Update en. Vasculitis tipo ANCA. Valeria Katchan R2 Medicina Interna Tutor: Dr. Ríos Blanco

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Gonzalo Saavedra Araya
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1 Update en Vasculitis tipo ANCA Valeria Katchan R2 Medicina Interna Tutor: Dr. Ríos Blanco

2 Vasculi;s ANCA Granulomatosis de Wegener Granulomatosis de Churg Strauss Poliangei;s microscópica

3 Cambios en nomenclatura

4 Vasculi;s ANCA Granulomatosis con poliangei;s Poliangei;s microscópica 66% PR3- ANCA 24% MPO - ANCA C- ANCA P- ANCA 58% PR3- ANCA 26% MPO - ANCA

5 Ciclofosfamida + GC 40 años de tratamiento estándar Linfocitos B: clave en la patogenia de vasculi;s ANCA Ciclofosfamida: eficacia del /o relacionada con supresión de linfocitos B Rituximab: an9 CD20. Tto de linfoma no Hodgkin y Artri9s Reumatoide

7 RITUXIVAS

8 Ensayo clínico randomizado, abierto, paralelo, de 2 grupos. Criterios de inclusión: Pacientes con diagnós;co de vasculi;s ANCA con afectación renal: Ø Glomerulonefri;s necro;zante en biopsia Ø Hematuria/ cilindros hemá;cos ( 30 hemaaes por campo)

9 RTX + CCF CCF

10 Caracterís;cas de los pacientes

11 n:44 (abierto) RITUXIVAS (33) RTX 375mg/m 2 (4 semanas ) + CFF iv ( 15 mg/ kg; 2 infusiones con la 1º y 3º dosis de RTX) CS: 1 bolo 1g + 1mg/kgà 5 mg/ día a los 6 meses 12 m (11) CFF iv 3-6 m AZA

12 Valoración a 0, 1.5, 3,6, 9, 12 meses y en el momento de recaída Remisión: ausencia de ac;vidad de enfermedad. BVAS=0 a lo largo de 2 meses. Remisión sostenida: BVAS=0 6 meses. Recaída: reaparición de la ac;vidad de la enfermedad. Enfermedad progresiva: persistencia de hematuria o proteinuria, sin mejoría de FG o persistencia de la enfermedad no- renal.

13 Medidas: % de remisión sostenida y de efectos adversos a los 12 meses Tiempo para remisión. Cambio en BVAS, cambio en FG, dosis de prednisona, Puntuación en Vasculi;s Damage Index Análisis estadís;co: X2; log- rank test; analisis de covarianza. P< 0.05 para significación estadís9ca

14 RESULTADOS

15 76 % (25/33) RTX vs 82 % (9/11) CFF remisión mantenida 12 meses Diferencia: - 6% ; 95% CI - 33 a 21; p=0.68) RESULTADOS 5/8 RTX diálisis: remisión y suspensión; 1 en el grupo control. Dosis 5 mg prednisona en 96 % (RTX) y 89 % CFF a 9 meses

16 TTO con RTX y CCF

18 Conclusiones: Tratamiento con Rituximab no se ha mostrado ser superior al tratamiento con ciclofosfamida. Los 2 grupos presentaron altos % de remisión sostenida (90%) pero también alto % de efectos adversos.

20 RAVE trial Estudio mul9céntrico, randomizado, doble- ciego, doble- simulación, de no- inferioridad Hipotesis: RTX + GC no inferior a CFF+ GC, permi;endo suspensión de GC a los 6 meses.

21 Caracterís;cas de los pacientes

22 Caracterís;cas de los pacientes

23 RTX CCF

24 RAVE n: 197 (99) RTX 375mg/m 2 (4 semanas: 1 iny semanal + placebo CFF) à Placebo AZA GCs: 3 bolos 1g + pred 1 mg/kg (98) CFF 2 mg/kg vo 3-6m + placebo RTX AZA 50 % I. renal 28 % H. alveolar (no graves)

25 Ac;vidad de la enfermedad: medida por escala BVAS/WG Semanas 1,2,3,4 y a los 2,4 y 6 meses Escala BVAS/WG Estado general Manifestaciones cutáneas Afectación de mucosas, membranas y ocular ENT Cardiovascular Abdominal Pulmonar- torácica Renal SNC otros

26 Análisis estadís;co Analisis estadís;co: margen de no- inferioridad del - 20% de diferencia Analisis por intención de tratar T- test, T de Student, Wilcoxon, x2 test y Fischer test. Regresión logís;ca, Poisson regression p< si unilateral: p< para significación estadís;ca

27 Resultados. End points Obje;vo primario: suspensión de GC a los 6 meses y BVAS/WG=0 Obje;vo secundario: BVAS/WG =0 con dosis de GC a < 10 mg /día a los 6 meses, entre otros Tratamiento Objetivo primario Diferencia RTX 63/99 64% CCF 52/98 53% 11% (CI: -3.2 a 24.3, p= 0.09) Objetivo secundario RTX 70/99 71% 9% ( CI -4.7 a 21.7, p= 0.10) CCF 61/98 62% Criterios de no inferioridad: diferencia en % de remisión del > - 20% Criterios de superioridad: > 0% de diferencia RTX no inferior a CCF

28 Enfermedad recidivante Tratamiento Objetivo primario Diferencia RTX 34/51 67% CCF 21/50 42% 25% (Odds ratio: % CI, 1.03 a 1.91; p = 0.03) RTX es superior a CCF Gravedad de la enfermedad: Pacientes con enfermedad renal o hemorragia alveolar de base: to con RTX y CFF: no diferencias significa;vas

29 Recuento de linfocitos B en sangre periférica Respuesta ANCA: nega;vización RTX Control 47% 24% PR3- ANCA 50% 17% MPO- ANCA 40% 41% Los niveles de linfocitos B CD 19 bajaron a 10 cel/mm3 y permanecieron bajos durante 6 meses tras 2 infusiones de rituximab. En caso de CCF, había un descenso menor de linf B CD19

30 Efectos adversos No diferencias estadís;camente significa;vas entre RTX y CCF, a excepción de leucopenia > grado 2

31 Conclusión Rituximab y ciclofosfamida son similares en cuanto a inducción de la remisión de vasculi9s 9po ANCA En pacientes con enfermedad recurrente, RTX ha mostrado mejores resultados. No se encontraron diferencias estadís9camente significa9vas entre los 2 tratamientos en cuanto a efectos adversos. Disminución de la producción de Ac PR3- ANCA y no de MPO- ANCA con tratamiento con RTX sugiere el efecto de RTX y CCF puede ser a través de un mecanismo diferente a una simple supresión de la producción de Ac

32 Limitaciones Sólo vasculi9s ANCA posi9vos. Exclusión de pacientes con hemorragia alveolar severa y insuficiencia renal con creat > 4 mg/dl Se estudió como obje9vo la inducción de la remisión pero no se ha estudiado el mantenimiento con RTX Seguimiento sólo durante 6 meses à

33 Seguimiento durante 18 meses

35 Enfermedad recurrente: RTX: Remisión completa y superior a CCF a los 6 y 12 meses pero no a los 18 meses Remisión a los 18 meses: similar con to con RTX y CCF Mayor probabilidad de recurrencia: vasculi;s ;po PR3 ANCA> MPO ANCA Granulomatosis con poliangei;s >poliangei;s microscópica. Menor recurrencia si to con RTX

36 Mantenimiento

37 Hipotesis: Mycofenolato Mofe;l más efec;vo que AZA para prevenir recaídas de Vasculi;s ANCA 156 pac; AZA n=80; MM: n=76. - à 39 meses MM inferior a AZA en cuanto a prevención del número de recaídas RR: 1.69 CI: ; p=0.03

38 Asociaciones gené;cas en vasculi;s ;po ANCA

39 Asociaciones gené;cas en vasculi;s ;po ANCA

40 Estudio de las asociaciones gené;cas Cohorte de base : 1233 pacientes con vasculi9s- ANCA y 5884 controles de Reino Unido. Cohorte replicada: 1454 pac y 1666 controles del Norte de Europa Geno9po determinado mediante Affymetrix SNP 6.0 Plakorm y Sequenom MassARRAY plakorm.

41 Resultados

42 Comparación entre granulomatosis con poliangei;s y poliangei;s microscópica HLA DP, SERPINA 1 Y PRTN3: asociación con PR3- ANCA vasculi;s tanto en granulomatosis con poliangei;s como en poliangei;s microscópica

43 Asociación entre MHC locus, PR3- ANCA y MPO- ANCA

44 Conclusión HLA DP, SERPINA 1 Y PRTN3: asociación con PR3- ANCA vasculi;s tanto en granulomatosis con poliangei;s como en poliangei;s microscópica HLA- DQ: asociación con MPO- ANCA vasculi;s. Hay diferencias gené;cas entre vasculi;s productores de Ac c- ANCA y p- ANCA y no se encontraron entre granulomatosis con poliangei;s y poliangei;s microscópica. Vasculi;s c- ANCA (PR3) y p- ANCA (MPO). En;dades dis;ntas?

45 Enfermedad recurrente: RTX: Remisión completa y superior a CCF a los 6 y 12 meses pero no a los 18 meses Dis;ntas respuestas al to con RTX y CCF en función del ;po de ANCA Remisión a los 18 meses: similar con to con RTX y CCF Mayor probabilidad de recurrencia: vasculi;s ;po PR3 ANCA> MPO ANCA Granulomatosis con poliangei;s >poliangei;s microscópica. Menor recurrencia si to con RTX

46 Tipo de ANCA debería de ser incluido en los criterios diagnós;cos de vasculi;s ;po ANCA dado que pueden estar asociados a patogenia, pronós;co y tratamiento diferentes.

47 Muchas gracias!!

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