11 kn. de publicación: ES kint. Cl. 6 : A61K 31/71, A61K 31/00

Transcripción

1 k 19 OFICINA ESPAÑOLA DE PATENTES Y MARCAS ESPAÑA 11 kn. de publicación: ES kint. Cl. 6 : A61K 31/71, A61K 31/00 A61K 33/06, A61K 33/24 A61K 33/26, A61K 33/32 C07H 23/00, C07H 17/00 C07H 17/08 12 k TRADUCCION DE PATENTE EUROPEA T3 86 k Número de solicitud europea: kfecha de presentación : k Número de publicación de la solicitud: k Fecha de publicación de la solicitud: k 4 Título: Complejos y quelatos de azitromicina como agentes anti-ulcerosos. k Prioridad: YU 4/90 k 73 Titular/es: Pliva Farmaceutska, Kemijska, Prehrambena I Kozmeticka Industrija S.P.O. IveLoleRibara89 YU-401 Zagreb, YU k 4 Fecha de la publicación de la mención BOPI: k 72 Inventor/es: Djokic, Slobodan; Vajtner, Zlatko; Krnjevic, Hrvoje; Lopotar, Nevenka y Kolacny-Babic, Lidija ES T3 k 4 Fecha de la publicación del folleto de patente: Aviso: k 74 Agente: Ungría Goiburu, Bernardo En el plazo de nueve meses a contar desde la fecha de publicación en el Boletín europeo de patentes, de la mención de concesión de la patente europea, cualquier persona podrá oponerse ante la Oficina Europea de Patentes a la patente concedida. La oposición deberá formularse por escrito y estar motivada; sólo se considerará como formulada una vez que se haya realizado el pago de la tasa de oposición (art 99.1 del Convenio sobre concesión de Patentes Europeas). Venta de fascículos: Oficina Española de Patentes y Marcas. C/Panamá, Madrid

2 DESCRIPCION La presente invención se refiere a complejos o quelatos de azitromicina con metales bivalentes y/o trivalentes escogidos entre Mg 2+,Al 3+,Fe 3+,Rh 3+ yla 3+, procedimientos para la preparación de los presentes complejos o quelatos de azitromicina, y el uso de los presentes complejos o quelatos de azitromicina para la fabricación de un medicamento para uso en el tratamiento de úlceras. Se sabe que algunos compuestos orgánicos forman complejos y quelatos metálicos, con lo que cambian sus propiedades físico-químicas (solubilidad, estabilidad, punto de fusión, etc.) y las farmacocinéticas así como las farmacodinámicas en compuestos biológicamente activos. Se ha descrito (Patente BE ) la formación de complejos de Co 2+ de antibióticos macrólidos, especialmente de eritromicina, la sustancia de partida para la obtención de N-metil-11-aza--desoxo- -dihidroeritromicina A (nombre genérico azitromicina; nombre comercial Sumamed R (PLIVA, Zagreb, Yugoslavia)), mientras que J. Pharm. Pharmac. 18, (1966) 727 afirma que con otros iones metálicos divalentes (Cu 2+,Ca 2+,Mg 2+,Ni 2+ yzn 2+ ) no se forman complejos. Por el contrario, hemos encontrado que la azitromicina forma complejos con metales divalentes proporcionando productos de una elevada actividad antibiótica (Patente HU ). Se sabe que el gel Al-Mg entre otros se aplica como antiácido en el tratamiento de la úlcera duodenal ogástricadandorelievealamucosagástrica y manteniendo el ph del jugo gástrico entre 4, y,. Para los mismos fines, se han utilizado también algunos antibióticos con el fin de erradicar los microorganismos Helicobacter pylori y Campylobacter jejuni que, al parecer, son uno de los factores causantes del desarrollo y la recidiva de las úlceras gástricas o duodenales. Ya que se supone que el Helicobacter pylori habita en la región mucosa de la membrana gástrica - con lo que se explican la frecuente erradicación infructuosa y las recurrencias resultantes - se han aplicado siempre dosis y duraciones crecientes del tratamiento con diversos antibióticos. Incluso la azitromicina no es una excepción. Una materia objeto de la presente invención es el empleo de complejos o quelatos de azitromicina con metales bivalentes y/o trivalentes escogidos entre Mg 2+,Al 3+,Fe 3+,Rh 3+ yla 3+ para la fabricación de un medicamento para uso en el tratamiento de úlceras. Otra materia objeto de la presente invención son complejos o quelatos de azitromicina con metales bivalentes y/o trivalentes escogidos entre Mg 2+,Al 3+,Fe 3+,Rh 3+ yla 3+. Una materia objeto adicional de la presente invención es un procedimiento para la preparación de complejos o quelatos de azitromicina por medio de la reacción del antibiótico en su forma de base libre o sal, especialmente hidrocloruro, con sales de metales bivalentes y/o trivalentes escogidos entre Mg 2+, Al 3+,Fe 3+,Rh 3+ yla 3+, especialmente cloruros, en una relación de 2:1, a temperatura ambiente, en solución acuosa o en una mezcla de agua/alcohol, a un ph de 8,0-11,0, o con hidróxidos metálicos y/o carbonatos, subsalicilatos o sus geles, que se utilizan como antiácidos tales como hidróxido de aluminocarbonato de magnesio y sucralfato, en una relación de 1:1 a 1:4 en un alcohol. El procedimiento se lleva acabomás adecuadamente con la base antibiótica en alcohol tal como metanol o etanol. El producto se aísla de una forma convencional, por ejemplo, por evaporación del disolvente (alcohol) a partir de la mezcla de reacción bajo presión reducida y el aislamiento del producto por medio de filtración. El producto se formula por métodos conocidos dentro de los productos farmacéuticos tales como gránulos o tabletas masticables o suspensiones acuosas. 0 Se ha encontrado que los quelatos de azitromicina con aluminio y magnesio en una relación de 1:1 a 1:4, en la forma de geles así como de otros geles, que se aplican como antiácidos, se retienen dentro de las 24 horas en la región de mucosa del estómago de rata en concentraciones de 1, a veces (Tablas 1 y 2), que exceden las Concentraciones Bactericidas e Inhibitoria Mínima para Helicobacter pylori y Campylobacter jejuni; consecuentemente, dichas preparaciones están más indicadas para el tratamiento de las enfermedades gástricas tales como úlceras gástricas o duodenales que la azitromicina padre. Por otra parte, se ha demostrado por investigaciones toxicológicas que las formulaciones farmacéuticas no cambian la toxicidad del ingrediente activo. 2

3 TABLA 1 Concentración de azitromicina en la mucosa gástrica de rata después de una administración p.o. de mg/rata de - azitromicina gel de Al-Mg 1:1 - azitromicina gel de sucralfato 1:1 en comparación con - azitromicina gel de bi-subsalicilato 1:1 y - azitromicina (p.o. mg/rata) 1 Tiempo Azitromicina Azitromicina Azitromicina Azitromicina h gel de Al-Mg sucralfato bi-subsalicilato µg/g de tejido µg/g de tejido µg/g de tejido µg/g de tejido X = 19,4± 28,66 X = 0,2± 32,94 X = 32, ± 8, X = 99,4± 16,61 18 X =7,4 ± 32,04 X = 7,1 ± 21,4 X = 31,3 ±,02 X = 98,3 ±,71 24 X = 71,8 ±,41 X = 74, ± 33,4 X = 26,1 ±,26 X =1,3± 0,08 32 X =7,9± 2,88 X = 36,6 ± 7,3 X =21,1 ± 3,90 X =0 2 TABLA 2 Concentración de azitromicina en la mucosa duodenal de rata después de una administración p.o. de mg/rata de - azitromicina gel de Al-Mg 1:1 - azitromicina gel de sucralfato 1:1 en comparación con - azitromicina gel de bi-subsalicilato 1:1 y - azitromicina (p.o. mg/rata) 3 Tiempo Azitromicina Azitromicina Azitromicina Azitromicina h gel de Al-Mg sucralfato bi-subsalicilato µg/g de tejido µg/g de tejido µg/g de tejido µg/g de tejido 4 X = 90,0 ± 14,78 X = 98,1 ± 14,17 X = 73,8 ±,77 X = 3,± 7,3 18 X = 91,3 ± 13,46 X = 82,8 ± 27,11 X = 62,2 ±, X = 86,1 ± 33,4 24 X = 74,3 ± 29,0 X =,8 ± 17,04 X =, ± 13,33 X =0 32 X =7,6± 1,07 X = 3,6 ± 18,87 X =42,41 ± 11,2 X =0 0 La invención se ilustra mediante los siguientes Ejemplos: Ejemplo 1 En 0 ml (0,02 moles) de una solución de azitromicina en etanol al 9% se disolvieron 0,067 g de AlCl 3 (solución 0,01M con respecto a Al +3 )ydespués de ajustar el valor del ph a 8,6 con NaOH 0,1 N se mantuvo agitando durante 1 hora a temperatura ambiente en una corriente de nitrógeno. Después de añadir ml de agua, se evaporó la mezcla de reacción a presión reducida hasta aproximadamente la mitad de su volumen, tras lo cual se mantuvo agitando durante dos horas y el ph se mantuvo constante (estabilizador de ph) a 8,9 con NaOH 0,1 N. El precipitado blanco se aspiró, se lavó con 3 X ml de agua y se secó, proporcionando 0,68 g del producto (89,0%), p.f C. Análisis: Al (método espectrometría de absorción atómica): 3

4 Calculado: 1,77% Encontrado: 1,73% 1 2 Actividad: 82 E/mg Sarcina lutea ATCC 9341 Ejemplo 2 De acuerdo con el proceso descrito en el Ejemplo 1 con la única excepción de que el AlCl 3 se reemplazó por la adición de 0,136 g de FeCl 3 X6H 2 O y el ph se mantuvo a 9,0, se obtuvieron 0,72 g de un producto gris claro (92,%); p.f C. Análisis: Fe (método espectrometría de absorción atómica): Calculado: 3,9% Encontrado: 3,71% Actividad: 8 E/mg Sarcina lutea ATCC 9341 Ejemplo 3 Se cargaron 0,70 g de azitromicina en un matraz de 0 ml y se disolvieron en 0 ml de agua bajo la adición de HCl 1N (ph aproximadamente 6,0). Subsiguientemente, se añadieron 0,136 g de FeCl 3 X 6H 2 O y se mantuvo con agitación tras lo cual que se ajustó gradualmente el valor del ph a 8,9 con NaOH 0,1 N. La mezcla de reacción se mantuvo con agitación durante 2 horas a un valor de ph constante, después de lo cual se aspiró un producto gris claro, se lavó con 3 X ml de agua, y se secó. Se obtuvieron 0,70 g del producto (89,9%). El análisis del producto fue idéntico al del Ejemplo 2. Ejemplo 4 3 De acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 con la única excepción de que el AlCl 3 se reemplazó por la adición de 0,132 g de RhCl 3 X3H 2 O se obtuvieron 0,67 g de un producto gris claro (83,6%); p.f C. Análisis: Rh (método polarográfico; piridina 1M - KCl 1M): E 1/2 = -0, V; SCE (Electrodo Saturado de Calomelanos) Calculado: 6,42% Encontrado: 6,1% Actividad: 834 E/mg Sarcina lutea ATCC 9341 Ejemplo 4 De acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 con la única excepción de que el AlCl 3 se reemplazó por la adición de 0,186 g de LaCl 3 X7H 2 O y el ph se mantuvo a 9,2, se obtuvieron 0,66 g de un producto blanco (80,%); p.f C. Análisis: La (método espectrometría de absorción atómica): 0 Calculado: 8,47% Encontrado: 8,% Actividad: 8 E/mg Sarcina lutea ATCC 9341 Ejemplo de Referencia De acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 con la única excepción de que el AlCl 3 se reemplazó por la adición de 0,18 g de BiCl 3, se obtuvieron 0,70 g de un producto (82,0%). Análisis: Bi (método espectrometría de absorción atómica): 4

5 Calculado: 12,2% Encontrado: 12,00% 1 2 Actividad: 812 E/mg Sarcina lutea ATCC 9341 Ejemplo 6 De acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 3 con la única excepción de que el FeCl 3 se reemplazó por la adición de 0,2 g de MgCl 2 X6H 2 O y el ph se mantuvo a 8,6, se obtuvieron 0, g (7,0%) de un producto blanco. Análisis: Mg (método espectrometría de absorción atómica): Calculado: 1,22% Encontrado: 1,4% Actividad: 80 E/mg Sarcina lutea ATCC 9341 Ejemplo 7 Se cargaron,0 g de azitromicina en un matraz de 0 ml y se disolvieron en 0 ml de metanol. Después de la adición de,0 g de gel de hidróxido aluminio-carbonato de magnesio se mantuvo agitando durante 2 horas en una corriente de nitrógeno. La suspensión se evaporó después a sequedad a presión reducida y el producto obtenido (9, g) se secó alaire. Actividad: 4 E/mg Sarcina lutea ATCC 9341 Ejemplo De acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 8 con la única excepción de que los,0 g del gel de hidróxido de aluminio-carbonato de magnesio se reemplazaron por,0 g del mismo y de que se utilizaron 0 ml de etanol al 9% en vez de metanol, se obtuvieron 14,3 g del producto. Actividad: 29 E/mg Sarcina lutea ATCC 9341 Ejemplo 9 De acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 8 con la única excepción de que los,0 g del gel de hidróxido de aluminio-carbonato de magnesio se reemplazaron por,0 g del mismo, se obtuvieron 23, g del producto. Actividad: 1 E/mg Sarcina lutea ATCC 9341 Ejemplo De acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 8 con la única excepción de que el gel de hidróxido de aluminio-carbonato de magnesio se reemplazó por,0 g de sucralfato, se obtuvieron 9, g del producto. Actividad: 43 E/mg Sarcina lutea ATCC 9341 Ejemplo 11 De acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 8 con la única excepción de que el gel de hidróxido de aluminio-carbonato de magnesio se reemplazó por,0 g de subsalicilato de bismuto, se obtuvieron 9,3 g del producto. Actividad: 4 E/mg Sarcina lutea ATCC 9341

6 REIVINDICACIONES 1. El uso de complejos o quelatos de azitromicina con metales bivalentes y/o trivalentes escogidos entre Mg 2+,Al 3+,Fe 3+,Rh 3+ yla 3+ para la fabricación de un medicamento para uso en el tratamiento de úlceras. 2. El uso de acuerdo con la Reivindicación 1, de quelatos de azitromicina con antiácidos escogidos entre el grupo de sales de Al y Mg en la forma de geles El uso de acuerdo con la Reivindicación 2, de quelatos de azitromicina con hidróxido de aluminiocarbonato de magnesio en la forma de geles. 4. El uso de acuerdo con la Reivindicación 2, de quelatos de azitromicina con sucralfato en la forma de geles.. Complejos o quelatos de azitromicina con metales bivalentes y/o trivalentes escogidos entre Mg 2+, Al 3+,Fe 3+,Rh 3+ yla Complejos o quelatos de azitromicina con antiácidos escogidos del grupo de sales de Al y Mg en la forma de geles. 7. Un quelato de azitromicina con hidróxido de aluminio-carbonato de magnesio en la forma de geles Un quelato de azitromicina con sucralfato en la forma de geles. 9. Un complejo de azitromicina con Mg 2+.. Un complejo de azitromicina con Al Un complejo de azitromicina con Fe Un complejo de azitromicina con Rh Un complejo de azitromicina con La Quelatos de azitromicina con metales bivalentes y/o trivalentes escogidos entre Mg 2+,Al 3+,Fe 3+, Rh 3+ yla 3+ en la relación de 1:1 a 1:4. 1. Complejos de azitromicina con metales bivalentes y/o trivalentes escogidos entre Mg 2+,Al 3+, Fe 3+,Rh 3+ yla 3+ en la relación 2: Un procedimiento para la preparación de complejos o quelatos de azitromicina mediante la reacción del antibiótico en su forma de base libre o de sal, con sales de metales bivalentes y/o trivalentes escogidos entre Mg 2+,Al 3+,Fe 3+,Rh 3+ yla 3+ en una relación de 2:1, a temperatura ambiente, en una solución acuosa o una mezcla de agua/alcohol, a un ph de 8,0-11,0, o con hidróxidos y/o carbonatos metálicos, subsalicilatos o sus geles, en una relación de 1:1 a 1:4, en un alcohol. 0 NOTA INFORMATIVA: Conforme a la reserva del art del Convenio de Patentes Europeas (CPE) y a la Disposición Transitoria del RD 2424/1986, de de octubre, relativo a la aplicación del Convenio de Patente Europea, las patentes europeas que designen a España y solicitadas antes del , no producirán ningún efecto en España en la medida en que confieran protección a productos químicos y farmacéuticos como tales. Esta información no prejuzga que la patente esté onoincluída en la mencionada reserva. 6