Dra. Florencia Perazzo Prof. Asociada de Medicina IUC Servicio de Oncología CEMIC -Argentina-

Transcripción

1 Terapia hormonal Neoadyuvante y adyuvante en el cáncer Dra. Florencia Perazzo Prof. Asociada de Medicina IUC Servicio de Oncología CEMIC -Argentina- de la Próstata

2 Cáncer de la Próstata El cáncer de la próstata es la 2º Causa de muerte en USA. A 1 de cada 6 hombres se le diagnosticará a lo largo de su vida En el año 2009 se diagnosticaron casos solo en USA., Falleciendo hombres por la enfermedad Comportamiento biológico heterogéneo

3 Uso de la Terapia de Deprivación Hormonal Gilbert,Sm,Urol Oncol, Nov 2009

4 Grupo de Riesgo Bajo Riesgo Estadificación de riesgo pretratamiento Estadío Clínico Score de Gleason PSA T1c-T2aT2a < 6 < 10ng/ml Riesgo Intermedio Alto Riesgo T2b 7 10 a 20 ng/ml T2c 8 a 10 >20ng/ml

5 Riesgo de morir por cáncer de la próstata clínicamente localizada sin tratamiento locoregional definitivo Score de Gleason años años años años 2-4 4% 5% 6% 7% 5 6% 8% 10% 11% 6 18% 23% 27% 30% 7 70% 62% 53% 42% % 81% 72% 60% Albertsen, PC : JAMA 293: , 2005

6 Estadificación Clínicamente Localizado T1: No palpable, no imágenes, clínicamente no aparente. T1a, T1b y T1c ( PSA +). T2: confinado a próstata. T2a: La ½ del lóbulo o <. T2b: > la ½ del lóbulo pero no ambos. T2c: ambos lóbulos. Localmente Avanzado T3: extensión extracaps. T3a: Extensión Extracapsular (unilateral o bilateral). T3b: Invade vesículas Seminales. T4: Fijo o invade vejiga, recto y estructuras adyacentes.

7 Tratamiento de la enfermedad clínicamente localizada Prostatectomía Radical Radioterapia Vigilancia Activa

8 Prostatectomía Radical 1/3 de los casos presentan: márgenes positivos, invasión de vesículas Seminales y/o extensión extracapsular Alto Riesgo De Recurrencia 40-50% presentarán Recaída bioquímica 34% desarrollarán metástasis en el lapso de 8 años y el 17% de ellos Morirá por la enfermedad

9 TH No beneficio en pacientes con tumores De bajo riesgo TH + QT con taxanos pts alto riesgo Neoadyuvancia Prostatectomía Radical TH Pacientes de riesgo intermedio y Alto Existe Beneficio? Adyuvancia

10 Neoadyuvancia en pacientes de riesgo intermedio y alto 3 meses de neoadyuvancia. Bloqueo Androgénico Completo. (BAC) Disminución en la incidencia de márgenes positivos. Disminución de las recaídas locoregionales. No diferencias en recurrencia bioquímica. No beneficio en Sobrevida Global.

11 Neoadyuvancia en pacientes de riesgo intermedio y alto Grupo Europeo de Estudios: 402 pacientes BAC/ 3meses + PR o PR. Diferencia a favor de la Neoadyuvancia: Margenes Positivos: 27% vs 46%. Índice de recaída local en T2c 3% vs 11%. No diferencias en recaída local ni Sobrevida Global.

12 Neoadyuvancia en pacientes de riesgo intermedio y alto Meta-Análisis 2000 : 6/7 ensayos con uso de rutina de Neoady previa a la PR mostraron mejoría en los márgenes pero no beneficio en la Sobrevida Global. Meta-Análisis : De 10 estudios 3 mostraron resultados en Sobrevida Global, no evidenciando diferencias. Schulman (2000): 93% vs 95% a los 4 años (p=0.64) Aus ( 2002) : no diferencias a los 7 años. Klotz ( 2003): 88.4% vs 93.9% a los 5 años.(p= 0.38).

13 Neoadyuvancia previa a la PR Conclusiones No diferencias en DFS, definida por progresión bioquímica (PSA) o progresión Clínica ( aumento del tamaño prostático o metástasis a distancia). Evidencia de beneficio en márgenes quirúrgicos +, enfermedad órgano confinada y compromiso de ganglios linfáticos. No beneficio en Sobrevida Global.

14 Neoadyuvancia corto plazo vs largo plazo?? PROSIT ( Protein Italian Team) : Bloqueo Hormonal completo por 3 y 6 meses + PR o PR sola. Se observó disminución de los margenes positivos en ambos brazos de neoadyuvancia, 26% y 19%. Canadian Uro-Oncology Group ( CUOG) : 547pts con BAC por 3 u 8 meses + PR. Disminución márgenes + a favor de BAC prolongado (8 meses) de 5% vs 17%, lo mismo en el índice de órgano confinado 91% vs 71%. ( P<.01).

15 No beneficio en pacientes con tumores De bajo riesgo Tratamiento Hormonal Disminución de márgenes quirúrgicos +, enfermedad órgano confinada y compromiso de ganglios linfáticos Pacientes de riesgo intermedio y Alto No beneficio en Sobrevida Global ni DFS QT + TH Respuestas patológicas Neoadyuvancia Prostatectomía Radical Pareciera Mayor beneficio Tto a largo plazo

16 Terapia Hormonal Adyuvante post Prostatectomía Radical Prostatectomía Radical Adyuvancia Radioterapia Adyuvante Hormonoterapia Adyuvante PSA indetectable < 0.2ng/ml

17 Terapia Hormonal Adyuvante post Prostatectomía Radical Fue reportado en los años 60 el uso temprano de adyuvancia hormonal sin beneficio en la S G Myers reportó el uso de TH adyuvante en 62 pacientes con un seguimiento de 10 años. Los pacientes fueron randomizados de acuerdo a su status de ploidia celular (DNA). Los pacientes con Ploidía celular ( DNA normal) presentaron una mejoría significativa en DFS y mortalidad específica por cáncer.

18 Terapia Hormonal Adyuvante post Prostatectomía Radical Messing y col: 98 pts con Ganglios +, randomizados a observación o HT, luego de un seguimiento medio de 11.9 años, se observó un aumento significativo : SG de 64% vs 45% a favor de la adyuvancia, Sobrevida libre de recaída bioquímica, 53 % vs 14%, DFS : 60% vs 25%. Sobrevida específica por Ca de Próstata : 85% vs 51%.

19 Terapia Hormonal Adyuvante post Prostatectomía Radical Siddiqui y col. Revisión retrospectiva en la Mayo Clinic, en 580 pts con G negativos, tratados con TH adyuvante comparados con 1160 pts en observación, se observó un beneficio a 10 años, a favor de la adyuvancia en : PFS de 95% vs 90% Sobrevida específica por cáncer : 98% vs 95%. Pero la Sobrevida Global No mostró diferencias significativas entre ambos brazos 83%.

20 Terapia Hormonal Adyuvante post Prostatectomía Radical EPC ( Early Prostate Cancer ), multicéntrico, internacional y randomizado. Tratados con PR, RT o Watchful Waiting seguidos de tratamiento hormonal con Bicalutamida 150 mg/ día por 2 años o placebo. Observándose una mejoría significativa en PFS en los pts con alto riesgo. Solo tuvieron mejora en la SG los pts tratados con RT y Wachful Waiting. EPC 0023 que no enroló pts en W W con un seguimiento de 7.7 años, no mostró diferencias en la mortalidad ( 12.9% vs 12.3%), ni en los índices de progresión ( 15.4% vs 15.3%).

21 Terapia Hormonal Adyuvante post Prostatectomía Radical Prostatectomía Radical Adyuvancia Radioterapia Adyuvante Hormonoterapia Adyuvante PSA indetectable < 0.2ng/ml Aún Controversial por el momento el Uso de Terapia Adyuvante se restringe a los G +

22 Terapia Adyuvante : Combinación de Prostatectomía + Deprivación Hormonal + RT PR RT HT Beneficio en Sobrevida en pacientes con ca localmente avanzado, con G +. Da Pozzo

23 Beneficio en La Sobrevida libre De Recaída Bioquímica? Trat hormonal + Qt Riesgo Intermedio y Alto TH / 6meses Y Qt con Docetaxel Beneficio en Sobrevida Global?? Neoadyuvancia Radioterapia Beneficio en Mortalidad específica por Enfermedad? Adyuvancia

24 Neoadyuvancia + Radioterapia Ensayo Pilepich 2001 Denham 2005 Crook 2004 Laverdiere 2004 País USA Australia Canadá USA Tratamiento RT vs HT continua+ RT Número de pacientes 230/226 pts RT vs 3 ms 276 /270 / HT+RT vs 6 ms HT+RT 272 pts RT vs 3ms HT+ RP RT vs HT/ 3ms +RT 210/192 pts 154/149 pts

25 Neoadyuvancia + Radioterapia Sobrevida Global y Sobrevida Específica de enfermedad: Pilepich : Sobrevida Global a los 5 y 8 años, no viéndose diferencias en Sobrevida Global 53% vs 44%. En un análisis de subgrupo se observa beneficio en la Sobrevida en pacientes con Gleason de 2-6 comparado con Gleason 7-10 ( 70% vs 52% p= 0.015), con un análisis a 10 años de SG de 43% vs 34% a favor de la neoadyuvancia. La mortalidad específica por enfermedad a 8 años mostró beneficio de 23 vs 33% en el brazo neoadyuvante siendo aún evidente a los 10 años de 23% vs 36% p = 0.01.

26 Neoadyuvancia + Radioterapia Sobrevida Global y Sobrevida Específica de enfermedad: Crook mostró una Sobrevida a 5 años con Neadyuvancia a 3 y 8 meses de 85% vs 88% ( p= 0.13). Denham no reportó datos de Sobrevida. 6 meses y no 3 meses de deprivación hormonal previo a la radioterapia reducen las probabilidades de muerte por cáncer de la próstata ( p= 0.04).

27 Neoadyuvancia + Radioterapia Sobrevida libre de recaída bioquímica: 3 trabajos con un total de 1097 pts. Denham reportó una mejoría a 5 años en la Sobrevida libre de recaída bioquímica en los pts con tratamiento neoadyuvante de 3 ms vs RT sola ( p= 0.002). Laverdiere la Sobrevida libre de recaída bioquímica a 7 años fue de 42% vs 66% en el grupo neoadyuvante ( p= 0.009). Pilepich reportó un beneficio a 8 años de 24% vs 10% a favor de la terapia neoadyuvante ( p= <0.0001). Crook mostró a los 3 años una Sobrevida libre de recaída bioquímica de 66% para los 3 meses y de 68% para los 8 meses, y a los 5 años de 61 y 62% ( p= 0.88)

28 Duración de la terapia hormonal previo a la Radioterapia? Denham evalúa 0, 3 y 6 meses en T2b-T4N0. T4N0. Crook evaluó 3 vs 8 meses con T1c-T4 T4 y cualquier PSA. 6 meses y no 3 meses de deprivación hormonal previo a la radioterapia reducen las probabilidades de muerte por cáncer de la próstata ( p= 0.04), asi como también la Sobrevida libre de recaída bioquímica.

29 Beneficio en La Sobrevida libre De Recaída bioquímica Beneficio en Sobrevida Global En pts con Gleason 2-6 Neoadyuvancia Beneficio en Mortalidad específica por enfermedad Pacientes De Alto Riesgo Radioterapia Prostática Adyuvancia Ca de Próstata Localmente Avanzados

30 Adyuvancia luego de la Radioterapia RTOG 85-31: Radiation Therapy Oncology Group Randomizaron 977 pts con ca localmente avanzado ( T3 o G +), a recibir TH adyuvante en forma indefinida luego de la RT. A los 7.6 años de seguimiento se observó Disminución en : SG a 10 años de 49% vs 39% (p=.002). Incidencia de recaída local de 23% vs 38%. Incidencia de metástasis a distancia de 24% vs 39%. Mortalidad específica por enfermedad de 16% vs 22%. Críticas: Era Pre PSA. 139 pts PR.

31 Adyuvancia luego de la Radioterapia EORTC: Bolla y col enrolaron 415 pts con G negativos con T3 o T4 o T1 o T 2 con Alto grado ( grado 3) siendo randomizados luego de la RT a TH con Groselerin por 3 años o Observación. A los 66 meses se observó beneficio en la Ady: Sobrev Global: 5 años 78% vs 62% (p=.0002). DFS : 74% vs 40%. Sobrevida específica por cáncer : 94% vs 74%

32 Adyuvancia luego de la Radioterapia DÁmico y col en 206 pts con ca clínicamente localizado randomizaron con riesgo intermedio y alto T1b-T2b T2b con PSA de o con Gleason > 7 a recibir Bloqueo completo con leuprolide o groserelin + Flutamida por 6 meses, comenzando 2 meses previo a la RT. Con un seguimiento de 4.5 años se vió beneficio a favor del grupo adyuvante, tanto en mortalidad específica por enfermedad de 0% vs 5% como en Sobrevida Global a 5 años de 88% vs 78% ( p=.04)

33 Duración de la terapia hormonal posterior a la Radioterapia? RTOG 92-02: 1554 pts con localmente avanzado ( T2c-T4 T4 sin compromiso ganglionar y PSA < 150) Tratados con Groserelin y Flutamida por 4 meses antes y durante la RT y luego randomizados a 24 meses de TH o nada. Los pts con tratamiento por largo plazo tuvieron beneficio en : DFS: 23% vs 13%. Recaída del PSA : 52% vs 68%. Progresión local: 12% vs 22%. Progresión a Distancia: 15% vs 23% NO mostró mejoría significativa en SG 54% VS 52%

34 Duración de la terapia hormonal posterior a la Radioterapia? EORTC 22961: 990 pts con ca localmente avanzados ( T1c-2b, pn1-2, M0 o ct2-4, cn0-2 y PSA 40 veces mayor del límite superior fueron randomizados a: 1) Tratamiento Hormonal Corto Plazo: 6 meses. 2) Tratamiento Hormonal Largo Plazo: 36 meses. Seguimiento de 6.4 años se vió: Disminución de la Mortalidad Global a 5 años de 15% vs 19% a favor del tratamiento largo plazo.

35 Duración de la terapia hormonal posterior a la Radioterapia? RTOG 8531: Análisis 2º muestra una asociación entre el aumento de la Sobrevida y la duración de HT. Se analizaron 189/977 divididos en 3 grupos: 1º TH por 1 año o más. 2º TH entre 1 y 5 años. 3º TH por más de 5 años. A los 9.6 años se vió un beneficio en la Sobrevida a los 5 años de 100% vs 72% vs 67% y a los 11 años de 64% vs 42% vs 33% para el grupo que recibió tratamiento por más de 5 años VS <1 año y entre 1 y 5 años, respectivamente.

36 Duración de la terapia hormonal posterior a la Radioterapia? Bolla y col ( NEJM 2009): 1113 pts ca localmente avanzado post RT, ( 3D) randomizados a BAC por 6 meses ( 483) o 3 años ( 487). Seguimiento de 6.4 años. La mortalidad global a 5 años fue de 19%, para el grupo BAC corto y de 15.2% el largo La combinación de RT + 6 mes de BAC, mostró ser inferior a la RT+ 3 años de BAC en los pts con ca localmente avanzado.

37 Beneficio en La Sobrevida libre De Recaída bioquímica Beneficio en Sobrevida Global En pts con Gleason 2-6 Neoadyuvancia Beneficio en Mortalidad específica por enfermedad Pacientes De Alto Riesgo Radioterapia Prostática Adyuvancia Mejora Sobrevida Global Ca de Próstata Localmente Avanzados

38 Decisiones terapéuticas Nada es gratis!!! Se deben evaluar los riesgos y los beneficios

39 Efectos Adversos de la Terapia de Corto Plazo Sofocos o Calores. Aumento de peso. Deprivación Hormonal Disminución de la masa muscular. Aumento del tejido graso. Alteraciones lipídicas: Elevac Triglic, LDL. CT. Resistencia Insulina Largo Plazo: Disminución de la densidad mineral ósea. Riesgo de fracturas. Obesidad. Diabetes tipo 2. Enfermedad Coronaria. IAM Muerte Súbita.

40 Potenciales Complicaciones de la Deprivación Hormonal Los típicos tres Pérdida de la líbido Disfunción Eréctil Sofocos Lo que siente Fatiga Pérdida de energía Pérdida de iniciativa Dolores Depresión, trast cognitivos Labilidad emocional Lo que vemos Aumento de peso Ginecomastia Pérdida de masa muscular Pérdida de fuerza Cambios distribución pilosa Disminución tamaño de los testic y pene Lo que No vemos Disminución de la densidad mineral ósea Anemia Cambios metabólicos Aumento del hipertensión Diabetes Enfermedad Cardíaca

41 Conclusiones: Postatectomía Radical Neoadyuvancia previa a la PR Evidencia de beneficio en márgenes quirúrgicos +, enfermedad órgano confinada y compromiso de ganglios linfáticos. No diferencias en DFS, No beneficio en Sobrevida Global. Adyuvancia post Prostatectomía Radical: Adyuvancia post Prostatectomía Radical: Aún Controversial por el momento el Uso de Terapia Adyuvante se restringe a los G +.

42 Conclusiones: Radioterapia Neoadyuvante: Beneficio en Sobrevida Global, pts con Gleason 2-6. Beneficio en la Sobrevida libre de Recaída bioquímica. Beneficio en Mortalidad específica por enfermedad Adyuvante: Indicación en pts con ca de Próstata localizado de alto riesgo. Duración del Tratamiento? Por lo menos 6 meses (antes, durante y después), en pts con riesgo intermedio y 2 a 3 años en pts con alto riesgo. Controversias sugieren meses.