Defectos hereditarios de las plaquetas

Transcripción

1 Defectos hereditarios de las plaquetas Arlette Ruiz de Sáez Banco Municipal de Sangre Caracas, Venezuela SVH-2015

2 SOCIEDAD VENEZOLANA DE HEMATOLOGÍA EDUCACIÓN MÉDICA CONTÍNUA DECLARACIÓN DE POTENCIALES CONFLICTOS DE INTERESES Conferencia: Defectos hereditarios de las plaquetas Nombre del Conferencista: Arlette Ruiz de Sáez ITEMS Acciones Sueldo / Honorarios profesionales Consultorías o asesorías Fondos para investigación Becas Testimonios Comité de Ética Invitación a eventos nacionales/internacionales NOMBRE DE CASA COMERCIAL NO APLICA NO APLICA NO APLICA NO APLICA NO APLICA NO APLICA NO APLICA NO APLICA Con el objeto de asegurar un adecuado balance, independencia, objetividad y rigor científico en todas las actividades de educación continua de la SVH, los conferencistas deberán declarar a la audiencia si han sido beneficiarios de recursos financieros de empresas fabricantes o proveedoras de medicamentos, reactivos o material relacionado con su conferencia durante los últimos 12 meses. La intención de esta declaración es permitir a la audiencia determinar bajo su propio criterio si la información presentada pudiera estar influenciada por las relaciones o compromisos del expositor.

3 Definición Grupo heterogéneo de desòrdenes, con manifestaciones clìnicas de intensidad variable, caracterizadas por Reducciòn en nùmero de plaquetas Trombocitopenias congènitas con o sin disfunciòn plaquetaria asociada Disfunciones plaquetarias Trombocitopatìas

4 Trombocitopenias congènitas dominantes Sindrome Gene Cromo Hallazgos MYH9-RD MYH9 22q12-13 Inclusiones en leucocitos, nefritis, sordera neurosensorial, cataratas. Paris-Trousseau (Jacobsen) FLI1 11q Deficit neurocognitivo, anomalias faciales, dismegacariopoyesis, inclusiones en algunas plaquetas VW plaquetario GP1BA 17p13 FVWRco bajo, disminuciòn de MAPM, APIR aumentada, diferenciar de EVW2B, plaquetas grande y agregados plaquetarios Sinostosis radioulnar con trombocitopenia amegacariocìtica HOXA11 17p15.2 Sinostosis radioulnar, sindactilia, displasia de cadera, sordera, progresa a pancitopenia FDP/AML RUNX1 22q22 Disminuciòn de agregaciòn con ADR, COL 35% desasrrollan LMA, Tp leve ANKRD26 ANKRD26 10p2 Plaquetas de tamaño normal, dismegacariopoyesis, posible riesgo de leucemia CYCS CYCS 7p15.3 Ninguno, tamaño normal TUBB1 TUBB1 6p21.3 Ninguno, plaquetas grandes

5 Trombocitopenias congénitas recesivas o ligadas a Cromosoma X Sindrome Gene Cromo Hallazgos Bernard Soulier GP1BA,G P1BB,GP9 17p13,22q11, 3q21 Ausencia de agregaciòn con ristocetina Plaqueta gris NBEAL2 3p21 Plaquetas grandes, mielofibrosis CAMT(Tp congènita amegacariocìtica) MPL 1p34 Progresa a pancitopenia TPO elevado Sindome TAR RBMBA 1q21.1 Ausencia bilateral de radio, anomalìas renale, cardiacas, GI y miembros inferiores Tp transitoria mejora con edad Tp asociada con sitosterolemia ABCG5, ABCG8 2p21 Estomatocitos, xantomas, aterosclerosis prematura WAS WAS Xp11.22 Infecciones, eczema, malignidades linfoides, enf autoinmunes. Celulas T XLT con diseritropoyesis GATA1 Xp11.23 Anemia diseritopoyètica, MO hipercelular,plaquetas tamaño normal o grande, FLNA FLNA Xq28 Heterotopia nodular periventricular

6 Lessons in platelet production from inherited thrombocytopenias DIFERENCIACIÓN MADURACION FORMACIÓN DE PROPLAQUETAS O LIBERACIÓN CAMT TAR TP CON RADIOULNAR SINOSTOSIS FDP/AML PARIS- TROSSEAU GATA-1 GFI1-B ANKRD26 SPG MYH9 ACTN1 FLNA WAS X-TP SBS CYCS TUBB1 PRKACG Pecci A. British Journal of Haematology Volume 165, Issue 2, pages , 30 JAN 2014 DOI: /bjh

7 Trombocitopenias hereditarias VPM < 7fL VPM 7-11 fl VPM > 11fL WAS Ligada a cromosoma X FDP/AML CAMT TAR ANKRD26 CYCS MYH9;SBS;SPG PTS/JS GATA 1; GFI1B ITAGA2B; TUBB1 TP CON SiTos PRKACG

8 Clasificación según tamaño Noris P. Blood 2014

9 Trombastenia de Glanzmann Defecto de Unión a colágeno IV VI Secreción:HPS, CHS,SPG,etc S. Scott IIb IIIa IIa Ic IIa Ia IX Defecto de Unión a colágeno V Ib Ib Defecto en receptores: ADP, Adre, TXA2 Citoesqueleto: MYH9, WAS SBS, Pseudo vw

10 Manifestaciones Clínicas Púrpura: Puede ser signo temprano, período neonatal Epistaxis, gingivorragia Menorragia, sangramiento post-partum Hemorragia gastrointestinal, Hematuria Excepcionales: Hematomas viscerales o intramusculares Angiodisplasia, descrito en algunos SBS

11 Paciente con plaquetas gigantes. Consulta de Hemostasia BMS Caracas.

12 Síndrome MYH9 Mutaciones en gen MYH9 que codifica para cadena pesada de miosina no muscular Componente del citoesqueleto en MK, plaquetas y otros tejidos Ausencia de historia familiar en 35%, por mutaciones esporàdicas Altera la estabilidad de la miosina o su interacción con otras proteínas

13 MYH9: Otros sìntomas Nefritis: 28%, edad: 23 a (± 9) Sordera neurosensorial:60%, a cualquier edad Cataratas preseniles: 16%, edad 23 (±6) Mutaciones en N-ter ATPasa: nefropatías, sordera Mutaciones en C-ter: manifestaciones hematológicas Pecci A. Hum Mutat 2008; Dong F. B J Haematol 2005

14 Nurden A. Material educativo ISTH 2014.

15 Paciente con MYH9-RD. Consulta de Hemostasia BMS Caracas.

16 MYH9- Familia A

17 Características clínicas de los casos con MYH9 Familia A n (%) Familia B n (%) Pacientes estudiados 23 4 Sexo: Hombres 12 (52) Mujeres 11 (48) 4 (100) Edad 1d - 85 años Diátesis hemorrágica 1-58 años Asintomáticos 7 (31) 0 Sintomáticos 16 (69) 4 (100) Púrpura 13 (57) 1 (25) Post-exodoncia 5/10 (50) 1/2 (50) Post-cirugía 2/7 (28) 1 /2 (50) Gineco-obstétricos 1/13 (8) 0/5

18 MYH9: Manifestaciones no hematológicas Familia A n (%) Familia B n (%) Oftalmológicas Cataratas 4 (17) Edad: 83; 59; 54, 51 años 1 (25%) Edad 56 años Miopía 3 (13) 2 (50) Otras 2 (8,5) Leve sordera sensorineural 4 (17) 2 (50) para altas frecuencias. Afectación renal 2 (asociada a otros factores HTA, Eclampsia 0

19 Error de diagnóstico en MYH9 Diagnóstico inicial. Familia A n (%) Familia B n (%) PTI 4 (17) SBS 2 (50) Tratamiento recibido Esteroides,IGIV, Plaquetas 6 (26) 2 (50)

20 Frotis de sangre perifèrica mostrando inclusiones de Dôhle Paciente de CNH-BMS Abajo: Inmunofluorescencia Distribuciòn de NMMHC-IIA B: normal C: agregada en pacientes (Balduini C 2013)

21 MYH9. Estudio de laboratorio Plaquetas Familia A Familia B Controles (x 10 9 x L) valores valores valores Coulter S Plus Jr* Microscopio de contraste de fase

22 Microscopía electrónica mostrando neutrófilo con inclusión en citoplasma. Paciente con plaquetas gigantes. Consulta de Hemostasia. BMS-Caracas.

23 Paciente con MYH9-RD. Consulta de Hemostasia BMS Caracas.

24 MYH9. Estudio de laboratorio Tiempo de sangría (Mielke) Agregación plaquetaria (%) Adrenalina (11 M) ADP (2 UM) Colágeno ( 2 g/ml) Ristocetina 1.5 mg/ml mg/ml 0 0

25 Defectos de Adhesión: Síndrome de Bernard Soulier Herencia: Autosómica recesiva Características: - TS prolongado - Trombocitopenia: <30 x 10 9 /L a normal. - Plaquetas gigantes, redondeadas, 4-10 µm - Agregación con ristocetina y Fib bovino - ME: vacuolas y complejos de membrana Base molecular: Def. cuantitativa o cualitativa de GP Ib-IX

26 Complejo GPIb-IX Small Globular Domain Leucine-Rich Repeats vwf Binding Domain NH 2 Flanking Sequences 0-Linked Sugar Mutaciones en GPIBB cromosoma 22 GPIBA cormosoma 17 GP 9 cromosoma 5 Platelet Membrane gpib gpib COOH gpix

27 Sindrome de Bernard Soulier

28 Trombocitopenias Patología Plaqueta s Clínica Otras hallazgos /10 9 /L Macrotrombocitopenia del Mediterráneo Von Behrens, 1995 Dominante? Sindrome Velocardiofacial DiGeorge Crom:22q deleciòn Se consideran heterocigotos SBS variable Algunos son heterocigotos para mutacion en GPIb (Bolzano) Leve o normal variable Anormalidades cardiacas, inmunodefcienci a, paladar hendido, retardo mental.

29 Defectos de Adhesión: Pseudo vw Herencia: Autosómica dominante Características : - Agregación Ristocetina - Multímeros APM FvW - TS - Trombocitopenia leve Base molecular: Ganancia de función de GPIba

30 Sindrome de la plaqueta gris Herencia: Autosómica recesiva Características: clínica variable Trombocitopenia leve, aumenta con edad Plaquetas grandes agranuladas Agregación variable: colágeno y trombina Disminución de gránulos alfa Mielofibrosis, Vit B12 alta Kumar and Kahr 2013

31 Síndrome de Wiskott-Aldrich Herencia: Ligada al cromosoma X Características: - Trombocitopenia con microplaquetas - Asociado a eczema e infecciones recurrentes por inmunodeficiencia Base molecular: - Mutación en gen WAS Proteína WASP: Trasmisión de señales Fosforilación de proteínas Ensamblaje de los filamentos de actina

32

33 Plaquetas en FSP según su tamaño < 4 μm 4-8 μm > 8 μm SBS heter 77 ± 11 20,1 ± 10,4 2,7 ± 1,5 SBS homo 64,3 ± 19 29,7 ± 13,8 6 ± 5,1 MYH9 52 ± 19,8 31,2 ± 9,5 16,8 ± 12,8 vw 2 B 65,5 28 6,5 SPG Normal Balduini 2003, Noris 2004.

34 Disfunciòn plaquetaria Clasificación según K Rao, 2004 Interacción de la plaqueta - pared vascular Interacción plaqueta - plaqueta Gránulos de reserva, secreción, enzimas, fosforilazión de proteínas Función procoagulante Componentes estructurales o del citoesqueleto

35 Defecto de agregación plaquetaria: Trombastenia de Glanzmann Herencia: Autosómica recesiva Características: - TS - Agregación con Adrenalina, ADP y Colágeno - Retracción del coágulo variable Base molecular: - Complejo GP IIb-IIIa - Deficiencias cuantitativas total (I) o parcial (II) - Alteración cualitativa (Variante)

36 Complejo IIb / IIIA gpiib NH 2 NH 2 gpiiia RGD Binding Calcium Binding Domains y-chain Binding Region Ca 2+ Region GpIIb Heavy Chain Cysteine-Rich gpiib Light Chain S S Repeats Platelet Membrane COOH COOH

37

38 Defectos de la secreción plaquetaria Enfermedad del pool de almacenamiento Herencia: Autosómica recesiva Características: TS variable Agregación: Ausencia de 2da fase con adrenalina y ADP Colágeno Variable con Acido Araquidónico Reacción de liberación de gránulos anormal Ausencia de gránulos densos Asociación con S.de Hermansky-Pudlack, y S. Chediak-Higashi, TAR

39 Defectos de secreción Defectos en organelas citoplasmáticas: melanosomas, gránulos, lisosomas. Hermansky-Pudlack: Albinismo, Gen HSP 1-8. Frecuente en Puerto Rico Chediak-Higashi: Albinismo, falla inmunológica, gránulos citoplasmáticos peroxidasa positivos en células, infecciones, neutropenia, disfunción neurológica y muerte temprana. Gen: LYST

40

41 Diagnóstico Historia Clínica, historia familiar Hematológicas y otras No. de plaquetas FSP TS/ PAF 100 Hematología Descartar EvW Agregación plaquetaria Normal TS/ PAF 100 Act procoagulante FvW plaquetario Defecto de Secreción ME Secreción Anormal Defecto de Membrana GP Marcadores virales - anticuerpos antiplaquetarios

42 Tratamiento Antifibrinolíticos DDAVP Plaquetas, F r VIIa Agonistas receptor de TPO?? Medidas generales Atenciòn multidisciplinaria Hierro Evitar AINES Vacunacion HB TMO

43 Referencias Kumar R, Kahr W: Hematol Oncol Clin N Am 2013 Rao K.: Hematol Oncol Clin N Am 2013 Balduini CL: J Thromb Haemosta 2013 Pecci A, Balduini CL.: B J Haematol 2014 Nurden A, Nurden P: B J Haematol 2013 Noris P: Blood 2014

44