marcadr de recaída Pruebas de imagen

8 8 La radilgía ósea cnvencinal (Rx) debe incluirse entre las pruebas diagnósticas en td paciente cn sspecha de mielma ya que cntinúa siend el métd estándar para la detección y evaluación inicial de enfermedad ósea, y ha mstrad asciación cn la carga tumral. La seriada esquelética serie ósea debe cnstar de: Radigrafías (Rx) anterpsterir (AP) y lateral (L) de cráne, clumna cervical, clumna drsal, clumna lumbar, húmers y fémures, Rx PA de parrillas cstales y AP y pelvis (D Sa et al., 2007; Dimpuls et al., 2011). La stepenia cndicinada pr el mielma puede dar lugar a falss negativs y además es difícil de diferenciar de la stepenia asciada a la edad. Algunas regines del esquelet sn especialmente difíciles de valrar pr sus características anatómicas debid a superpsición de tras estructuras del gas intestinal. La sensibilidad, especificidad y reprductibilidad de la radilgía cnvencinal es baja y variable según fuentes. Se estima que las lesines líticas sól se identifican cuand se ha perdid al mens un 30% de las trabéculas óseas. Pr tr lad, la Rx cnvencinal n puede ser usada para evaluación de respuesta de la enfermedad y n discierne si nuevas fracturas vertebrales sn debidas a prgresión de la enfermedad pérdida de la masa ósea (Dimpuls et al., 2009). La Tmgrafía Cmputarizada (TC) es un métd más sensible que la Rx, para detectar lesines óseas y masas de partes blandas asciadas. Se trata de una prueba cmplementaria a la RX que emplea altas dsis de radiación y cuy us sól se encuentra justificad en el cntext de determinadas situacines clínicas: dudas de lesines líticas pr Rx cnvencinal en alguna región cncreta, para valración de estructuras que frecen dificultades en la Rx en cas de clínica de dlr a ese nivel (escápulas, cstillas, esternón), estudi de regines sintmáticas en las que la Rx es negativa y cm métd guía para dirigir puncines diagnósticas en ls plasmcitmas. En cas de cntraindicación absluta para realizar una Resnancia Magnética, la TC es un métd alternativ en cas de sspecha de cmpresión medular y para valrar la extensión del plasmcitma slitari antes del tratamient (D Sa et al., 2007). N bstante n tiene suficiente sensibilidad para evaluar stepenia afectación difusa fcal temprana de la médula ósea. Pr tr lad es una técnica cn pca específicidad. Tiene el incnveniente añadid de smeter al paciente a altas dsis de radiación, si bien recientes técnicas de cuerp enter a baja dsis están siend prbadas (Mena et al., 2011). La Resnancia Magnética (RM) se ha cnfirmad en las ds últimas décadas cm una técnica cn alta reslución de cntraste, mas sensible que la Rx cnvenciónal, para detectar lesines stelíticas (Walker et al, 2007). Pr tra parte es una técnica capaz de visualizar la cavidad medular, evaluand el grad de infiltración medular antes de que la lesión ósea se haga visible radilógicamente. Otra ventaja adicinal es la ausencia de radiación para el paciente. En general, las ventajas de la RM sbre la Rx cnvencinal y la TC sn: 1) la excelente imagen del esquelet axial debid a la mejr sensibilidad del métd; 2) la discriminación de la médula ósea mielmatsa de la nrmal; 3) una precisa ilustración de la cmpresión de raíces nervisas y/ médula espinal, de la extensión mielmatsa a tejids blands, de ls plasmcitmas de cabeza y cuell y de la necrsis avascular de la cabeza femral; 4) mejr evaluación depósits amilides en crazón tejids blands Así pues, la RM es la técnica de elección para el estudi de pacientes cn sspecha de cmpresión medular, en ls que debe realizarse cn carácter urgente. Cm incnvenientes destacan ls tiemps de explración prlngads, variables según la extensión del esquelet axial que se estudie, y su cste. A diferencia de l que curre cn la Rx, en RM n existe un prtcl fij de estudi y actualmente persiste la cntrversia acerca de las secuencias que deben utilizarse y qué parte del esquelet se debe explrar. Sin embarg, la aplicación de nuevas psibilidades técnicas en la RM está permitiend acrtar el tiemp de explración y cn ell lgrar un rastre cmplet de la médula ósea en aprximadamente 30 minuts.. Ls resultads de un estudi de cmparación entre la radilgía cnvencinal y la RM de clumna lumbar (Tertti et al., 1995) cncluyen la necesidad de realizar RM en cas de que la serie ósea fuera nrmal para descartar cn seguridad lesines, a la

9 9 vista del númer de falss negativs de la radilgía. En pacientes asintmátics cn Rx andina la RM puede demstrar infiltrads entre el 29 y el 50% de pacientes (Mariette et al., 1999; Van de Berg et al., 1996; Dimpuls et al., 1993; Mulpuls et al., 1995). Sin embarg, la RM es actualmente una prueba cmplementaria a la RX, a la que n debe reemplazar. La RM es bligada en el estudi inicial de ls plasmcitmas slitaris, pues es capaz de detectar lesines adicinales en pelvis ó clumna cultas en Rx hasta en una tercera parte de ls pacientes (Mulpuls et al., 1993). Además también es útil para valrar la extensión lcal de la lesión antes de planificar el tratamient cn raditerapia (Mulligan et al., 2005). A la RM se le recnce también valr prnóstic, Een el estudi MM asintmátic, la existencia de lesines en la RM de clumna en la RM de cuerp enter se ascia cn prgresión temprana a MM sintmátic (Mariette et al., 1999; Hillengass et al., 2010)). En Mielma sintmátic y avanzad, las lesines detectadas pr RM en clumna implican mayr riesg de fracturas (Lecuvet et al., 1997), y el patrón de afectación difusa se ascia cn per supervivencia (Mulpuls et al., 2005; Mulpuls et al., 2010). Cm resumen la RMN es bligatria en el MM slitari, en la sspecha de cmpresión medular pre kyphplastia y es altamente recmendable en ls pacientes jóvenes cn MM quiescente, en el aplastamient vertebral (para hacer diagn stic diferencial entre steprsis y MM) y en el MM n secretr. Si embarg, las técnicas reseñadas hasta ahra sn pruebas mrflógicas cn pca especificidad para las lesines mielmatsas. La aparición de nuevas técnicas de imagen funcinales persiguen identificar n sl la lesión ósea de médula ósea, sin también cambis en la fisilgía función de las mismas. Así variantes de la RM cm la DCEMRI (RM dinámica de cntraste mejrad) puede ser usada para detectar y mnitrizar cambis en la micrcirculación medular resultantes de la angigénesis inducida pr mielma, así cm cambis en el fluj sanguíne y permeabilidad vascular del tumr (Hillengass et al., 2007). Igualmente la DWIMRI (RM cn fase de difusión) es una nueva tecnlgía que refleja el mvimient aleatri de ls prtnes del agua y, pr tant, puede detectar difusión alterada de ls misms en las células y ls tejids. La Tmgrafía de Emisión de Psitrnes cn 18 Flur Dexi Glucsa (F FDG PET) es un métd cn alta sensibilidad y especificidad para la detección mielmatsa que pertenecería a ese grup de técnicas de imagen funcinales. La captación del trazadr 18FFDG es capaz de lcalizar znas extramedulares e intramedulares cn afectación mielmatsa, así cm lesines stelíticas ( est últim requiere PETCT). Su principal utilidad en el diagnóstic del mielma es la evaluación de lesines extraóseas así cm la del esquelet extravertebral (Nanni et al., 2006). Las limitacines de la técnica sn su elevad cste y dispnibilidad restringida. También se ha demstrad su papel para descartar enfermedad residual después del transplante y en cass de recaída. En ambs cass, si es psitiv se recnce cm factr de mal prnóstic especialmente si existe enfermedad extramedular (Zamagni et al., 2011). Un us adicinal del FDG PET en pacientes cn plasmcitma slitari es la detección de tras lesines. La aparición de nuevs trazadres permitirá aumentar el papel de esta técnica, así pr ejempl el el 18FNaF es mas sensible que el 18FFDG en la detección de lesines steblásticas. La Gammagrafía ósea cn Tc 99 n se encuentra entre las pruebas diagnósticas de imagen de utilidad recncida en el MM. Est se justifica prque la detección de lesines tumrales óseas cn Tc 99 se basa en la existencia de actividad steblástica, mientras que el mielma es una neplasia cn efect fundamentalmente stelític. Sin embarg, la Gammagrafía ósea cn tr trazadr, el Tc 99 Sestamibi permite evaluar el grad de extensión de la afectación mielmatsa cn alta sensibilidad y especificidad

10 10 A la densitmetría n se le recnce ningún papel en la valración del paciente cn MM, salv en la evaluación de steprsis en cass dudss pr Rx cnvencinal. Estudi citlógic de Médula ósea Para el estudi de la Médula Ósea, la realización de un aspirad es suficiente. Sin embarg, la distribución hetergénea de la médula ósea, la existencia casinal de mielfibrsis y la tendencia de las células plasmáticas a adherirse a las células del estrma pueden hacer acnsejable la realización de bipsia especialmente si la infiltración es <10%. (Terpstra et al., 1992; Nadav et al., 2006; Ely et al., 2006), En la valración histlógica de un cilindr de médula ósea, se utilizará el Ac anticd138 para establecer el prcentaje de células plasmáticas medulares; es cnveniente la evaluación de clnalidad mediante inmunhistquímica para cadenas ligeras Kappa/Lambda citplasmáticas. Cuand se realizan aspirad y bipsia de M.O., se utilizará a efects diagnóstics el númer mas alt de células plasmáticas btenid pr un u tr métd. Aunque la mrflgía de células plasmáticas n es un de ls criteris diagnóstics, sí se ha recncid pr alguns grups el valr prnóstic de la mrflgía plasmablástica según la clasificación acuñada pr Greipp (Greipp et al., 1985), tant en pacientes jóvenes tratads de frma agresiva (Rajjkumar et al., 1999) cm en una pblación de tdas las edades tratada cn quimiterapia (Greipp et al., 1998) Citmetría de Fluj La citmetría de fluj permite analizar la clnalidad, cuantificand el númer de células plasmáticas cn fentip patlógic ó aberrante, l que será de especial valr para diferenciar MM de GMSI (Ocqueteau et al., 1998), ya que la célula plasmática maligna usualmente tiene bajs niveles de CD38, y fuerte reactividad para CD56, así cm ausencia de psitividad para CD19 y CD45, mientras que, pr el cntrari, la célula plasmática medular de sujets sans suele ser CD38 +++, CD56, CD19 ++, CD45 (San Miguel et al., 2006). Td ell es especialmente imprtante cuand el prcentaje de células plasmáticas es inferir al 10%. Sin embarg el recuent de células plasmáticas pr citmetría es inferir a la cantidad medida en aspirad ó bipsia medular (Nadav et al., 2006), pr l que n puede ser utilizad para diagnóstic del mielma. Pr tra parte el estudi inicial del fentip de la célula plasmática tumral en cada cas ayuda a definir el patrón de fentípica aberración que deberá emplearse evaluar la enfermedad mínima residual tras el tratamient, cn una sensibilidad de 10 4 (Almeida et al., 1999), l que es especialmente imprtante en el cas de Remisión Cmpleta, pues en más del 40% de ests pacientes pueden detectarse células plasmáticas tumrales, l que pdría identificar pacientes cn alt riesg de recaída (Rawstrn et al., 2002; San Miguel et al., 2002; Sarasquete et al., 2005; Paiva 2008 (Bld), Paiva et al., 2011 (JCO)) La citmetría de fluj permite asimism analizar el cicl celular, que usualmente se expresa cm índice ADN (rati entre la mda del canal de flurescencia de las células plasmáticas en G0/G1, y la mda del canal de las células nrmales presentes en la muestra; si este índice es igual a 1, cnsiderams que a las células tumrales sn diplides y si es distint a 1 serán aneuplides. Se ha sugerid el valr prnóstic negativ de ls cass hipdiplides (Smadja et al., 2001). En el análisis del cicl celular se determina el prcentaje de células plasmáticas en fase S, parámetr que mediría la actividad prliferativa de las células al igual que l hace el Labelling Index (índice de marcaje cn timidina tritiada), que resulta much más engrrs de realizar y al alcance de pcs labratris). El prcentaje de células plasmáticas en fase S ha mstrad su valr prnóstic (San Miguel et al., 1995). Estudis citgenétics

11 11 Las alteracines citgenéticas en el MM cnstituyen un de ls factres prnóstics más imprtantes. Pr tant, hy en día, ls análisis citgenétics se deben cnsiderar priritaris dentr de estudis bilógics destinads a predecir la evlución clínica y la supervivencia de ls pacientes cn MM. Aunque el caritip en médula ósea (MO) puede dar una infrmación extensa sbre las alteracines crmsómicas de un paciente cn MM, su aplicación práctica se ha vist bstaculizada pr el reducid índice prliferativ de la célula plasmática, así cm pr el baj grad de infiltración de la MO, que impiden btener metafases analizables en más de la tercera parte de ls pacientes. Est ha llevad a que las técnicas de hibridación in situ flurescente (HISF) en interfase, que n requieren metafases, sean cnsideradas la metdlgía de elección para cncer el estatus genétic del MM. Ls estudis de HISF, a diferencia de la citgenética cnvencinal, prprcinan una visión parcial del genma ya que están dirigids a regines crmsómicas específicas. N bstante, esta desventaja es ampliamente superada pr la capacidad de la HISF, siempre que se realice sbre células plasmáticas separadas, de evaluar en tds ls mielmas (y GMSI) la afectación de las regines crmsómicas cn influencia prnóstica demstrada. Según las recmendacines del "Internatinal Myelma Wrking Grup" (IMWG) y de la "Eurpean Myelma Netwrk" (EMN) se cnsidera esencial estudiar la t(4;14), la t(14;16) y la región 17p (P53) para discriminar ls pacientes de alt riesg (Fnseca et al, 2009; Rss et al, 2012). Tant la t(4;14) cm la deleción de 17p se han asciad cn prnóstic desfavrable (AvetLiseau et al., 2007; Gutierrez et al., 2007). En cambi, el impact negativ de la t(14;16) se ha cuestinad recientemente en el cntext de altas dsis de quimiterapia (AvetLiseau et al, 2011). En cuant a las ganancias de 1q, aunque n hay unanimidad, varis estudis las relacinan cn un acrtamient de la supervivencia. Pr este mtiv, en ls pacientes jóvenes y en ls candidats a ensays clínics estaría indicad ampliar el panel de las 3 alteracines esenciales cn una snda para el estudi de las ganancias de 1q. Recientemente, se ha demstrad que la presencia de más de una alteración de alt riesg dnde se incluyen la t(4;14), la t(14;16), la deleción de 17p y la ganancia de 1q, supne una acrtamient significativ de la supervivencia glbal (Byd et al, 2011). Pr tant, en un paciente cn MM de nuev diagnóstic y candidat a recibir tratamient debe realizarse un estudi de HISF sbre células plasmáticas purificadas, que incluya las regines crmsómicas descritas anterirmente. PunciónAspiración cn aguja fina (PAAF) de grasa abdminal En un 35 a 40% de ls cass de MM se detecta presencia de amilide en algún territri, principalmente grasa abdminal ó bipsia de médula ósea (Desikan et al., 1997). La punción aspiración de grasa abdminal es un técnica barata y n cruenta que diagnstica el 85% de ls cass de amilidsis asciada a mielma, y tiene un 80% de sensibilidad y un 100% de especificidad en la Amilidsis asciada ó n a Mielma (VanGameren et al., 2006) pr l que parece raznable su inclusión cm prueba inicial en el estudi de MM. RECOMENDACIONES BASADAS EN LA EVIDENCIA La cuantificación de la prteína mnclnal debe realizarse pr medición directa del pic M en el Espectr Electrfrétic (EEF) (grad de recmendación A). La Inmunfijación (IF) ó Inmunsustracción (IS) sérica sn bligadas para cnfirmar la mnclnalidad (grad de recmendación A). Para evaluar la enfermedad mínima debería utilizarse IF, ya que la IS es mens sensible (grad de recmendación B). La medición de la prteinuria de Bence Jnes requiere rina de 24h que se cncentrará y smetrá a electrfreis para cuantificar el pic, y a inmunfijacción para cnfirmar el tip de cadena ligera. La técnica de free light chain en rina n es valida cm alternativa (grad recmendacin B).

12 12 La cuantificación de cadenas ligeras libres en suer es especialmente útil en el Mielma n secretr y ligsecretr (grad de recmendación B). El estudi de la afectación ósea cn radilgía cnvencinal cntinúa siend el métd estándar de medida inicial de enfermedad ósea (grad de recmendación B). La Tmgrafía Cmputarizada (TC) es más sensible que la Rx para detectar lesines óseas y masas de partes blandas asciadas. La TC debe emplearse para aclarar las dudas que se planteen en la radilgía cnvencinal, especialmente si existe clínica de dlr se en znas difíciles de valrar (cstillas, esternón, escápulas) y para explrar regines sintmáticas en las que la radilgía n muestra hallazgs. También debe utilizarse cm métd guía en la btención de bipsias percutáneas (Grad de recmendación B). La Resnancia Magnética (RM) es especialmente útil para la evaluación de afectación de partes blandas, y es la técnica de elección para el estudi de cmpresines de médula espinal (grad de recmendación B). Debe realizarse en el estudi inicial de ls Plasmcitmas slitaris (grad de recmendación C). Asimism, es altamente acnsejable su realización en ls MM asintmátics, especialmente en pacientes jóvenes. La PET debe ser cnsiderada cm una técnica en investigación que requiere estandarización. Puede ser útil para la detección de enfermedad extramedular especialmente en el cntext de tratamient cn intención curativa/erradicativa pacientes cn LDH muy elevada recaidas precces sin afectación medular. (grad de recmendación C). El estudi de Médula Ósea es bligad en el diagnóstic del Mielma (grad de recmendación A). Aunque la realización de un aspirad puede ser suficiente, es acnsejable la realización de Bipsia si la infiltración en el aspirad es escasa y plantea dudas diagnsticas (grad de recmendación B). El aspirad sól se necesita repetir para cnfirmar la RC, en cas de citpenias n explicables en cass de sspecha de prgresión en un mielma ligsecretr. La citmetría de fluj es útil para analizar la clnalidad, (grad de recmendación B), y debe ser realizada para la detección de enfermedad mínima residual en cass de Remisión Cmpleta (Grad de recmendación B). Se deben realizar estudis de hibridación in situ flurescente en células plasmaticas seleccinadas para evaluar las t(4;14), t(14;16), del17p y del 1p/ganancias de 1q. (grad de recmendación B) 2.2 Criteris diagnóstics de gammapatías mnclnales Una vez cmpletad el estudi, hems de llegar al diagnóstic exact de la Gammapatía mnclnal (Ls psibles diagnóstics de Macrglbulinemia de Waldeström, Amilidsis AL ó Plasmcitma óse slitari serán mtiv de tras guías en el futur). Durante ls últims 30 añs, se han utilizad diverss criteris diagnóstics (Kyle, SWOG, DurieSalmn, Myelma Task Frce, ), de frma que hasta el 36% de ls pacientes pdían ser diagnsticads de frma diferente según el sistema utilizad (Ong et al., 1995). Pr ell, en el añ 2002 el Internatinal Wrking Grup impulsó una Cnferencia de Cnsens, que estableciera una clasificación única aceptada pr la mayría (Internatinal Myelma Wrking Grup, 2003) (Anex III). Hay varias características que distinguen a esta clasificación: Distingue claramente MM sintmátic de MM indlente y GMSI. Se unifican ls antigus cncepts que distinguían mielma asintmátic de mielma quiescente, de frma que en este sistema hay un únic grup de MM indlente. Para la definición de MM sintmátic, se intrduce el cncept de la llamada disfunción rgánica relacinada cn mielma precisand cuáles sn las situacines que deben cnsiderarse síntmas (Anex III). En el añ 2010, se ha definid la GMSI de cadenas ligeras (GMSICL) (Dispenzieri et al., 2010), trasunt de la GMSI clásica, que se define cm una rati dflc anrmal, cn ausencia

13 13 cmpleta de expresión de cadena pesada mnclnal y elevación del valr abslut de la FLC afecta. Se cnsidera que la prevalencia de la GMSICL es de 0,8% y que el riesg de prgresión de las persnas que la padecen es de un 0,3% anual, inferir al descrit para ls trs tips de GMSI En el mment actual, la recmendación es que el tratamient debe restringirse a ls enferms cn MM sintmátic. Para ell debe haber algún dañ rgánic atribuible a la gammapatía mnclnal: anemia, hipercalcemia, lesines stelíticas, steprsis cn fracturas, insuficiencia renal sintmatlgía de hiperviscsidad. Para una valración estandarizada de dich dañ pueden usarse criteris definids, denminads pr el acrónim inglés ROTI (Related Organ r Tissue Impairment) CRAB (Calci elevad, afectación Renal, Anemia y afectación ósea (Bne)) desarrllads pr el Internatinal Myelma Wrking Grup (N authrs listed, 2003; Durie et al., 2006). N debems lvidar que el inici de tratamient en pacientes cn MM asintmátic n frece ninguna ventaja en la supervivencia, tal cm indican varis estudis cntrlads incluyend un metaanálisis (Riccardi et al., 2000; He et al., 2007), al mens cn ls fármacs hasta ahra dispnibles En resumen, aplicand ests criteris, el paciente será clasificad cm Gammapatía mnclnal de significad inciert, Mielma múltiple asintmátic ó Mielma múltiple sintmátic. En ls cass de Mielma sintmátic será precis establecer la estrategia terapéutica, que debe ser individualizada de acuerd cn el estad basal del paciente, su diagnóstic de extensión, las cmplicacines iniciales existentes y sus psibles cndicinamients familiares y sciales. Cm idea fundamental, hay que tener en cuenta que al ser el mielma una enfermedad incurable cn ls tratamients actuales, siempre habrá que frecer al paciente ls ensays clínics dispnibles para él en ese mment en el Servici crrespndiente. Para la definición de la estrategia terapéutica del Mielma debe cntarse cn un equip multidisciplinar en el que intervengan, n sól ls Hematólgs, sin también ls Raditerapeutas, Radiólgs diagnóstics e intervencinistas, Neurcirujans, Traumatólgs, Unidad de Transplante (especialmente en Hspitales que n dispngan de la misma), Farmacéutics, Fisiterapeutas y Rehabilitadres, Anestesistas, Psicólgs, Psiquiatras, Cuidads Paliativs, Servicis Sciales y Asciacines de pacientes y familiares. Más adelante se desarrlla en extensión el manej de ests pacientes Factres prnóstics y sistemas de estadiaje En ls últims 30 añs, se han realizad múltiples estudis cn la finalidad de intentar hallar factres prnóstics, cn la suficiente especificidad y sensibilidad para pder estratificar ls pacientes cn MM de acuerd al riesg, individualizand las estrategias terapéuticas. Han sid múltiples ls parámetrs al diagnóstic, que han mstrad su valr prnóstic negativ en estudis multivariantes. Pdems citar: Edad elevada Mal estad general (ECOG 3 ó 4) Hemglbina descendida Plaquetas descendidas Elevada cuantía de CM Calci séric elevad Albúmina sérica descendida Creatinina sérica elevada Beta2micrglbulina elevada LDH elevada PCR elevad Células plasmáticas circulantes Labeling Index c. plasmáticas/ % de células plasmáticas en fase S en MO elevads Alt prcentaje de C. plasmáticas en M.O. Mrflgía plasmblástica en M.O. Alteracines citgenéticas (t(4;14), del 17p13, ganancias 1q

14 14 Alteracines radilógicas extensas, (sbre td patrón difus) en RM Tds ests estudis han cnducid a la elabración de múltiples sistemas de estadiaje. El primer fue el de Durie y Salmn (Durie, 1975) (Anex IV), que mide la masa tumral de frma indirecta a través de una serie de parámetrs (hemglbina, calci, cuantía de CM, lesines óseas radilógicas). Este sistema ha sid usad durante añs, habiend sid perfeccinad cn la intrducción de estudis óses mediante RM ó PET (Sistema DurieSalmn PLUS). El Suthwest Onclgy Grup (SWOG) prpus en la década de ls 80, un sistema basad en la Beta2micrglbulina y la albúmina sérica (Bataille et al., 1986), que se ha perfeccinad recientemente (Jacbsn et al., 2003). Asimism, se han prpuest clasificacines que incluían dats genétics (Façn, 2001), si bien adlecen del hech de estar elabradas y validadas en grups de pacientes de edad n avanzada, que reciben altas dsis de quimiterapia. Para intentar dispner de un sistema útil para tds ls grups de pacientes, fácil de aplicar y que pudiera ser validad y usad en un gran númer de institucines en td el mund, el Wrking Grup ha elabrad un Índice Prnóstic Internacinal ó Internacinal Scre System cuy acrónim en inglés es ISS (Greipp et al., 2003) (Anex IV), basad en tan sl ds parámetrs (Albúmina y Beta2micrglbulina). Este sistema, aunque n mide la masa tumral, es capaz de estratificar tres grups prnóstics cn distinta supervivencia, cn resultads reprducibles. Sin embarg, aunque se cnsidera que ls mejres sistemas de estadiaje sn capaces de predecir la supervivencia de un paciente individual cn alrededr de un 70% de especificidad y sensibilidad, n se ha demstrad que el us de ests sistemas influencie de frma beneficisa la elección de la terapia. Quizá ls nuevs marcadres genétics mdifiquen esta impresión en el futur. RECOMENDACIONES BASADAS EN LA EVIDENCIA Tds ls pacientes en el mment del diagnóstic deberán tener el estadi ISS (nivel de evidencia 1b; Grad de recmendación A) En el mment actual, n hay evidencia de que el us de factres prnóstics y sistemas de estadiaje permitan elegir la estrategia terapéutica en un paciente individual. N bstante en ls enferms cn citgenética adversa ls tratamients basads en brtezmib parecen mejrar el prnstic 3. TRATAMIENTO DE 1ª LÍNEA EN MIELOMA SINTOMÁTICO 3.1. PACIENTES CANDIDATOS A TRASPLANTE AUTÓLOGO MIELOMA EN JÓVENES: CONTEXTO Dada la incidencia del MM en menres de 65 añs (36% de 5 cass pr habitantes y añ), se estima que este apartad de la Oncguía va destinad a uns 45 pacientes anuales en Castilla y León (uns 800 en el cas de tda España). Pr tr lad, es una evidencia que el númer de trasplantes autólgs en mielma ha disminuid, de md que ha pasad del 35% de tds ls trasplantes en 2007 (FernándezRened et al, 2008) al 13% en 2010 (FernándezRened et al, 2011). TERAPÉUTICA: esquema terapéutic Ls bjetivs del tratamient sn: Cntrlar la enfermedad y sus cmplicacines Incrementar la calidad de vida Prlngar la supervivencia Ell se cnsigue cn la cmbinación de tratamient específic y tratamient de sprte. En este apartad ns centrarems en el tratamient específic, cuy estándar, en la

15 15 actualidad, debe cnstar de inducción a la remisión cn cmbinacines que incluyan quimiterapia y nuevas drgas (brtezmib y algún IMiD) seguid de trasplante cn células prgenitras autólgas de sangre periférica, cnslidación y mantenimient. La utilización del trasplante autólg cm tratamient estándar se mantiene prque mejra la tasa de respuestas y la SLP, independientemente de la existencia de quimirresistencia inicial.(kreth et al, 2007) Sin embarg, n hay superiridad clara en términs de SG pr l que tenems que ser cnscientes de que este estándar de r está smetid a revisión cntinua. Así, ls buens resultads cn ls nuevs fármacs han hech que alguns investigadres planteen la psibilidad de reservar el trasplante para el mment de la recaida. N bstante hasta que estén dispnibles ls resultads de ls ensays randmizads que cmparan el trasplante al diagnstic frente a su utilización la recaida, creeems que se debe seguir recmendand el trasplante de frma inicial pr tres mtivs: 1) el paciente está mejr preparad para tratamients intensivs en este mment; 2) el trasplante se ascia cn un larg interval libre de síntmas y a día de hy es csteficaz; y 3) n sabems cm será de eficaz en el mment de la recaida después de tratamients prlngads. Td ell ell refuerza la recmendación sbre la inclusión de ls pacientes en algún ensay clínic abiert que permita evaluar alguna de ests prblemas Tratamient de inducción En nuestr país el Grup Españl de Mielma está a punt de iniciar un nuev ensay clínic (GEM2012) en el que se pretende explrar una estrategia cmbinada intensiva. Tras una inducción cn 6 cicls de Brtezmib, Lenalidmida y Dexametasna (BzLD), ls pacientes sn intensificads cn trasplante, cmparand de frma randmizada ds esquemas de acndicinamient (MEL200 vs. BuMel). Siguiend ls resultads de ls últims ensays, el prtcl incluye una cnslidación cn BzLD y un mantenimient limitad a 2 añs para ls pacientes que alcancen respuesta cmpleta y enfermedad mínima residual negativa, mientras que se extiende en el tiemp para ls que persistan cn enfermedad detectable. Aquí se incluyen varis estudis de EMR que evaluarán la evlución de las células residuales y su capacidad para adquirir resistencia y regenerar el tumr. Aquells hspitales que tengan el ensay aprbad en su centr, deben incluir sus pacientes en el mism, mientras que para ls que n l tengan aprbad se recmienda referir ls pacientes a ls Centrs próxims en ls que sí esté dispnible Fuera de un ensay clínic, el tratamient inicial frmalmente aprbad sigue siend la pliquimiterapia de inducción. N bstante, a la luz de ls últims resultads dispnibles, n se puede recmendar un régimen sin alguna de las nuevas drgas (brtezmib algún IMiD). Ls resultads del grup IFM avalan el emple de BzD frente a pliquimiterapia tip VAD cm inducción pretaspe.(harusseau et al, 2010) Otrs estudis demuestran que ls regímenes cn brtezmib sn superires a ls que carecen de él. De hech, se dispne de un metaanálisis que demuestra superiridad inclus en SG.(Nka et al, 2011b) Ls resultads empleand tripletas basadas en brtezmib, cm VTD, VCD PAD, parecen prprcinarnls mejres resultads cm inducción.. En el estudi italian de Cav se incluyern 474 pacientes, 236 tratads cn VTD y 238 cn TD. En tds ls mments evlutivs VTD se mstró superir en tasa de respuestas cmpletas: pretrasplante (22,5% vs. 5,6%), pst primer trasplante (43,8% vs. 30,4%), pst segund trasplante (48,7% vs. 40,4%) y pstcnslidación (60,6% vs. 46,6%). Ell hiz que VTD también fuera superir en cuant a la supervivencia libre de prgresión (60% vs. 48,8% a tres añs).(cav et al, 2010ª; Cav et al, 2012) Además, ls dats del prpi grup españl van en la misma dirección. En 390 pacientes, VTD ha prprcinad más respuestas cmpletas que TD y pliquimiterapia tant antes del trasplante (35%, 14% y 21%, respectivamente) cm después (46%, 24% y 38%)(Rsinl et al, 2012). De igual md, el grup Francés btuv mejres tasas de respuesta parcial muy buena cn vtd (v minúscula pr dsis matizadas de Brtezmib) que cn su VD cnvencinal, cn menr neurtxicidad, aunque la tasa de RC fue semejante.(mreau et al, 2011) Pr ell, parece lógic recmendar VTD cm esquema de inducción para ests pacientes aunque tdavía n se puede descartar pr cmplet la pliquimiterapia. N bstante, el emple de Melfalán puede ser tóxic para las células prgenitras, alg inaceptable en ests pacientes (Gldschmidt et al, 1997;Prince et al, 1996;Trict et al, 1995), si bien varis grups han demstrad que regímenes cm VBCMP/VBAD, VAMP CVAMP n perjudican la clecta de

16 16 células prgenitras (Blade et al, 2005;de la Rubia et al, 2006;Raje et al, 1997;Rsinl et al, 2010). Un prblema sin reslver es el númer de cicls que hay que dar antes del trasplante. El grup italian prpne tan sól tres cicls y el francés cuatr, cn la ventaja de cmdidad y menr txicidad que cnllevan ls tratamients crts. N bstante, el grup españl mantiene su prpuesta de 6 cicls, ya que ha bservad que la tasa de respuestas cmpletas aumenta de frma lineal cn cada cicl, hech que justifica que hasta el 35% de ls pacientes españles tratads cn VTD fueran en RC al trasplante frente al 19% de ls italians. N bstante 4 cicls de inducción más ds de cnslidación psttrasplante serían equivalentes a ls 6 de inducción y quizás tengan mens riesg de inducir resistencias Otrs regímenes que se pdrían cnsiderar en ests pacientes frecen una menr eficacia. Ya hems vist que la asciación Thal/Dex, muy utilizada hace uns añs,(cav et al, 2005;Rajkumar et al, 2008;Rajkumar et al, 2006) se ha vist superada pr las nuevas cmbinacines. Ha habid varis intents para mejrarla, cm la cmbinación Thal/Dex y Dxrrubicina Lipsmal Pegilada (Offidani et al, 2006) el esquema CTD del grup inglés (Mrgan et al, 2011), aunque sus resultads sn inferires (al mens en términ de RC) al VTD que hems recmendad. Pr últim, cabe cmentar aquí también ls resultads del grup inglés, que cn la asciación de talidmida, ciclfsfamida y dexametasna (CTD) ha cmunicad una tasa de respuestas cmpletas del 20% y 58% antes y después del trasplante, respectivamente,(mrgan et al, 2007).(Mrgan et al, 2010;Mrgan et al, 2012a). Si bien n está clar si esas RC sn pr electrferesis inmunfijación. Las cmbinacines más intensivas del grup de Arkansas cn TDPACE VTDPACE (Barlgie et al, 2010;van et al, 2010) pdrían cnseguir elevadas tasas de respuesta cmpleta, aunque se mueven en el entrn del 20% y su elevada txicidad hace que se suelan reservar para pacientes primariamente resistentes de muy alt riesg. La Lenalidmida es tr fármac que se ha utilizad en 1ª línea en pacientes ptencialmente trasplantables, per ls dats sn aún escass. Ls primers estudis prprcinarn tasas de tan sól un ~5% RC (Rajkumar et al, 2007;Rajkumar et al, 2005), aunque dsis plenas de dexametasna y tratamients prlngads pueden llegar a un 24%. (Znder et al, 2007). Sin embarg, su emple prlngad puede ser perjudicial para la clecta de células prgenitras (Kumar et al, 2007) y al igual que cn talidmida es necesari utilizar prfilaxis de ETEV.(Larcca et al, 2012) N bstante, el futur de este fármac radica en su cmbinación cn trs fármacs, cm el régimen BiRD, cn Biaxina (Claritrmicina), Revlimid (Lenalidmida) y Dexametasna, que en 72 pacientes de nuev diagnóstic prprcinó un 39% de RC (Niesvizky et al, 2008), sin prblemas de recgida en pacientes elegibles para trasplante autólg, más aun tras cmbinacines más intensivas cm VRD, CDR y VRCD, cn tasas de respuesta cmpleta cercanas al 25% (Jakubwiak et al, 2011;Khan et al, 2012;Kumar et al, 2012;Richardsn et al, 2010;Wang et al, 2010). De tds ells, pr su menr txicidad y analgía cn VTD, el más atractiv es VRD. Llama la atención que las cmbinacines cn cuatr fármacs (VRDC, VTDC) n superan a las de tres fármacs (VRD, VTD)(Khan et al, 2012;Ludwig et al, 2009). Ls pacientes cn fall renal cnstituyen un grup especial. Ls excelentes resultads de ls nuevs regímenes en ests pacientes han dejad atrás las disquisicines sbre la necesidad n de reducir las dsis de melfalán y ciclfsfamida (Bsanquet & Gilby, 1982;Carlsn et al, 2005;Galtn & BritBabapulle, 1987;Osterbrg et al, 1989;Sarsy et al, 1988;Speed et al, 1964). Se sabe que las altas dsis de dexametasna sn muy útiles en ests pacientes y ls regímenes cn brtezmib (ChananKhan et al, 2007;Jagannath et al, 2005;Kastritis et al, 2007;Malani et al, 2006) sn muy eficaces y segurs, hech que ha llevad al grup internacinal de mielma a recmendar el régimen BzD cm tratamient más adecuad para ests pacientes (Dimpuls et al, 2010). El emple de Talidmida tampc requiere ajuste de dsis en pacientes cn insuficiencia renal, per resulta mens atractiva que brtezmib pr su mecanism de acción más lent). Lenalidmida queda en un segund plan para ests pacientes dad que requieren reducción de dsis Trasplante autólg de prgenitres hematpyétics El trasplante autólg sigue siend el tratamient de elección del Mielma Múltiple en pacientes jóvenes sin cntraindicación. Esta afirmación se basa en ds estudis aleatrizads

17 17 en ls que el trasplante autólg cn altas dsis de Melfalán se traduj en una mayr calidad de las respuestas y mejr supervivencia que la quimiterapia estándar (Attal et al, 1996;Child et al, 2003) N bstante, hay trs tres estudis en ls que esta superiridad n está tan clara (Barlgie et al, 2006;Bladé et al, 2005;Fermand et al, 2005) Aun así, sí está clar que el trasplante mejraba la respuesta de la pliquimiterapia de inducción, subiend las RC hasta el 3040%, y prlngand la supervivencia libre de prgresión. En el cas de las nuevas cmbinacines, el trasplante también mejra la tasa de RC en un 1530% en la práctica ttalidad de ls estudis evaluads.(barlgie et al, 2010;Cav et al, 2010a;Rsinl et al, 2010;Snneveld et al, 2010). Tds ests dats junts han hech que hy en día el trasplante autólg de cnslidación sea el estándar en el mielma (SanMiguel & Mates, 2009). La edad máxima de casi tds ls estudis es 65 añs. Sin embarg, el grup Españl entre trs ha trasplantad de frma sistemática a pacientes hasta 70 añs sin cmrbilidades imprtantes (Bladé et al, 2005) y se han publicad cass hasta ls 82 añs (Badrs et al, 2001). N bstante, según ls resultads del grup españl, la mrbimrtalidad parece haber sid superir en ls pacientes cn edad cmprendida entre 65 y 70 añs (Sureda et al, 2004), pr l que la indicación en mayres de 65 añs debe quedar restringida a aquells pacientes cn muy buen estad general y ausencia de cmrbilidades (Blade et al, 2010). El régimen de acndicinamient estándar es Melfalan 200 mg/m 2. El us de irradiación crpral ttal n ha mstrad mejres resultads y sí más txicidad (Barlgie et al, 2006) al igual que regímenes cm Busulfán y Melfalán, que prducen una mayr tasa de enfermedad venclusiva (Carreras et al, 2007). N bstante, se sabe que la absrción ral del busulfán es muy errática y ha sid señalada cm causa de enfermedad venclusiva. Si al hech de que la dispnibilidad de Busulfán intravens ha eliminad ese prblema le añadims alguns dats que señalan una mayr eficacia a larg plaz para el acndicinamient BuMel (Lahuerta et al, 2010), debems cncluir que se necesitan más estudis antes de abandnar pr cmplet el Busulfán cm parte del acndicinamient en el trasplante del mielma, cm el que ha prpuest el Grup GEM. La utilización de dble trasplante es discutible. Hay grups que recmiendan activamente esta estrategia (Barlgie et al, 1999), y hay ds estudis aleatrizads que demuestra una clara superiridad del trasplante dble frente al simple (Attal et al, 2003;Cav et al, 2007). Además, hay dats que avalan una mejría de la respuesta tras el 2º trasplante (Barlgie et al, 2010) y un prbable benefici para ls pacientes cn citgenética de mal prnóstic(snneveld et al, 2010) respuesta insuficiente tras el primer trasplante (Attal et al, 2003). Se dispne de un metaanálisis en el que se demuestra que el dble aut mejra la tasa de respuestas respect al aut simple, per n la SLP ni la SG (Kumar et al, 2009). Pr últim, ls buens resultads de ls esquemas de cnslidación/mantenimient cn trs nuevs fármacs están cuestinand cada vez más el dble trasplante. N bstante, dats preliminares de ls grups GIMEMA y HOVON/GEMM parecen indicar que el dble trasplante, tras induccines basadas en brtezmib, es de utilidad en pacientes cn citgenética adversa (Cav et al, 2012b). Aunque n hay estudis randmizads, hay acuerd en que la fuente de prgenitres más adecuada es la sangre periférica tras estimulación cn GCSF cn sin Ciclfsfamida. La adición de este quimiterápic n añade mucha eficacia antitumral per sí mejra las cifras de la clecta de células, aunque cn GCSF cm agente únic en dsis de 810 mcg/kg/día generalmente se cnsigue suficiente celularidad (de la Rubia et al, 2006). Además, se ha sugerid que su utilización puede slucinar ls prblemas de clecta de CPSP que se han bservad cuand se usa lenalidmida de inducción (Cavall et al, 2011;Mark et al, 2007). El númer de células más adecuad para llevar a cab un trasplante cn seguridad debe ser superir a /Kg de pes (de la Rubia et al, 2006; PerezSimn et al, 1998; PerezSimn et al, 1999). Ls prcess de selección celular tant psitiva cm negativa n parecen útiles pr l que en el mment actual el purgad de las células recgidas está cmpletamente abandnad (Mrineau et al, 2000;Stewart et al, 2001). Ls pacientes cn insuficiencia renal, inclus aquells en diálisis, pueden ser trasplantads, y de hech alguns mejran el prblema y llegan a dejar de depender de la diálisis.(lee et al, 2004;San Miguel et al, 2000). N bstante, la mrtalidad relacinada cn el trasplante es más elevada (1929%) y ls efects secundaris derivads del prcedimient sn mayres (San Miguel et al, 2000), especialmente en pacientes cn creatinina >5 mg/dl en hemdiálisis, pr l que, salv circunstancias muy cncretas, el trasplante está desacnsejad en ests pacientes

18 Trasplante algénic de prgenitres hematpyétics Es prbablemente el únic tratamient curativ, per la elevada mrbimrtalidad y la persistencia de una elevada tasa recaídas a pesar del prcedimient han lastrad esta estrategia. Para tratar de mejrar la eficacia y reducir la txicidad se han activad diverss prgramas de transplante cmparándls cn estrategias de dble aut aut seguid de mantenimient. El trasplante cn acndicinamient mielablativ se ascia cn alta mrtalidad relacinada cn el trasplante (3050%) y la tasa de recaídas psttransplante (Bensinger et al, 1996; Crawley et al, 2007; Gahrtn et al, 1995). Aún así, de un 10% a un 20% de ls pacientes permanecen en remisión cmpleta larg tiemp, muchs cn respuesta mlecular (Crradini et al, 2003). Además estudis recientes muestran una menr mrtalidad relacinada cn el trasplante (Gahrtn et al, 2001;Kumar et al, 2011). Cn este panrama, la aparición del trasplante cn acndicinamient de intensidad reducida (TAIR) han permitid reducir la txicidad del prcedimient sin perder el efect injert cntra mielma (Crawley et al, 2005; Einsele et al, 2003; Giralt et al, 2002; Lee et al, 2003; Peggs et al, 2003; PerezSimn et al, 2003). Ls regímenes de acndicinamient sn variads, per el más emplead es el que cmbina fludarabina y melfalán. Cn ests esquemas la mrtalidad se reduce al 1520% y la RC llega al 50%, aunque la tasa de recaídas se mantiene en el 50% más. Cn ests resultads la estrategia que inmediatamente se prpus fue una citrreducción cn quimiterapia y trasplante autólg seguid del TAIR cn mínima masa. El grup Alemán adptó esta estrategia alcanzand tasas de RC del 73% y 40% en ds estudis cnsecutivs (Krger et al, 2002b;Krger et al, 2002a). Resultads semejantes han sid prprcinads pr trs estudis, cn un 53% y 57% de RC y una curva de supervivencia cn fase de meseta final en trn al 30% más allá de 6 añs pstaltair. Ests resultads, mtivarn la realización de ensays randmizads cmparand el dble trasplante autólg y la estrategia aut/altair. Hay hasta 6 estudis cn una cmparación directa entre ambas estrategias. La MRT de la rama Aut/Al es baja en tds ells (1015%), per sól en ds estudis se han bservad beneficis reales (Bjrkstrand et al, 2011; Brun et al, 2007), mientras que en ls trs cuatr fuern nuls marginales (Garban et al, 2006; Krishnan et al, 2010; Lkhrst et al, 2012; Rsinl et al, 2008).(Kneppers et al, 2011). Pr td ell, el trasplante algénic en pacientes de nuev diagnóstic debe estar restringid a ensays clínics muy cntrlads Tratamient de cnslidación En ls últims añs se ha tratad de mejrar la eficacia del tratamient añadiend alguns cicls de quimiterapia de cnslidación psttrasplante que parecen estar dand buens resultads. El primer grup que ideó esta alternativa fue el grup italian, que cn cuatr cicls VTD tras el 2º trasplante cnsiguió incrementar en un 15% la tasa de RC y alcanzó respuesta mlecular en el 18% de ls pacientes, alg impensable hasta entnces, cn excelentes resultads en supervivencia glbal y libre de prgresión (Ladett et al, 2010). El ensay desarrllad psterirmente ha demstrad que ds cicls de cnslidación VTD elevan la tasa de RC en trn a un 12 % respect al 2º TASPE,(Cav et al, 2012) incluyend respuestas mleculares (Terragna et al, 2010). Resulta curis ver cm ls resultads sn casi idéntics a ls del ensay francés dnde ds cicls VRD psttrasplante suben la tasa de respuestas cmpletas del 42 al 48% (Russel et al, 2011), aunque si tuviérams en cuenta tras mdalidades de respuesta ls resultads aún sería mejres. N bstante tds ests dats sn preliminares y, si tenems en cuenta ls resultads de ls tratamients cn cnslidación cn 2º trasplante (Attal et al, 2003) y ls estudis de enfermedad mínima residual (Paiva et al, 2008), ls pacientes que más prbablemente se benefician de la cnslidación sn ls que n alcanzan RC y ls que quedan cn EMR psitiva tras el trasplante. En este sentid un reciente estudi del grup nórdic (Mellqvist et al Bld 2013 published n line 24 Abril) muestra en un ensay randmizad que la administración de brtezmib semanal durante 21 semanas psttaspe se ascia cn una mejría en la tasa de respuestas y un aument del PFS (27 vs 20 meses, p=0.05), per sin diferencias en supervivencia glbal, cncluyend que ls enferms que se benefician de la cnslidación sn ls que n llegan a alcanzar VGPR cn el TASPE.

19 19 Pr td, en nuestra guía parece lógic recmendar 2 cicls de cnslidación psttrasplante en aquells pacientes en ls que n se alcance RC persistan células anrmales pr CMF. RECOMENDACIONES BASADAS EN LA EVIDENCIA Sl debe iniciarse tratamient en enferms cn signs CRAB (grad recmendación A, nivel de evidencia Ia) En pacientes jóvenes cn mielma múltiple sintmátic y sin cntraindicación pr cmrbilidad, se planificará un tratamient que incluya un trasplante autólg cn acndicinamient MEL200. La edad limite recmendable es 65 añs, valrándse entre ls 65 y 70 añs en función del estad general (Grad de recmendación A; Nivel de evidencia Ia) Cuand se planifica el tratamient de inducción cn vistas a un futur trasplante, se debe empezar cn una cmbinación que incluya Brtezmib (Grad de recmendación A, nivel de evidencia Ia El régimen más recmendable en nuestr medi es VTD, aunque trs regímenes cm PAD ó VCD pueden ser alternativas válidas. La lenalidmida n está aprbada en primera línea pr l que el régimen VRD n se prpne de mment. El tratamient cn pliquimiterapia simple seguida de VD, adaptable según la respuesta, es una estrategia psible aunque la tasa de RC es menr. Se debe evitar el emple de melfalán en dsis que puedan perjudicar la clecta de prgenitres (grad de recmendación B; nivel de evidencia IIa). Debe insitirse en el cntrl estrict del riesg de neurpatía periférica. En cas de insuficiencia renal se recmienda utilizar un régimen cm VD PAD (grad de recmendación B; nivel de evidencia IIb). El mment más adecuad para recger las células prgenitras se sitúa en trn a ls 34 cicls de iniciar tratamient (grad de recmendación B; nivel de evidencia III). Siempre que sea psible, deberán recgerse células suficientes para realizar ds trasplantes autólgs : ds clectas de más de células CD34+/Kg pes cada una (grad de recmendación B; nivel de evidencia II). El dble trasplante (en tándem) n debe ser una pción de acuerd cn ls dats actuales (grad de recmendación A; nivel de evidencia Ia). N bstante, ls pacientes cn citgenética de alt riesg pdrían ser cnsiderads cm una excepción y ser candidats a dble TASPE (grad de recmendación B; nivel de evidencia II). En cas de que la duración de la respuesta tras el primer trasplante sea superir a 23 añs se puede plantear un segund trasplante en recaida (ver sección de recaidas). El régimen de acndicinamient recmendad es melfalán 200 mg/m2 (grad de recmendación A; nivel de evidencia Ib). La dsis debería ser reducida en cas de insuficiencia renal n(grad de recmendación C; nivel de evidencia III). Ls pacientes jóvenes cn insuficiencia renal pueden ser candidats a trasplante autólg (grad de recmendación B; nivel de evidencia IIb). N bstante, n se recmienda el trasplante en pacientes en hemdiálisis salv que el paciente sea muy jven y pudiera llegar a plantearse un trasplante renal psterir. (grad de recmendación C; nivel de evidencia III) En cas de pacientes de muy alt riesg [ej. t(4;14) asciada a del(13q14.2), del(p53), cn ISS 3 y LDH elevada) se acnsejará un tratamient asciand cmbinacines triples cuádruples que incluyan tant inhibidres del prteasma cm IMiDs, cn la psibilidad de dble trasplante autlg en tandem. La psibilidad de cnsiderar una estrategia Aut/AlTAIR sól debería plantearse en el cntext de ensays clinics (grad de recmendación C; nivel de evidencia III). N se recmienda la selección de las células prgenitras (grad de recmendación A; nivel de evidencia Ib).

20 20 En aquells pacientes en ls que n se alcance una respuesta cmpleta persista enfermedad residual pr citmetría de fluj se recmienda utilizar esquemas de cnslidación cm VTD ó VRD (grad de recmendación C; nivel de evidencia III). Tras la cnslidación, n existe recmendación frmal para la administración de tratamient de mantenimient cn IMiD s. Interfernalfa es el únic tratamient aprbad cm mantenimient tras trasplante. Siempre que exista un ensay clínic en nuestra cmunidad debería fertársele al paciente. 3.2 Pacientes n candidats a transplante autólg MIELOMA EN ANCIANOS O CON PATOLOGÍA ASOCIADA: CONTEXTO. En este apartad ns referirems a ls pacientes de edad avanzada, sin que pdams establecer una edad límite ttalmente definida. Para rientar este límite hay que identificar a ls pacientes que inicialmente n sn candidats a terapia agresiva, especialmente si tienen más de 6570 añs, y siempre tras cnsiderar el estad general y las psibles cmrbilidades. Tmand de nuev en cnsideración la incidencia del mielma en mayres de 65 añs (el 64% de un ttal de 5 cass pr habitantes y añ), se estima que la variedad de tratamient que se va abrdar ahra va destinada a la mayr parte de ls pacientes: uns 80 pr añ en Castilla y León (1400 en el cas de tda España). Además de la prpia edad, existen muchs factres que influyen sbre la capacidad de ls pacientes para tlerar el tratamient que se administre para su cntrl. Aunque n existen dats específics en pacientes cn Mielma, sí se ha demstrad la influencia negativa de la existencia de cmrbilidades en tras hempatías malignas cm la Leucemia Mielblástica Aguda (Etienne et al., 2007) y ls Síndrmes Mieldísplásics (Zipperer et al, 2009). Parece pues recmendable realizar una valración l más bjetiva psible de las psibles cmrbilidades utilizand herramientas cm el HCTCI (Srrr et al, 2005) el Indice de Cmrbilidad de Charlsn (Charlsn et al, 1987). PRIMERA DECISIÓN TERAPÉUTICA: INDICACIONES DE INICIO DE TRATAMIENTO. Cm se ha señalad anterirmente, para empezar el tratamient en ests pacientes el mielma debe ser sintmátic. Para ell debe haber algún dañ rgánic atribuible al MM: anemia, hipercalcemia, lesines stelíticas, steprsis cn fracturas cmpresivas, insuficiencia renal, sintmatlgía de hiperviscsidad, presencia de amilidsis y/ más de ds infeccines bacterianas grad 34 pr añ (Anex III). SEGUNDA DECISIÓN TERAPÉUTICA. ESQUEMA TERAPÉUTICO El tratamient inicial de un paciente cn MM sintmátic en el que hems descartad un trasplante autólg depende de: q Presencia ausencia de Insuficiencia renal. q Edad ( 75 añs). q Cmrbilidades. q Estad general. q Agresividad de la enfermedad (presentación cn hipercalcemia >12 mg/ml, gran masa tumral, cmpresión medular...).

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