Función del patólogo en el diagnóstico del cáncer colorrectal familiar/hereditario

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Clara Prado Soler
hace 7 años
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1 Función del patólogo en el diagnóstico del cáncer colorrectal familiar/hereditario Dra Rodríguez Gil; Dra Ibarrola; Dra López Alonso; Dr Colina Ruiz-Delgado Dpto Anatomía Patológica Hospital Universitario 12 de Octubre. Madrid

Criterios Bethesda revisados Carcinoma colorrectal en un paciente <50 años Presencia de otros tumores asociados al síndrome de Lynch (sincrónicos o metacrónicos) Carcinoma colorrectal con histología

2 Criterios Bethesda revisados Carcinoma colorrectal en un paciente <50 años Presencia de otros tumores asociados al síndrome de Lynch (sincrónicos o metacrónicos) Carcinoma colorrectal con histología de sospecha si < 60 a Carcinoma colorrectal en uno o más familiares 1ºg, al menos uno en menor de 50 años Carcinoma colorrectal en dos o más familiares 1ºg que además tengan otro tumor del síndorme de Lynch. Piñol V, Castells A. et al Jama, Vol 203. (16)

3 Posteriormente 1. Hampel MS, Frankel WL et al. Screening for the Lynch Syndrome Hereditary Nonpoliposis Colorrectal Cancer. N Engl J Med 2005;352: Greenson JK, Huang SC, Herron C, Moreno V, Bonner JD, Tomsho LP, Ben-Izhak O, Cohen HI, Trougouboff P, Bejhar J, Sova Y, Pinchev M, Rennert G, Gruber SB.Pathologic predictors of microsatellite instability in colorectal cancer. Am J Surg Pathol Jan;33(1): Yolanda Rodriguez-Gil, Jose Perea Garciía, Claudio Ballestín Carcavilla, Carolina Ibarrola de Andrés, Guadalupe López alonso, Ana Pérez campos, Joaquín Martínez López, Daniel Rueda Fernández, Isabel López Villar, Francisco Colina Ruiz Delgado. "Estudio preliminar de 781 casos de carcinoma colorrectal para marcadores predictivos de cáncer familiar".rev Esp Patologia. Mayo 2009 (42) Supp I: 18

4 Anatomía Patológica Greenson et al. Am J Surg Pathol.33 (1). 2009: 126

5 Anatomía Patológica Cúal es el papel del patólogo? Alarmar de la posibilidad de un cáncer familiar

6 Papel del patólogo Alertar de la posibilidad de un cáncer familiar (síndrome) (varias neoplasias, poliposis...) Detectar y diagnosticar: complementando con IHQ y biología molecular (síndrome de Lynch) Analizar factores que determinan respuesta a tratamiento: inestabilidad y K-ras...Además de diagnóstico y pronóstico ptnm

7 Anatomía Patológica: alertar Rasgos de sospecha: - Demográficos: edad; agrupación familiar - Topografía: colon derecho, intestino delgado, estómago - Forma de presentación: asociado a poliposis; sincrónicos; metacrónicos; multifocales - Síndromes con manifestaciones extraintestinales (Turcot, Gardner..etc) - Morfología

8 Síndromes a detectar 1. Síndromes polipósicos - Adenomas (displasia): - PAF y PAF atenuada - Poliposis asociada a MYH - Pólipos hiperplásicos: - Poliposis hiperplásica - Polipo serrado sésil - Pólipos hamartomatosos: - Peutz Jeghers - Poliposis juvenil 2. Carcinoma colorrectal FAMILIAR no asociado a poliposis: - Vía de la inestabilidad de microsatélites : - Lynch - Inestables no hereditarios - Inestables bialélicos; - Síndrome de Turcot - Síndrome de Muir Torre - Ca colorrectal familiar tipo X. Estables. Familias. Vía desconocida

9 Síndromes hereditarios asociados a aumento del riesgo de cáncer de colon 1. Síndromes polipósicos - Adenomas (displasia): - PAF y PAF atenuada - Poliposis asociada a MYH

10 1. Síndromes polipósicos - Adenomas (displasia): Poliposis asociada a mutaciones en MYH - GEN MYH (enzima reparador BER, DNA dañado por radicales de Oxígeno) - Autosómica recesiva. Riesgo 50% - Presentación: Poliposis como PAF o atenuada o carcinoma colorrectal aislado o incluso con tumores extraintestinales.

12 IMAGENES 1. Síndromes polipósicos - Hiperplasia / serrado:

13 Sin displasia

14 1. Síndromes polipósicos 1. Síndromes Polipos hamartomatosos polipósicos Polipos hamartomatosos Poliposis juvenil - Todo tracto gi - Desde pólipos - Riesgo de ca colon : 50% a lo largo de la vida - GENÉTICA: mutaciones BMPR1A y MADH4/SMAD4 IMAGEN

15 1. Síndromes polipósicos Polipos hamartomatosos Peutz Jeghers - Todo tracto gi delgado>colon>estómago - Riesgo de ca colon : 39% a lo largo de la vida - GENÉTICA: 19p13.3 Locus STK11 supresor mutado IMAGEN

16 2. Carcinoma colorrectal no asociado a poliposis - Asociado a alteración de las proteínas reparadoras del ADN e inestabilidad de microsatélites: - Lynch ( aut dom) - Inestables no hereditarios - Inestables bialélicos; - Síndrome de Turcot (tumores cerebrales: Gliobastoma) - Síndrome de Muir Torre (glandulas sebáceas y queratoacantomas) - No asociado a inestabilidad - Ca colorrectal familiar tipo X.

17 2. Carcinoma colorrectal hereditario no asociado a poliposis Lynch ( aut dom) (tumores ginecológicos, urotelial, pancreatobiliar..) Inestables bialélicos (manchas café con leche,nf, primera década, neoplasias hematologicas, tumores cerebrales) Síndrome de Turcot (tumores cerebrales: Gliobastoma) Síndrome de Muir Torre (glandulas sebáceas y queratoacantomas) IMAGEN

18 Morfología Greenson et al. Am J Surg Pathol.33 (1). 2009: 126

19 Rasgos a considerar De la historia clínica y del estudio macroscópico Del estudio histológico PREDICT (S:92%) Linfocitosis intratumoral Bien/mal diferenciado Necrosis Diferenciación mucinosa Inflamación Crohn like

20 Linfocitosis intratumoral Linfocitosis intratumoral (>2 Linfocitos/campo gran aumento)

21 Grado de diferenciación Bien diferenciado 19 (38%) Moderadamente diferenciado 16 (32%) Pobremente diferenciado 13 (26%)

22 Necrosis

23 Inflamación Crohn like

24 Diferenciación mucinosa

26 MLH-1 - PMS-2 - De 781 casos/ 56 inestables MLH-1 no expresada 38 casos (67%) IMAGEN MSH-2 + MSH-6 +

27 Utilidad de IHQ Reunión de Jerusalén 2010: Hacer a todos los carcinomas colorrectales en menores de 70 años Propuestas: hacer a todos, al menos a los que tengan sospecha morfológica Coste/beneficio

28 Ventajas Años de vida añadidos (detección precoz otros tumores, familiares) Ahorro económico por cada paciente al que se evita un carcinoma colorrectal compensa el gasto de screening Beneficio/coste: rentable* * S M Teustsch, L A. Bradley, G E Paomaki et al. Genetics in Medicine Vol11, (1) 2009

29 Biología Molecular MLH1 negativo: inestables pero...hereditario? Extracción ADN en tejido parafinado PCR BrafV600 Fenotipo metilador Mut Braf Inestables pero no hereditario

30 Hospital Universitario 12 de Octubre Periodo MSH-2, MSH-6 y MLH-1: Valorado 781 casos PMS-2: valorado en 195 casos (25%) N= 781 Estables (las cuatro proteínas se expresan): 725 casos Total de inestables (no expresan alguna ): 56 casos (7%) de los carcinomas colorrectales operados

31 RESUMEN Mujeres 60,7 % Media edad 62 años (33-90) Colon derecho 47,5% Grado tumoral: bien-pobremente Mucinosos 12%; focal 52%; anillo sello 10% Heterogeneidad patrones 48 % Inflamación tipo Crohn 42% Linfocitosis intratumoral 67 %

32 Papel del patólogo: predecir respuesta tratamiento Biología molecular K-RAS Bevatucimax PCR A TIEMPO REAL Las mutaciones son activadoras y hacen a los tumores resistentes a terapias anti-egfr

33 Perspectivas de futuro Proliferación EGFR Supervivencia PI3K Ras Raf MEK MAPK PTEN AKT MTOR Núcleo Factores de transcripción

34 Algoritmo de manejo cáncer colorrectal BIOPSIA Pieza quirúrgica No Tiene metástasis? Sí IHQ Wild K-ras Mut Inestable MLH-1 Estable Mut Metilador Tratamiento con inh EGFR Resistencia inh EGFR Braf No mut Diagnóstico de S. de Lynch

35 Determinación de mutaciones en K-ras Desde principios del año 2009 hasta final de 2010 Análisis con PCR de 81 casos de carcinoma colorrecal metastásico: n=81 Casos con mutación en k-ras: 40 (48%) Casos sin mutación: 36 (44%) Casos no valorables: 5 (6%) - 34 casos en el codón 12(41%) - 6 casos en el codón 13 (7%)

36 Papel del patólogo Alertar de la posibilidad de un cáncer familiar (síndrome) (varias neoplasias, poliposis...) Detectar y diagnosticar: complementando con IHQ y biología molecular (síndrome de Lynch) Detectar factores que determinan respuesta a tratamiento: inestabilidad y K-ras...Además de diagnóstico y pronóstico ptnm

37 REFERENCIAS 1. Samowitz WS, Curtin K, Lin HH et al. The colon cancer burden of genetically defined hereditary nonpolyposis colon cancer. Gastroenterology Oct;121(4): Jo WS, Carethers JM. Chemotherapy implications in microsatellite unstable colorectal cancer. Cancer Biomark. 2006, De las Alas MM, Aebi S, Fink d, et al. Loss of DNA mismatch repair: effects on the rate of mutation drug resistance. J Nat Cancer Inst. 1997,89: Hampel MS, Frankel WL et al. Screening for the Lynch Syndrome (Hereditary Nonpoliposis Colorrectal Cancer9. N Engl J Med 2005;352: Greenson JK, Huang SC, Herron C, Moreno V, Bonner JD, Tomsho LP, Ben-Izhak O, Cohen HI, Trougouboff P, Bejhar J, Sova Y, Pinchev M, Rennert G, Gruber SB.Pathologic predictors of microsatellite instability in colorectal cancer. Am JSurg Pathol Jan;33(1):126-33

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