Selectinas e Inflamación. Dr. Iván Martínez Duncker R.

Transcripción

1 Selectinas e Inflamación Dr. Iván Martínez Duncker R.

2 Qué es la inflamación? Estimulos nocivos causan una reacción vascular protectora llamada inflamación que puede ser aguda o crónica Diluir Destruir Aislar Reparar

3 Eventos leucocitarios asociados a la inflamación Los leucocitos dejan el espacio vascular a través de los siguientes eventos: Marginación y rodamiento Adhesión y transmigración Quimiotaxis y activación

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5 Lectinas tipo C Essentials of Glycobiology Second Edition

6 Las selectinas Proteínas de tipo I dependientes de Calcio Expresadas en células endoteliales, plaquetas y leucocitos Papel crucial en los eventos de adhesión celular La interacción con el endotelio se lleva a cabo bajo condiciones dinámicas determinadas por el flujo sanguíneo a velocidades veces menores en el endotelio respecto al flujo sanguíneo promedio. Entre mayor velocidad mayor interacción

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9 The role of selectins in inflammation and disease. TRENDS in Molecular Medicine Vol.9 No.6 June 2003

10 Cascada de adhesión lecuocitaria.

11 Cascada de adhesión lecuocitaria. Captura y rodamiento Las citocinas liberadas por lesión activan las células endoteliales de las vénulas e inducen la expresión superficial de P-selectina (almacenada en cuerpos de Weibel Palade), la cual interactúa con glicoproteínas leucocitarias (PSGL-1++). Como resultado de dicha interacción los leucoitos ruedan a lo largo del endotelio formando uniones en el frente de avance y rompiéndolas en la retaguardia. La L-selectina expresada en la superficie de los leucocitos y la E-selectina expresada por las células endoteliales activadas participan también en el proceso de rodamiento a través de la interacción con otros ligandos glicosilados.

12 Rolling velocities of leukocytes in mouse mutants after trauma P-selectin (-E-L mutated) 40 um/sec L-selectin (-E-P mutated) 120 um/sec E-selectin (-L-P mutated) no rolling α-integrin (-P-L-E mutated) no rolling Wild type 43um/sec

13 P-selectin glycoprotein ligand-1 deficient mice have impaired leukocyte tethering to E-selectin under flow J Clin Invest April 1; 109(7):

14 Leukocyte adhesion: Two selectins converge on sulphate. Current Biology 1996, Vol 6 No 3:

15 P-selectin glycoprotein ligand-1 deficient mice have impaired leukocyte tethering to E-selectin under flow J Clin Invest April 1; 109(7):

16 P-selectin glycoprotein ligand-1 deficient mice have impaired leukocyte tethering to E-selectin under flow J Clin Invest April 1; 109(7):

17 Las Integrinas Familia de glicoproteínas heterodiméricas transmembrana que adhieren células a proteínas de la matriz extracelular de la membrana basal o a ligando en otras células que tienen la secuencia RGD

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20 Integrinas and Ig like CAMs Después del rodamiento sobre la superficie de las células endoteliales, las β1 y β2 integrinas (expresadas en lecuocitos) son activadas y presentan un cambio conformacional. Al mismo tiempo las células vasculares endoteliales expresan CAM en su superficie que funcionan como receptores de las integrinas leucocitarias Ello conduce a detener el rodamiento e inducir una fuerte adhesión (arresto) en la superficie endotelial.

21 Stepping out of the flow: capillary extravasation in cancer Metastasis. Clin Exp Metastasis (2008) 25:

22 Molecular events during leukocyte diapedesis. FEBS Journal 273 (2006)

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24 La L-selectina

25 La L-selectina CD62L, LAM-1, LECAM-1) Expresada en la mayor parte de los leucocitos A mayor flujo mayor interacción con sus ligandos Ligandos como CD34, Sgp200, GlyCAM1. MadCAM-1 (HEV) PSGL-1

26 La L-selectina Selectins and glycosyltransferases in leukocyte rolling in vivo. FEBS Journal 273 (2006)

27 La L-selectina Selectins and glycosyltransferases in leukocyte rolling in vivo. FEBS Journal 273 (2006)

28 Endothelial signalling events during leukocyte transmigration. FEBS Journal 273 (2006)

29 Hacia la metástasis Las células cancerosas pierden adhesividad Superan la barrera de la lámina basal Migran a trávéz del tejido conectivo Penetran al lumen del vaso sanguíneo Migran del lúmen del vaso Migran a través del tejido conectivo para establecer una metástasis

30 Stepping out of the flow: capillary extravasation in cancer Metastasis. Clin Exp Metastasis (2008) 25:

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34 Selectins and selectin ligands in extravasation of cancer cells and organ selectivity of metastasis. Clin Exp Metastasis (2008) 25: