Enfermedad de Gaucher

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1 Enfermedad de Gaucher Enfermedad de Gaucher E n f e r m e d a d d e G a u c h e r Adriana Linares Ballesteros Pediatra Profesora de la Universidad Nacional de Colombia Fundación Hospital La Misericordia La enfermedad de Gaucher (EG) fue descrita por primera vez en 1882 por el médico francés Philippe Charles Ernest Gaucher en la autopsia de una mujer de 32 años de edad con una gran esplenomegalia. Hace parte de las llamadas esfingolipidosis, es la enfermedad de depósito lisosomal más frecuente. La EG se produce por deficiencia de la enzima glucocerebrosidasa, que ocasiona acumulación de glucosilceramida proveniente de la degradación de las membranas celulares en los lisosomas de los macrófagos de gran cantidad de órganos como hueso, hígado, bazo, médula ósea (células de Gaucher). Su transmisión es de carácter autosómico recesivo, por lo cual para que se produzca ha de tener lugar la unión de dos portadores y solamente el 25% de los descendientes pueden padecer la enfermedad. El gen que codifica la enzima se encuentra en el brazo largo del cromosoma 1 (1q21), contiene once exones y un poco más abajo se localiza un pseudogen con alta homología (96%) que puede ocasionar dificultades en la determinación de los genotipos. Se han descrito a la fecha más de trescientas mutaciones, que pueden ser de tipo sin sentido (las más frecuentes); también pueden ser deleciones, inserciones, mutaciones al lado del promotor y por alelos recombinantes. Entre las mutaciones más frecuentes se tienen: N370S, 84GG, L444P, IVS2(+ 1), R463C, D409H. Epidemiología Se considera una enfermedad de presentación panétnica; sin embargo, es claro que es más frecuente en algunos grupos como los judíos asquenazíes, con una frecuencia de portadores de 1:400 a 1:800 nacidos vivos. En la población general la frecuencia es de de 1: a 1: nacidos vivos. Fisiopatología Las correlaciones fenotipo-genotipo no se han podido establecer de manera consistente. Las únicas asociaciones genotipo-fenotipo reconocidas son que N370S en un alelo no se relaciona con afectación neurológica y los pacientes con homocigosidad para L444P pueden tener afectación neurológica en algún momento de la enfermedad. No se conocen los mecanismos por los cuales un genotipo definido lleva a un fenotipo en particular y no es claro por qué muchos pacientes con la misma mutación tengan manifestaciones clínicas diferentes. Posiblemente se deba a la influencia de otros factores como sustratos alternos para la enzima, factores ambientales, genes continuos y modificadores genéticos. 18 Precop SCP Ascofame

2 Adriana Linares Ballesteros En condiciones normales, la síntesis y destrucción de los glucoesfingolípidos están en balance. La hidrólisis de estos en el carbohidrato localizado en el extremo del glucoesfingolípido se lleva a cabo dentro de los lisosomas. Los glucoesfingolípidos que tienen más de cuatro unidades de glucosa dentro de su cadena necesitan únicamente enzimas hidrolíticas, pero aquellos que tienen menos glucosa en la cadena requieren, además de la enzima hidrolítica, una segunda molécula del grupo de proteínas activadoras de esfingolípidos, que en el caso de la glucocerebrosidasa se llama saposina (de la A a la D). La saposina C es una proteína activadora de membrana que solubiliza los lípidos y en vivo es responsable de la degradación de las glucosilceramidas. El gen que codifica esta proteína se encuentra en el cromosoma 10. La degradación selectiva de los glucoesfingolípidos por las enzimas no es clara aún. El depósito del glucoesfingolípido en EG se hace en los lisosomas de los macrófagos del sistema reticuloendotelial, que se llenan y dan un aspecto particular a las células, las llamadas células de Gaucher. A la microscopía de luz estas células tienen gran tamaño, núcleo excéntrico y citoplasma PAS positivo con aspecto de papel arrugado. En los pacientes con la variedad infantil el acúmulo de glucocerebrósido no explica las manifestaciones clínicas, ya que no se encuentra en grandes cantidades en las células del sistema nervioso central. Es posible que se trate de un metabolito tóxico, glucoesfingosina, que se encuentra en concentraciones elevadas en el hígado y bazo de pacientes con EG, acumulación que se inicia tempranamente en la gestación; niveles elevados de ella en cerebro se encuentran únicamente en pacientes con la variedad tipo 2. Hay varios factores que explican la patogénesis de estas enfermedades: la vía metabólica escogida por la célula para la síntesis de glucoesfingolípidos, los diferentes tipos de glucoesfingolípidos en diferentes tipos de células, los compuestos tóxicos derivados de los glucoesfingolípidos acumulados y la diversidad en el genotipo. Hay dos tipos de síntesis de glucoesfingolípidos en las células: las células en división y diferenciación escogen vías metabólicas de novo, mientras que las células que no se dividen eligen vías de salvamento. Los glucoesfingolípidos no se sintetizan en todas las células, por ello algunos se acumulan más en unas células que otros y de ahí las manifestaciones. La acumulación de grandes cantidades de glucoesfingolípidos dentro de las células puede producir interferencia con el transporte intracelular y otras actividades de la célula. En el caso de la EG la psicosina es la sustancia tóxica derivada del glucocerebrósido acumulado. Los esfingolípidos tienen funciones dentro de las células; por ejemplo, la ceramida y la esfingosina-1-fosfato son segundos mensajeros y adicionalmente inician los mecanismos de apoptosis. La esfingosina también es un segundo mensajero y su generación le permite a la célula sobrevivir. Manifestaciones clínicas Las manifestaciones clínicas son el reflejo del acúmulo de material no degradado procedente de las membranas celulares de las células sanguíneas envejecidas y en las formas neuropáticas de la degradación incompleta de los gangliósidos procedentes del SNC. Las manifestaciones clínicas de la enfermedad muestran una gran variabilidad que se explica parcialmente por la heterogeneidad del defecto genético subyacente. CCAP Año 4 Módulo 3 19

3 Enfermedad de Gaucher Las manifestaciones clínicas de las esfingolipidosis no se explican únicamente por una deficiencia cuantitativa de enzimas, ya que con tan solo 10-20% de la actividad residual de la enzima es suficiente para llevar una vida normal (situación de los heterocigotos), por lo que es claro que se requiere la interacción de otros mecanismos para que se den estas manifestaciones clínicas. En general, las glucoesfingolipidosis se clasifican en infantil, juvenil y del adulto. Las infantiles son las de peor pronóstico. En los adultos la cantidad residual de enzima permite que los síntomas sean menos intensos y se aumente la expectativa de vida. La EG se caracteriza por una gran heterogeneidad en las manifestaciones clínicas: puede ser asintomática o tan grave que produzca la muerte. Es bien sabido que las manifestaciones clínicas no se correlacionan de manera estrecha y constante con el nivel de actividad enzimática ni con la mutación particular que tenga el enfermo. La variabilidad de la expresión clínica está dada por la interacción de muchos factores: cantidad residual de enzima, genotipo, factores ambientales y probablemente la expresión de otras mutaciones no identificadas. Clásicamente se reconocen en este momento tres variantes clínicas de presentación de la enfermedad: Tipo 1: variante no neuropática, crónica, del adulto Tipo 2: variante neuropática aguda Tipo 3: con afectación neurológica y visceral Sin embargo, cada vez se encuentra mayor heterogeneidad fenotípica en estos grupos y hay reportes de fenotipos intermedios entre los tipos 2 y 3. Enfermedad de Gaucher tipo 1 También llamada del adulto, ya que en promedio se manifiesta hacia los veintiún años; sin embargo, puede hacerse el diagnóstico en la niñez o a una edad muy avanzada. Clásicamente cursa sin afectación neurológica. Aunque es una enfermedad de ocurrencia panétnica, unos dos tercios de los individuos afectados son de origen judío asquenazí. El cuadro clínico es muy variable y no siempre hay asociación entre la expresión clínica de la enfermedad (fenotipo) y las mutaciones genéticas que se han identificado (genotipo). Tanto como 10-25% de pacientes son asintomáticos y pueden ser diagnosticados a partir del estudio familiar de un miembro afectado. En el otro extremo clínico de la expresión de la enfermedad están los pacientes que tienen hepatoesplenomegalia variable y afectación hematológica como manifestaciones más frecuentes de la misma. La afectación ósea es la manifestación clínica más frecuente y la que mayores secuelas produce. Puede darse en cualquier momento de la vida; sin embargo, si se manifiesta en la niñez es de peor pronóstico por las complicaciones tardías que conlleva. Como parte de la enfermedad ósea se presenta infiltración de la médula ósea normal por células de Gaucher, que pueden estimular la liberación de factores alrededor, causando inflamación local, cicatrices y fibrosis. Adicionalmente, las células de Gaucher pueden taponar los vasos sanguíneos pequeños y causar infarto y necrosis por muerte tisular alrededor de los vasos. El espectro clínico de las manifestaciones óseas es amplio. Pueden ser lesiones de tipo reversible como la infiltración medular, la deformidad en erlenmeyer (matraz) y la osteopenia o lesiones irreversibles como osteonecrosis, infartos, lesiones líticas, fracturas patológicas y necrosis avascular, usualmente de las cabezas femorales. 20 Precop SCP Ascofame

4 Adriana Linares Ballesteros Esta última es la manifestación más grave, ya que será la de mayores secuelas y discapacidad a largo plazo. En los niños la osteopenia es casi una constante y se asocia con un riesgo aumentado de fracturas. Las crisis óseas también llamadas crisis de Gaucher ocurren con mayor frecuencia en la niñez y conllevan gran discapacidad. Se caracterizan por dolor muy intenso que puede durar días a semanas y puede ser manifestación de osteonecrosis, aunque puede no haber evidencia radiológica de esta última. En algunas ocasiones las crisis óseas pueden confundirse con osteomielitis. En cuanto a la afectación visceral, la esplenomegalia es variable, pero puede ser masiva, hasta 10 a 20 veces el peso normal y crecer hasta 60 a 70 veces el tamaño ideal. El grado de crecimiento esplénico se puede correlacionar con la progresión de la enfermedad. Los bazos de estos pacientes pueden tener áreas de infartos múltiples y nódulos y clínicamente se manifiestan por dolor en el cuadrante superior izquierdo. Desde el punto de vista patológico, estos bazos tienen consistencias aumentadas por reemplazo de tejido por fibrosis. En general, todos los pacientes con esplenomegalia tienen citopenias y, especialmente, trombocitopenia. La hepatomegalia es menor cuando los pacientes no han sido esplenectomizados, pero puede ser muy grande si el paciente ha sido esplenectomizado. Generalmente es de aparición más tardía y en general no crece más de 2 a 4 veces. Desde el punto de vista patológico, en enfermedad hepática leve la histología puede ser normal, encontrándose solo ligera elevación de las aminotransferasas como expresión de la lesión. Se encuentran células de Gaucher como macrófagos sinusoidales; los hepatocitos no depositan el glucocerebrósido en gran cantidad. Los macrófagos pueden liberar enzimas lisosomales, citoquinas inflamatorias y otras toxinas que pueden producir daño en el tejido adyacente e inducir fibrosis; se ha sugerido que el acúmulo del glucocerebrósido pueda obstruir la circulación sanguínea. En enfermedad hepática grave se puede encontrar fibrosis que puede llevar a que los nódulos de regeneración en algunos casos produzcan cirrosis. En estas formas también puede haber hematopoyesis extramedular. Es muy raro que la EG se manifieste como hepatitis crónica activa, fibrosis portal y cirrosis y estas formas se han reportado en el tipo 1 de la enfermedad. Solo se ha reportado un caso de carcinoma hepatocelular en un paciente con antígeno de superficie para hepatitis B positivo; por ello, la asociación del carcinoma con EG no es clara. Los síntomas relacionados con estas visceromegalias son variables: algunos pacientes son asintomáticos y otros tienen sensación de plenitud, dolor abdominal y pérdida de apetito. Los niños pueden tener retardo de crecimiento y desarrollo. La talla baja se relaciona con la gravedad de la enfermedad. Se encuentra también retardo del desarrollo gonadal, limitación de la actividad física, emaciación y enfermedad que amenaza la vida. Desde el punto de vista hematológico, lo más frecuente es la anemia, normocítica normocrómica con reticulocitos bajos, debida a infiltración de la médula ósea por las células de Gaucher. Otra manifestación muy frecuente es la trombocitopenia, por un fenómeno de hiperesplenismo. En el registro de EG se encontró que 76% de pacientes tenían menos de plaquetas/mm 3 y 26% menos de plaquetas/mm 3. CCAP Año 4 Módulo 3 21

5 Enfermedad de Gaucher La leucopenia es poco frecuente y se debe a hiperesplenismo. Otros trastornos hematológicos son las alteraciones de coagulación y fibrinolisis. Se han descrito deficiencias de factores I, II, VII,, V y II, con niveles menores de 50%. Hay activación del sistema fibrinolítico con presencia de productos de degradación del fibrinógeno y la fibrina. La combinación de trombocitopenia y disminución de algunos factores de coagulación puede producir tendencia al sangrado. Hay otros órganos cuya afectación es de baja frecuencia, como pulmón, corazón, riñón, ojos, piel y colon. Las alteraciones renales se manifiestan como proteinuria y hematuria leves; las células de Gaucher producen infiltración intersticial. La afectación de piel da una pigmentación amarilla-café con más intensidad en cara y extremidades inferiores, pero no se han encontrado células de Gaucher en la piel. Como manifestaciones oculares pueden ocurrir pinguécula y opacidades corneales. Enfermedad de Gaucher tipo 2 Es la llamada variante neuropática aguda. Es la forma menos frecuente (menos de 5%). Se manifiesta muy tempranamente, entre el nacimiento y los seis meses de edad, con falta de medro, hepatoesplenomegalia y afectación grave y progresiva de SNC, básicamente de las funciones del tallo cerebral, como hipertonía progresiva, estrabismo y retroflexión de la cabeza. Para la forma neuropática la fisiopatología no es la misma que para la forma visceral, ya que en los especímenes de cerebro no se ha encontrado abundante acúmulo de glucorebrósido para explicar el daño, por lo que se considera que el daño se da por muerte neuronal. La glucocerebrosidasa también degrada otro sustrato, la glucosilesfingosina, en glucosa y esfingosina. Se ha postulado que la glucosilesfingosina es una sustancia neurotóxica que puede producir alteración de la actividad celular normal con interrupción de la transmisión de señales por inhibición de la proteína cinasa C, de la diferenciación celular y posiblemente de los mecanismos de muerte celular programada. La acumulación de glucoesfingolípidos y disminución de moléculas de señalización producen alteración de la transmisión de señales, respuestas celulares defectuosas y lleva a diferentes síntomas y diversidad en la patogénesis. Las manifestaciones neurológicas incluyen retraso del desarrollo, pérdida de habilidades adquiridas, convulsiones y movimientos oculares sacádicos, que son desplazamientos oculares de un punto a otro a alta velocidad, similares a los que se hacen cuando se lee una línea en un libro o periódico; su función es traer la imagen desde la periferia hasta el centro de la retina, donde la agudeza visual es mayor. Más adelante desarrollan alteraciones bulbares con estridor y dificultad para la deglución, signos de afectación extrapiramidal con aumento del tono muscular, opistótonos, cabeza con retroflexión, espasticidad, trismus y rigidez de descerebración. Fallecen inevitablemente antes del segundo cumpleaños por complicaciones pulmonares secundarias al daño neurológico. También puede haber afectación cutánea en forma de ictiosis, que puede ser congénita con muerte temprana en las primeras semanas de vida o de aparición tardía y muy grave (niño en colodión), por lo que la EG es uno de los diagnósticos que se debe considerar en los niños con ictiosis congénita. Se ha descrito una forma perinatal letal con esplenomegalia masiva y progresiva, hipotonía, falla renal e hiperferritinemia, sin afectación cutánea. También, una forma de iniciación más tardía en la que se desarrolla estrabismo en el primer año de vida, pero el niño continúa bien 22 Precop SCP Ascofame

6 Adriana Linares Ballesteros hasta el segundo o tercer año de edad, cuando se manifiesta floridamente la enfermedad. Enfermedad de Gaucher tipo 3 El tipo 3 tiene alta asociación con pacientes con ancestro común de una región del norte de Suecia (Norbottnian) y en ellos, con el alelo homocigote L444P. Este tipo tiene afectación visceral, hematológica y neurológica, esta última menos grave que en el tipo 2 y de comienzo más tardío. Se ha llamado la forma neuropática crónica y es la forma de afectación neurológica más frecuente. Hay tres variantes, 3A, 3B y 3C, según las manifestaciones clínicas. La variedad 3A se inicia por encima de los diez años de edad. Se manifiesta por ataxia notoria, mioclonías, demencia y manifestaciones visuales relativamente leves con muerte temprana debida a enfermedad neurológica progresiva. En la variedad 3B los pacientes son niños menores de cinco años con movimientos oculares anormales de comienzo temprano y enfermedad sistémica grave. La edad de comienzo de las manifestaciones varía entre la niñez y la adolescencia. Los pacientes tienen hepatoesplenomegalia variable, parálisis ocular de origen supranuclear, retardo mental, convulsiones mioclónicas, y alteraciones motrices. En los pacientes con apraxia oculomotriz y epilepsia mioclónica se han encontrado nódulos en la microglia y neuronofagia en las regiones cerebrales relacionadas con los movimientos oculares, como los colículos superiores y el núcleo abducens. La variante 3C es una variedad que suele diagnosticarse en la niñez o juventud (comienzo de 2-20 años). Consiste en una asociación de apraxia oculomotriz con calcificaciones de válvulas cardíacas, visceromegalia, opacidad corneal, apraxia oculomotriz y afectación del SNC. Las manifestaciones cardiovasculares son de baja frecuencia e incluyen pericarditis restrictiva, infiltración intersticial de miocardio, estenosis mitral y aórtica, y calcificaciones de la aorta ascendente o de las válvulas aórtica y mitral con estenosis, calcificaciones del óstium de las arterias coronarias; esta última especialmente asociada con el genotipo D409H homocigoto. Hay una asociación especial de calcificaciones de válvulas cardíacas, opacidades corneales y genotipo D409H/D409H. También se ha informado fibrosis cardiovascular, más que calcificación, y hallazgos de las células de Gaucher de manera cicatrizal dentro de las áreas de fibrosis. Se ha descrito recientemente una variante de enfermedad con hidrocefalia, opacidades corneales, pies deformes y engrosamiento fibroso de las cápsulas esplénica y hepática y otra variante similar con un fenotipo inusual con hidrocefalia, opacidades corneales, sordera, hipertrofia ventricular izquierda y clinodactilia. La afectación pulmonar se manifiesta como hipertensión pulmonar con lesión intersticial e infiltrados reticulonodulares, con distintos patrones de lesión pulmonar: intracapilar, infiltrado intersticial en parches, engrosamiento intersticial masivo de septos alveolares e infiltrados intraalveolares. También pueden tener várices esofágicas relacionadas con cirrosis hepática. Las lesiones óseas también son de diversa intensidad, llevando a deformidad esquelética progresiva (cifosis notoria y tórax en tonel). Otras variantes neuropáticas Se describen cada vez más fenotipos de EG. Estos fenotipos raros incluyen: una variante en la que el hídrops fetalis no inmune es lo más llamativo, una en la que los hallazgos neuropáticos agudos se asocian con ictiosis congénita (niño en colodión), una en la que la calcificación del arco CCAP Año 4 Módulo 3 23

7 Enfermedad de Gaucher aórtico y de las válvulas es lo predominante y otra que cursa con hidrocefalia, opacidad corneal y dedos de los pies deformados. Complicaciones Las complicaciones de la EG son de diversa índole. Las más frecuentes son las secuelas óseas. Hay otras que por menos frecuentes no deben dejar de reconocerse: desde el punto de vista hepático puede ocurrir várices esofágicas por hipertensión portal secundaria a cirrosis hepática. La colelitiasis no es un hallazgo frecuente en pacientes con enfermedad de Gaucher; sin embargo, parece ser poco reconocida. Puede deberse a anemia crónica, antecedente de esplenectomía, excreción biliar de glucosilceramida y antecedente de afectación hepática, así como cirrosis. También pueden ocurrir infecciones piógenas graves por la leucopenia y de la quimiotaxis, además de la disfunción esplénica. El absceso esplénico es una complicación rara. La epilepsia mioclónica progresiva puede devenir en demencia; la uveítis y vitritis en pérdida de la agudeza visual. Algunos pacientes pueden tener como complicación síndrome nefrótico. Es conocida la asociación de EG con neoplasias hematolinfoides (linfomas) y mieloma múltiple. Diagnóstico Hasta 1980 el diagnóstico de EG se hacía únicamente por datos morfológicos, consistentes en ver en material del paciente las células de Gaucher: células espumosas, de citoplasma amplio que son monocitos transformados en macrófagos que acumulan en su interior el material glucolipídico no degradado. Estas células, que no son patognomónicas, se ven con facilidad en fresco en aspirados de bazo y de médula ósea. La medición de la actividad deficiente de la enzima glucocerebrosidasa ß es fundamental para el diagnóstico. Esta actividad deficiente se puede dosificar en leucocitos y cultivos de fibroblastos. Las pruebas pueden hacerse en sangre completa o en gotas de sangre seca, una técnica que permite el estudio con poca cantidad de muestra y en centros de referencia que pueden estar muy lejos del paciente. Los sujetos afectados se distinguen muy bien de los portadores y de los sujetos normales por la disminución de actividad enzimática, constituyendo un método seguro para el diagnóstico de EG. No ocurre lo mismo con los portadores y los sujetos normales porque se produce un solapamiento entre actividad de portadores y no portadores que permite establecer la distinción por este procedimiento. Tampoco permite distinguir entre los diferentes tipos de la enfermedad, ya que todos los pacientes tienen actividad por debajo de 10%, ni conocer el grado de afectación. Existen marcadores bioquímicos útiles especialmente para el seguimiento de la actividad de la enfermedad, como la enzima quitotriosidasa que es útil siempre y cuando el paciente no sea un deficiente congénito (6% de la población general tiene deficiencia congénita). Esta enzima se produce en macrófagos activados y su actividad está incrementada en el suero de pacientes con EG. Su actividad disminuye cuando hay respuesta al tratamiento con terapia de reemplazo enzimático (TRE). Otras pruebas útiles y complementarias en el diagnostico de EG son: Fosfatasa ácida resistente al tartrato: se incrementa en las células de Gaucher Enzima convertidora de angiotensina (ACE): se aumenta en los pacientes con EG y disminuye como respuesta a la TRE. Los niveles de ACE por si solos no indican gravedad de la EG y se 24 Precop SCP Ascofame

8 Adriana Linares Ballesteros utiliza especialmente en pacientes deficientes de quitotriosidasa Fosfatasa alcalina: puede estar elevada en pacientes con afección ósea Otras ayudas diagnósticas muy útiles son las imágenes radiológicas de huesos y vísceras afectados. En cuanto a los hallazgos óseos, las radiografías simples de huesos son útiles para demostrar lesiones ya establecidas, como deformidad en erlenmeyer (matraz), lesiones líticas, infartos, necrosis avascular, fracturas y osteopenia. La resonancia magnética es muy útil para la detección de afectación ósea temprana como infiltración medular, tanto en huesos largos como en vértebras. También, para detectar signos tempranos de infartos óseos que preceden a la necrosis avascular. Por ello son consideradas las imágenes de elección en la evaluación inicial y el seguimiento durante el tratamiento de los pacientes. La densitometría ósea por DEA es necesaria ya que muchos niños con EG tienen alteraciones de la densidad mineral ósea al diagnóstico y esta puede aumentar durante la TRE, la cual puede inducir velocidad de crecimiento en los niños con retardo de crecimiento. En cuanto a la evaluación visceral, la afectación es básicamente de hígado y bazo y puede hacerse por ultrasonido, tomografía axial computarizada o resonancia magnética; sin embargo, algunos hallazgos no son comparables entre sí cuando se utilizan técnicas diferentes. En hígado se pueden encontrar signos de crecimiento visceral, nódulos e hipertensión portal. En bazo, además del crecimiento visceral, se pueden encontrar lesiones focales de infartos o de abscesos. Tratamiento La terapia de reemplazo enzimático ha modificado la historia natural de la enfermedad desde su aprobación por la FDA en Inicialmente procedente de placentas humanas y posteriormente obtenida a partir de tecnología ADN recombinante, conocida como imiglucerasa y comercializada como Cerezyme. A la fecha alrededor de 3500 pacientes han recibido tratamiento con TRE demostrando ser altamente eficaz en pacientes con enfermedad no neuropática. La regresión de las visceromegalias ocurre en 1 a 3 años, las citopenias se resuelven en 1 a 5 años y las lesiones óseas reversibles como osteopenia y osteoporosis se mejoran en dos años. Algunas lesiones focales en los adultos también mejoran. La TRE ha sido especialmente efectiva en los niños; sin embargo, muchos adultos especialmente con afectación ósea pueden detener progresión de la enfermedad y aun tener regresión de algunas de estas lesiones. La TRE no ha mostrado utilidad en los pacientes con afectación de SNC, ya que no es capaz de atravesar la barrera hematoencefálica. Actualmente se plantea una dosificación individual según la extensión de la enfermedad. Una vez que se tenga claro la afectación del paciente se deben establecer metas terapéuticas y evaluar según ellas la dosis óptima. En niños, sin embargo, se recomienda siempre iniciar con dosis de 40 a 60 U/kg porque están en período de crecimiento y para evitar el agravamiento de la afectación ósea que puede ocurrir con la aplicación del fármaco en dosis más altas. Usualmente, el modelo de tratamiento es de una dosis cada quince días, con evaluaciones periódicas (según el consenso elegido para su seguimiento) para hacer los ajustes de dosis necesarios. El tratamiento es indefinido, pues las suspensiones de tratamiento han mostrado ser dañinas, con reaparición de signos de enfermedad. Hay otra alternativa terapéutica para pacientes con EG: son los llamados inhibidores de CCAP Año 4 Módulo 3 25

9 Enfermedad de Gaucher sustrato, que inhiben la formación del esfingolípido, pero estos tampoco son capaces de atravesar la barrera hematoencefálica. De estas moléculas, la OGT-918 (Zavesca ) ha demostrado mejoría en muchos pacientes con EG; sin embargo, a la fecha, dados sus efectos colaterales, solo tiene aprobación para pacientes que tengan contraindicación o problemas para recibir TRE, y solo en Europa e Israel. Se dispone también de otros medicamentos que contribuyen al tratamiento de pacientes con EG, como los bifosfonatos para aquellos pacientes con enfermedad ósea y los vasodilatadores para pacientes con afectación pulmonar. Otras alternativas terapéuticas, especialmente consideradas para pacientes con enfermedad neurológica, son el trasplante de médula ósea. Sin embargo, son pocos los pacientes que han recibido estos tratamientos, lo mismo que la terapia génica, aún en etapa de experimentación. Evaluación y seguimiento Existen muchas guías y consensos de evaluación y seguimiento para los pacientes con EG con tratamiento y sin él. En la tablas 1 y 2 se presentan las guías de evaluación y seguimiento del ICGG (International Collaborative Gaucher Group): Tabla 1. Recomendaciones mínimas para el control de pacientes con enfermedad de Gaucher tipo 1 (evaluación inicial) Pruebas de sangre Pruebas primarias: Hemoglobina Recuento de plaquetas Marcadores bioquímicos: Quitotriosidasa Enzima convertidora de angiotensina Fosfatasa ácida resistente al tartrato Análisis de mutaciones Muestra de anticuerpos Pruebas adicionales según la indicación: AST y/o ALT Fosfatasa alcalina Calcio Fósforo TP TTP Recuento leucocitario Bilirrubina Albúmina Proteínas totales Inmunoelectroforesis en suero Hierro Capacidad de fijación del hierro Ferritina Vitamina B 12 Visceral Volumen esplénico (por RM o TAC volumétrica) Volumen hepático (por RM o TAC volumétrica) Esquelético RM (coronal, T1 & T2) de todo el fémur Radiografía AP de ambos fémures y vista lateral de la columna Densitometría DEA de cuello femoral y columna lumbar Edad ósea (en pacientes 14 años) Pulmonar Electrocardiograma, radiografía de tórax y ecocardiograma doppler (presión sistólica en ventrículo derecho) en pacientes > 18 años Calidad de vida Salud funcional y bienestar (informe del paciente) Fuente: Charrow J, Esplin JA, Gribble TJ et al. Gaucher disease: recommendations on diagnosis, evaluation, and monitoring. Arch Intern Med 1998; 158(16): Precop SCP Ascofame

10 Adriana Linares Ballesteros Tabla 2. Recomendaciones mínimas para el control de pacientes con enfermedad de Gaucher tipo 1 (seguimiento) Modalidad o examen de evaluación Prueba de sangre Hemoglobina Recuento plaquetario Marcadores bioquímicos: Quitotriosidasa Enzima convertidora de angiotensina Fosfatasa ácida resistente al tartrato Pacientes que no reciben terapia enzimática Cada12 meses Cada meses Cada 3 meses No han alcanzado los objetivos clínicos Pacientes que reciben terapia enzimática Cada meses Han alcanzado los objetivos clínicos Cada meses En el momento de cambiar la dosis o ante complicación clínica significativa Visceral Volumen de hígado y bazo (IRM o TAC volumétrica) Esquelética RM (coronal, T1 & T2) de todo el fémur Radiografía AP de ambos fémures Vista lateral de la columna Densitometría DEA Calidad de vida Salud funcional y bienestar (informe del paciente) Fuente: Charrow J, Esplin JA, Gribble TJ et al. Gaucher disease: recommendations on diagnosis, evaluation, and monitoring. Arch Intern Med 1998; 158(16): Lecturas recomendadas Goker-Alpan O, Schiffmann R, Park JK et al. Phenotypic continuum in neuronopathic Gaucher disease: an intermediate phenotype between type 2 and type 3. J Pediatr 2003; 143(2): Hollak CE, Maas M, Aerts M. Clinically relevant therapeutic endpoints in type I Gaucher disease. J Inherit Metab Dis 2001; 24(Suppl 2): Kolodny EH, Charria-Ortiz G. Storage diseases of the reticuloendothelial system. En: Nathan DG, Orkin SH, Ginsburg D, Look AT. Nathan and Oski s Hematology of infancy and childhood. 6ª ed. EUA: WB Saunders; 2003: Niederau C, Haussinger D. Gaucher s disease: a review for the internist and hepatologist. Hepatogastroenterology 2000; 47 (34): Ozkara HA. Recent advances in the byochemistry and genetics of sphingolipidoses. Brain Dev 2004; 26(8): Pastores GM, Weinreb NJ, Aerts H et al. Therapeutic goals in the treatment of Gaucher Disease. Semin Hematol 2004; 41(4 Suppl 5)): Sidransky E. Gaucher disease: complexity in a simple disorder. Mol Genet Metab 2004; 83(1-2): Vellodi A, Bembi B, de Villemeur TB et al. Management of neuronopathic Gaucher disease: a European consensus. J Inherit Metab Dis 2001; 24(Suppl 2): CCAP Año 4 Módulo 3 27

11 Enfermedad de Gaucher examen consultado 6. La enfermedad de Gaucher es A. de transmisión ligada con el cromosoma 7. Las manifestaciones clínicas se deben a B. de transmisión autosómica recesiva C. una enfermedad con asociación clara entre el genotipo y las manifestaciones clínicas D. de presentación en ciertos grupos étnicos A. únicamente el nivel residual de enzima B. otras mutaciones que contribuyen a la expresión del fenotipo C. interacción de muchos factores como nivel residual de enzima, factores ambientales y otras mutaciones no identificadas D. a la expresión clínica de la mutación 8. Las manifestaciones de la afectación de SNC se deben a A. efectos directos de la acumulación de glucocerebrósido en SNC B. impregnación de glucocerebrósido en SNC C. que no hay llegada de la actividad residual de enzima al SNC D. efectos de otros metabolitos neurotóxicos como la esfingosina 28 Precop SCP Ascofame

12 Adriana Linares Ballesteros examen consultado 9. En cuanto al diagnóstico de la enfermedad de Gaucher es cierto que 10. Respecto a la terapia de reemplazo enzimático es cierto todo, excepto que A. se hace con la demostración de actividad residual de enzima disminuida B. se basa exclusivamente en la determinación del genotipo C. debe demostrarse la presencia de las células de Gaucher en las biopsias D. se basa exclusivamente en las manifestaciones clínicas A. es útil en pacientes previamente esplenectomizados B. revierte de manera gradual las manifestaciones hematológicas en un plazo de dos a cinco años C. detiene la progresión de las manifestaciones óseas D. es útil para la forma neuropática aguda CCAP Año 4 Módulo 3 29