ATEROSCLEROSIS. Factores No Modificables. Factores Modificables. Dislipemias Tabaquismo Hipertensión arterial Insulino-resistencia Obesidad Diabetes

Transcripción

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2 ATEROSCLEROSIS Factores No Modificables Edad Género Antecedentes familiares Alteraciones genéticas Factores Modificables Dislipemias Tabaquismo Hipertensión arterial Insulino-resistencia Obesidad Diabetes INFLAMACION CRONICA

3 PROCESO DE LA ATEROSCLEROSIS. Progresión de la placa ateromatosa

4 Progresión de la Placa Aterosclerótica Factores de riesgo Disfunción endotelial Estría grasa Placa aterosclerótica

5 Formación de la Placa Aterosclerótica LDL Célula Endotelial Moléculas de Adhesión Matriz Extracelular Oxidantes NO MCP-1 Proliferación Diferenciación LDL Ox-LDL Oxidantes CITOQUINAS MMPs Célula Muscular Lisa

6 Formación de la Placa Aterosclerótica LDL Linfocito T Monocitos Célula Endotelial Matriz Extracelular MMPs Citoquinas TNF- ; INF-, CD40 Formación de la Capa Fibrosa (Colágeno, Proteoglicanos Apoptosis) CORE LIPIDICO MMPs AMPLIFICACION DE LA RESPUESTA INFLAMATORIA Apoptotic Ce MCSF, TNF-, IL-1 Célula Muscular Lisa

7 Ruptura de la Placa Ateromatosa LUMEN Endotelio Agregación SHEAR STRESS Plaquetaria CML Colágeno MMP-1,8,13 MMP-1, 9 MMP-2, 9 INTIMA MMPs Factores de Crecimiento Citokinas MMP-1,8 Mø Mø Apoptóticos Linfocitos T CORE LIPIDICO CML Apoptóticas

8 RELACIÓN TEJIDO ADIPOSO-ENDOTELIO

9 Tejido adiposo TG TG TG Organo endócrino TG Hormonas Factores inflamatorios Adipocitoquinas

10 AUTOCRINAS PARACRINAS ENDOCRINAS PAI-1 TGF- TF ASP TNF- IL-6/Leptina Resistina Angiotensina Esterioides Sexuales Adiponectina TNF- IL-6/Leptina PCR PAI-1 Angiotensina Glucocorticoides Esterioides Sexuales Visfatin

11 ADIPOCITOQUINAS ANTI-INFLAMATORIAS ANTI-ATEROGÉNICAS PRO-INFLAMATORIAS PRO-ATEROGÉNICAS

12 TEJIDO ADIPOSO DESBALANCE DE ADIPOCITOQUINAS ANTI-INFLAMATORIAS ANTI-ATEROGÉNICAS PRO-INFLAMATORIAS PRO-ATEROGÉNICAS ADIPONECTINA LEPTINA TNF-α IL-6 MCP-1, etc Arterias Disfunción endotelial Inflamación vascular Formación de placa ATEROSCLEROSIS

13 Leptina Proteína de 16 kda, sintetizada principalmente por los adipocitos maduros. Codificada por el gen ob (clonado en 1994) y su receptor por el gen db patrón de secreción pulsátil (1 pulso/45 min.) y ritmo circadiano (pico nocturno: 1-2 am) La insulina y el cortisol estimulan la secreción de leptina (cambios a nivel del metabolismo del adipocito) Actúa a nivel central y periférico.

14 Acciones a nivel central Atraviesa BHE mediante un transportador Acciones a nivel central ANOREXIGÉNICO Disminuye la ingesta alimentaria Aumenta el gasto enérgetico Modelo ob/ob Normal Knock out ob/ob

15 Acciones a nivel periférico lipólisis Β-oxidación lipogénesis Β-oxidación AGL y TG circulantes INSULINO-SENSIBILIDAD

16 INSULINA INSULINA + IRS-1 + PI 3-Quinasa PKC θ IKKβ JNK IRS-1 PI 3-Quinasa +PDK-1 PDK-1 +AKT +AKT/PKC ζ AKT AKT/PKC ζ +enos GLUT-4 enos GLUT-4 VASODILATACIÓN CAPTACIÓN DE GLUCOSA DISFUNCIÓN ENDOTELIAL INSULINO RESISTENCIA ENDOTELIO VASCULAR MUSCULO/ADIPOSO ENDOTELIO VASCULAR MUSCULO/ADIPOSO

17 Acciones sobre el endotelio vascular LEPTINA VEGF Células endoteliales PERMEABILIDAD VASCULAR ANGIOGENESIS

18 Leptina y Enfermedad Cardiovascular?

19 EXPANSIÓN DEL TEJIDO ADIPOSO LEPTINA Leptinoresistencia AGL y TG circulantes Insulino resistencia ENFERMEDAD CARDIOVASCULAR

20 Incidencia de falla cardíaca (%) Incidencia de falla cardíaca (%) Incidencia de falla cardíaca en hombres con y sin ECV divididos según niveles de leptina (tertilos) a lo largo de 9 años de seguimiento Hombres sin ECV previa T2 T1 Hombres con ECV previa En ausencia de ECV, la relación entre la obesidad y la falla N=3360 N=720 cardíaca estaría mediada por la Leptina. En presencia de ECV establecida, la obesidad incrementaría el riesgo T3 de T3 T2 T3 presento 2 veces mas riesgo que T1 independientemente del IMC falla cardíaca independientemente de la leptina T1 Años de seguimiento Años de seguimiento Wannamethee SG, et al. J Am Coll Cardiol. 2011

21 Factor de Necrosis Tumoral-α Adipocitoquina sintetizada por macrófagos y linfocitos y en menor medida por el adipocito Su expresión aumenta con la expansión del tejido adiposo, favoreciendo el estado de insulino-resistencia Adipocitoquina proinflamatoria y proaterogénica

22 TNF-α Célula Endotelial Moléculas de adhesión MCP-1 NO R LOX R LOX R LOX ATEROGENESIS

23 Adiponectina Hormona peptídica de 30kDa, sintetizada por el adipocito Su expresión disminuye en todos los procesos inflamatorios y en la resistencia a la insulina (obesidad, diabetes mellitus y enfermedad coronaria) Adipocitoquina antiinflamatoria y antiaterogénica

24 TNF-α Adiponectina - Oxidación de AG Glucólisis Adhesión monocitaria - Formación de células espumosas Proliferación de células musculares lisas A T E R O S C L E R O S I S

25 Hipoadiponectinemia se asocia con aumento en el riesgo de Enfermedad coronaria, independientemente de otros factores de riesgo ( dislipemia, HTA, tabaquismo, IMC, DM tipo 2) Kumada M et al. ATVB 2003

26 La hipoadiponectinemia se asocia a un mayor volumen de placa necrótica favoreciendo la vulnerabilidad de la placa aterosclerótica Kojima S, et al.international Journal of Cardiology. 2011

27 Interleuquina-6 Citoquina proinflamatoria El TA secreta del 10-30% de la IL-6 circulante TNF-α IL-6 Leptina Adiponectina Adipocitoquina proinflamatoria y proaterogénica

28 IL-6 + Síntesis de PCR Efectos Pro-aterogénicos Expresión de moléculas de adhesión y de citoquinas pro-inflamatorias Reclutamiento de leucocitos en la pared Migración y proliferación de células musculares lisas. Expresión de receptores scavenger para LDLox en macrófagos.

29 EXPANSIÓN DEL TEJIDO ADIPOSO ADIPOCITOQUINAS PRO-INFLAMATORIAS INFLAMACION DISFUNCION ENDOTELIAL INSULINO- RESISTENCIA ATEROSCLEROSIS