Actualización Médica Periódica Número 89 Octubre 2008

Transcripción

1 Actualización Médica Periódica Número 89 Octubre 2008 ARTICULO DEL MES Dr. José Agustín Arguedas Quesada REDUCCIÓN INTENSA DE LOS LÍPIDOS CON SIMVASTATINA Y EZETIMIBA EN LA ESTENOSIS AÓRTICA Referencia bibliográfica R ossebø AB, Pedersen TR, Boman K, et al, for the SEAS Investigators. Intensive lipid lowering with simvastatin and ezetimibe in aortic stenosis. N Eng J Med 2008;359: Objetivo del estudio El estudio SEAS (Simvastatin and Ezetimibe in Aortic Stenosis) se diseñó para estudiar los efectos de un tratamiento intensivo, a largo plazo, de disminución del colesterol sanguíneo con simvastatina y ezetimiba sobre los eventos clínicos y ecocardiográficos en los pacientes portadores de estenosis leve o moderada de la válvula aórtica, que estuvieran asintomáticos y que no tuvieran otra indicación para usar tratamiento hipolipemiante. Características del estudio Estudio clínico controlado y randomizado, que se llevó a cabo en 173 centros de 7 países europeos. Se incluyó a 1873 sujetos asintomáticos, que tuvieran entre 45 y 85 años, con estenosis aórtica leve o moderada según los parámetros ecocardiográficos. Se excluyó a los pacientes que tuvieran un diagnóstico de enfermedad coronaria, enfermedad arterial periférica, enfermedad cerebrovascular, diabetes mellitus, u otra condición que requiriera de terapia hipolipemiante. El diseño original (conocido como estudio SAS) evaluaba el efecto de una dosis diaria de mg de simvastatina, pero a solicitud de la compañía Merck Sharp & Dohme, patrocinadora del estudio, se decidió agregar 10 mg de ezetimiba a 40 mg de simvastatina para aumentar la eficacia hipolipemiante disminuyendo el riesgo de miopatía AM 1

2 Inicialmente se realizó un período de 4 semanas a simple ciego, en el que todos los pacientes recibieron placebo e instrucciones para seguir una dieta de reducción de lípidos de acuerdo con las recomendaciones del National Cholesterol Education Program de los Estados Unidos. Posteriormente 929 participantes fueron asignados de manera aleatoria a recibir placebo, mientras que 944 participantes recibieron tratamiento con ezetimiba/simvastatina (10/40 mg diarios). Se permitía el uso de fármacos hipolipemiantes fuera del estudio, si en algún momento el médico tratante lo consideraba necesario. El objetivo primario a evaluar era una combinación de eventos clínicos relacionados a la válvula aórtica y de eventos isquémicos ateroscleróticos. En detalle, el objetivo primario incluía muerte por causas cardiovasculares, reemplazo de la válvula aórtica, insuficiencia cardiaca como resultado de la progresión de la estenosis de la válvula, infarto de miocardio no fatal, hospitalización por angina inestable, cirugía de by-pass coronario, intervención coronaria percutánea o accidente vascular cerebral no hemorrágico. Los principales objetivos secundarios a evaluar eran los eventos relacionados a la válvula aórtica y los eventos isquémicos por separado, la progresión ecocardiográfica de la estenosis aórtica y la seguridad de los fármacos. El seguimiento promedio fue de 52.2 meses. Resultados y conclusiones No se detectaron diferencias significativas entre los grupos al inicio del estudio en cuanto a las variables demográficas, de laboratorio o ecocardiográficas, excepto por una mayor frecuencia, de significancia estadística limítrofe, de neoplasias en el grupo asignado a placebo. Entre otras, la edad promedio fue de 67 años, 61% eran varonas, más del 99% eran blancos, 51% eran hipertensos, el colesterol LDL promedio era de 140 mg/dl, la velocidad pico de salida en la aorta en promedio fue de 3.10 m/seg y el área valvular aortica de 1.28 cm 2. Durante todo el período de seguimiento el colesterol LDL se redujo en promedio 53.8% en el grupo de simvastatina-ezetimiba, y 3.8% en el de placebo. Esta diferencia se marcó desde las primeras 8 semanas de tratamiento. Los principales resultados se mencionan a continuación y se resumen en el cuadro 1. No hubo diferencia en el objetivo primario a evaluar, que era la combinación de eventos clínicos asociados a la válvula aórtica y los eventos isquémicos (P=0.59). Tampoco hubo diferencia entre los grupos en el objetivo secundario de eventos combinados relacionados a la válvula aórtica (P=0.73), ni el principal componente de ellos como lo fue el reemplazo de la válvula (P=0.97). Sí de detectó una diferencia estadísticamente significativa a favor del grupo de simvastatina-ezetimiba en los eventos isquémicos (P=0.02), debido básicamente a una reducción en la cirugía de bypass coronario AM 2

3 Cuadro nº1. Principales resultados del estudio SEAS. Evento Objetivo primario (eventos clínicos de la válvula aórtica + eventos isquémicos) Eventos relacionados a la válvula aórtica Placebo N= 929 Simvastatina + ezetimiba N= 944 HR (IC 95%) 38.2% 35.3% 0.96 ( ) 35.1% 32.6% 0.97 ( ) Eventos isquémicos 20.1% 15.7% 0.78 ( ) Cirugía de reemplazo de la 29.9% 28.3% 1.00 válvula aórtica ( ) Insuficiencia cardiaca como 2.5% 2.6% 1.09 resultado de progresión de la ( ) estenosis aórtica Infarto de miocardio no fatal 2.8% 1.8% 0.64 (( ) Cirugía de bypass coronario 10.8% 7.3% 0.68 ( ) Intervención coronaria 1.8% 0.8% 0.46 percutánea ( ) Hospitalización por angina 0.9% 0.5% 0.61 inestable ( ) AVC no hemorrágico 3.1% 3.5% 1.12 ( ) Mortalidad total 10.8% 11.1% 1.04 ( ) Muerte por causas 6.0% 5.0% 0.83 cardiovasculares ( ) Muerte por causas no 4.7% 5.9% 1.26 cardiovasculares ( ) Mortalidad por cáncer 2.5% 4.1% 1.67 ( ) *NA= no aplica por el reducido número de eventos P NA* NA No se encontró diferencia en la incidencia de mortalidad total, de mortalidad por causas cardiovasculares, o no cardiovasculares, pero sí un aumento de significancia limítrofe (P=0.05) en la mortalidad por cáncer en el grupo de simvastatina-ezetimiba. No se detectó diferencia entre los grupos en la velocidad pico de salida en la aorta, que había sido definida como la principal medición ecocardiográfica, ni en los otros parámetros medidos mediante la misma prueba. Con respecto a los eventos adversos (cuadro 2), el grupo de simvastatina-ezetimiba tuvo una mayor incidencia de niveles elevados de las aminotransferasas hepáticas (P=0.03) y de los casos nuevos de cáncer (P= 0.01). Los casos de cáncer no estuvieron agrupados en ningún sitio específico, aunque las mayores diferencias se observaron en los casos de cáncer de la piel, de la próstata y del estómago, sin que ninguno de ellos alcanzara significancia estadística AM 3

4 Cuadro nº 2. Principales eventos adversos reportados en el estudio SEAS. Evento Placebo Simvastatina + ezetimiba P Cualquier evento 91.7% 90.6% NR* Cualquier evento serio 49.8% 49.6% NR Cáncer incidente 7.5% 11.1% 0.01 Cualquier evento que resulte en la suspensión permanente del tratamiento en estudio Cualquier evento serio que resulte en la suspensión permanente del tratamiento en estudio 13.1% 15.3% NR 8.5% 8.2% NR Condición musculoesquelética 19.5% 17.5% 0.28 Hepatitis 0.6% 0.5% 0.77 Condición gastrointestinal 30.2% 32.7% 0.27 Reacción alérgica o brote 11.0% 11.0% 1.00 CPK > 10 veces el límite superior normal 0.2% 0.2% 1.00 Aminotransferasas 3 veces el límite superior normal en 2 o más visitas consecutivas 0.5% 1.7% 0.03 *NR= valor ro reportado Como conclusión, los autores afirman que en los pacientes con estenosis de la válvula aórtica, la combinación de ezetimiba y simvastatina no redujo el objetivo primario compuesto por la combinación de eventos clínicos dependientes de la válvula aórtica y de isquemia. Si se analizan por separado, dicho tratamiento sí redujo la incidencia de los eventos isquémicos, pero no los relacionados a la estenosis valvular. Comentario La estenosis de la válvula aórtica es una condición relativamente frecuente, que se relaciona con un aumento de la morbilidad y de la mortalidad. Los estudios epidemiológicos han detectado que muchos de los factores de riesgo cardiovascular clásicos también están asociados con la estenosis de la válvula aórtica. Aún más, algunos mecanismos fisiopatológicos han sugerido que la lesión y la calcificación de la válvula no son un hecho aislado, sino parte del proceso de lesión aterosclerótica vascular generalizada. Ante ese marco teórico, y a partir de algunos estudios preliminares, se ha planteado la inquietud de si el tratamiento con fármacos hipolipemiantes podría retardar el desarrollo de la estenosis valvular aórtica AM 4

5 El objetivo del estudio SEAS fue entonces evaluar esa hipótesis con el uso de la combinación de simvastatina y ezetimiba en comparación con placebo. Una de las fortalezas del estudio es que los principales aspectos a evaluar eran eventos clínicos duros, y no sólo mediciones ecocardiográficas. Por razones lógicas, se excluyó del estudio a los sujetos que tuvieran enfermedad coronaria o alguno de sus equivalentes, así como también a los diabéticos o a los pacientes que tuvieran alguna condición que justificara el uso de un hipolipemiante. Los resultados del estudio son claros en cuanto a que, a pesar de una intensa reducción de los niveles sanguíneos de colesterol LDL, la terapia con simvastatina-ezetimiba no consiguió reducir el objetivo primario del estudio, la combinación de eventos clínicos cardiovasculares. La relación de riesgo y los intervalos de confianza obtenidos no dejan duda en cuanto a esa conclusión. Por otro lado, al analizar de manera separada los eventos isquémicos, que constituían uno de los objetivos secundarios, sí se obtuvo una reducción con el uso de simvastatina-ezetimiba, debido exclusivamente a una reducción en la incidencia de cirugía de revascularización coronaria. Aunque se ha argumentado que los beneficios fueron menores a los esperados con base en la magnitud de descenso del colesterol LDL, debe mencionarse al respecto que el riesgo cardiovascular global de la población incluida era menor en comparación con el de otros estudios con fármacos hipolipemiantes, debido a que se trataba de sujetos asintomáticos en prevención primaria con un aceptable nivel basal promedio de colesterol LDL. Sin duda el resultado más discutido de este estudio fue el hallazgo inesperado de un aumento en la incidencia de la mortalidad por cáncer en el grupo que recibió tratamiento activo. Este aspecto requiere de algunas consideraciones. En primer lugar, la asociación entre el cáncer y los niveles sanguíneos bajos de colesterol se viene mencionando desde hace muchos años; sin embargo, los análisis de estudios clínicos controlados grandes, como HPS, y los resultados de meta-análisis como el de la Cholesterol Treatment Trialists Collaboration, indican que el tratamiento con estatinas no es un factor causal de esa asociación. En segundo lugar, las múltiples comparaciones y el elevado número de valores de P calculados en muchos estudios clínicos, como en el caso de SEAS, aumentan las posibilidades de que se cometa el llamado error de tipo I, o error alfa, que consiste en que se incrementa notablemente la probabilidad de que, por simple azar, se encuentre una diferencia que parezca estadísticamente significativa, cuando en la realidad esa diferencia no existe. Este tipo de observaciones, obtenidas de múltiples comparaciones y no del objetivo primario, deben por lo tanto tomarse con suma cautela y, de manera estricta, debería conducir a la realización de un estudio clínico diseñado específicamente para evaluar la hipótesis en cuestión. En tercer lugar, dada la posible trascendencia clínica de ese hallazgo, otro grupo de investigadores, liderado por el Dr. Peto de la Universidad de Oxford en el Reino Unido, decidió realizar el análisis de la asociación entre el riesgo de cáncer y el tratamiento con simvastatina-ezetimiba en otros dos estudios clínicos aleatorizados, SHARP e IMPROVE-IT, que se están llevando a cabo en la actualidad. Este análisis, publicado simultáneamente en la misma revista que el estudio SEAS, tiene la limitación de que el período de seguimiento en esos dos estudios es más breve que en SEAS, pero tiene la ventaja de que los datos brindan información útil porque el mayor tamaño de la muestra permitió aportar un mayor número de casos de cáncer. Este análisis brindó resultados contradictorios y difíciles de integrar de manera lógica. Por un lado, los individuos tratados con simvastatina-ezetimiba tuvieron AM 5

6 una tendencia hacia mayor mortalidad por cáncer, pero al mismo tiempo una tendencia hacia una menor incidencia de otros casos de cáncer; ninguna de las dos tendencias alcanzó significancia estadística. Por otro lado, el exceso de muertes no se concentró en ningún tipo específico de cáncer, ni se observó una relación entre la incidencia de cáncer y el tiempo de exposición al fármaco. Por lo tanto, no parece haber evidencias sólidas que liguen al tratamiento con el riesgo de cáncer. De manera similar, en días recientes la FDA de Estados Unidos emitió un breve comunicado en el que menciona que por las posibles implicaciones prácticas, seguirán analizando evidencias futuras relacionadas con este tema, pero que, por ahora, los pacientes tratados con simvastatina-ezetimiba no deben abandonar este ni ningún otro fármaco hipolipemiante. En síntesis, la única evidencia sólida obtenida hasta el momento del estudio SEAS es que la combinación de simvastatina-ezetimiba no es eficaz para prevenir los eventos clínicos asociados a la estenosis de la válvula aórtica. Bibliografía complementaria 1. Agmon Y, Khandheria BK, Meissner I, et al. Aortic valve sclerosis and aortic atherosclerosis: different manifestations of the same disease? Insights from a population-based study. J Am Coll Cardiol 2001;38: Alsheikh-Ali AA, Maddukuri PV, Han H, et al. Effect of the magnitude of lipid lowering on risk of elevated liver enzymes, rhabdomyolysis, and cancer. J Am Coll Cardiol 2007;50: Alsheikh-Ali AA, Trikalinos TA, Kent DM, et al. Statins, low-density lipoprotein cholesterol, and risk of cancer. J Am Coll Cardiol 2008;52: Bonow RO, Carabello BA, Kanu C, et al. ACC/AHA 2006 guidelines for the management of patients with valvular heart disease: a report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines (writing committee to revise the 1998 Guidelines for the Management of Patients With Valvular Heart Disease): developed in collaboration with the Society of Cardiovascular Anesthesiologists: endorsed by the Society for Cardiovascular Angiography and Interventions and the Society of Thoracic Surgeons. Circulation 2006;114: e Cholesterol Treatment Trialists (CTT) Collaborators. Efficacy and safety of cholesterol-lowering treatment: prospective meta-analysis of data from 90,056 participants in 14 randomized trials of statins. Lancet 2005;366: Cowell SJ, Newby DE, Prescott RJ, et al. A randomized trial of intensive lipid-lowering therapy in calcific aortic stenosis. N Eng J Med 2005;352: Curran-Everett D. Multiple comparisons: philosophies and illustrations. Am J Physiol - Reg Int Compar Physiol 2000; 279:R DeMaria AN, Ben-Yehuda O. Low-density lipoprotein reduction and cancer: not definitive but provocative. J Am Coll Cardiol 2007;50: Drazen JM, D Agostino RB, Ware JH, et al. Ezetimibe and cancer An uncertain association. N Eng J Med 2008;359: Fleming TR. Identifying and addressing safety signals in clinical trials. N Eng J Med 2008;359: Heart Protection Study Collaborative Group. MRC/BFH Heart Protection Study of cholesterol lowering with simvastatin in 20,536 high-risk individuals: a randomized placebo-controlled trial. Lancet 2002;360: LaRosa JC. Means and ends of statins and low-density lipoprotein cholesterol lowering. J Am Coll Cardiol 2007;50: Otto CM. Calcific aortic stenosis Time to look more closely at the valve. N Eng J Med 2008;359: Peto R, Emberson J, Landray M, et al. Analyses of cancer data from three ezetimibe trials. N Engl J Med 2008;359: Rajamannan NM, Bonow RO, Rabimtoola SH. Calcific aortic stenosis: an update. Nat Clin Pract Cardiovasc Med 2007;4: Rosenhek R, Rader F, LohoN, et al. Statins but not angiotensin-converting enzyme inhibitors delay progression of aortic stenosis. Circulation 2004;110: Vahanian A, Baumgartner H, Bax J, et al. Guidelines for the management of valvular heart disease. Eur Heart J 2007;28: AM 6