CONDUCTA CLINICA ANTE LSIL

Transcripción

1 CONDUCTA CLINICA ANTE LSIL Dr. Luis Manuel Torres García Las lesiones de bajo grado (LSIL) son consideradas como cambios celulares morfológicos producidos por la infección del virus del papiloma humano (VPH), integrando tanto los cambios histológicos propios de la infección (coilocitosis, parahiperqueratosis, ) como los referentes a las anomalías citonucleares en el 1/3 inferior del epitelio (antigua displasia leve o CIN I). Esta lesión se caracteriza por leve incremento de la actividad mitótica con atipia citológica y dispolaridad y aumento de células inmaduras de tipo basal. Estos cambios están limitados al tercio inferior del epitelio. Las capas superiores pueden en algunos casos mostrar coilocitosis con acantosis asociada y para e hiperqueratosis. Tales lesiones son a veces designadas como condilomas y son usualmente de tipo plano, siendo el condiloma acuminado mucho menos común. Ambas lesiones muestran típicos cambios citopáticos (coilocitosis) principalmente en capas epiteliales superficiales. La presencia de coilocitosis se asocia con una falta de progresión de la lesión. Tanto los condilomas planos como acuminados (exofíticos) se clasifican como LSIL. Actualmente está bien aceptada la etiología del cáncer de cuello como originada por la infección del epitelio por tipos específicos de papilomavirus. Es por ello por lo que se ha venido a sustituir el término de neoplasia cervical intraepitelial (CIN) por el de lesión escamosa intraepitelial (SIL), con dos categorías: bajo grado (LSIL) y alto grado (HSIL). Esta división en dos grupos se justifica por la evidencia de que las LSIL corresponden básicamente a infecciones víricas, en general transitorias y que sólo excepcionalmente progresan a carcinoma, mientras que las HSIL corresponden a verdaderos cambios citopáticos premalignos. El VPH se transmite sexualmente. Se conoce, pe., que el 60% de los estudiantes universitarios sexualmente activos adquieren el VPH en algún momento durante la universidad. El VPH puede causar verrugas genitales, pero menos del 5% de las mujeres infectadas con el VPH desarrollan verrugas genitales. VPH puede penetrar en las células del cuello uterino, incluso si una mujer nunca ha tenido verrugas genitales. Multitud de estudios demuestran que el VPH tiende a desaparecer espontáneamente con el tiempo (aclaramiento viral), resolviéndose la LSIL en los meses posteriores. Una mujer joven con LSIL tiene una mayor probabilidad ( casi 90%) de regresión, es decir, volver al estado normal. Sin embargo, debido a la heterogeneidad de la LSIL, existe dentro de ellas aproximadamente un 10% de lesiones de alto grado (HSIL) ocultas (por tanto infradiagnosticadas). Este hecho motiva que algunas de estas pacientes con

2 LSIL se perjudiquen de los efectos desfavorables de un tratamiento innecesario o por el contrario, de una conducta expectante en pacientes cuyas lesiones, siendo infradiagnosticadas, pudieran progresar y desarrollar un cáncer. Es imprescindible tener un buen conocimiento de la historia natural de la enfermedad que nos ayude a seguir de cerca su proceso y actuar solo cuando sea necesario, ya que se trata en su mayoría de mujeres muy jóvenes, nuligestas, en las que un tratamiento activo puede hacerles correr un riesgo añadido en sus futuras gestaciones. Significado biológico de la infección VPH La presencia viral de VPH en el tracto genital inferior no es sinónimo de patología. Ya Di Palo resaltó el papel saprofito del HPV en su acepción de la fase latente del virus como totalmente compatible con la plena salud del epitelio y citologías, por tanto, normales. En las fases latente y productiva, el virus se mantiene aislado en el núcleo de la célula huésped, en su forma episomal, sin incluirse en el genoma de la célula aunque aprovechando su maquinaria replicativa, para, de forma independizada, traducir las proteínas de sus genes que conformarán nuevos viriones. El ensamblaje viral se acompasa a la maduración normal del epitelio. Se estima que en estas fases no oncogénicas, los virus VPH podrían tener, más allá de un papel saprófito, una eficiente simbiosis con el epitelio genital. La hipótesis, mantenida por este autor, explicaría por qué la infección es tan prevalente precisamente cuando se inician las relaciones sexuales y cuando más frecuentes son. Este periodo de máxima actividad sexual favorece la aparición de los microtraumas en la mucosa que facilitan al virus alcanzar las capas basales del epitelio donde su probabilidad replicativa será mayor. Como se ha comprobado en los cultivos in vitro, la infección por VPH produce en mayor o menor grado un estimulo en la multiplicación celular y proliferación del epitelio. Ello procura así la más rápida reparación de los microtraumatismos coitales sin necesidad de recurrir a un proceso reparador de inflamación (macrófagos-flogosis-dolor) que sería contraproducente para la función reproductora del tracto genital. Así, este papel reparativo explicaría por qué es tan generalizada la presencia del VPH unido a la relación sexual, y no solamente en la especie humana sino en toda la escala filogenética desde los anfibios hasta nosotros. Se acepta que el sistema inmune actúa como autentico modulador tanto en su vertiente innata como adaptativa, para corregir la expresión viral y la durabilidad de la infección (receptores Toll, citoquinas, células de Langerland, HLA tipo II, interleuquinas, anticuerpos). Es por ello que las condiciones de déficit inmunológico permiten una mayor persistencia de la infección y, por tanto, mayor posibilidad evolutiva de la lesión. Entre estas condiciones, al margen del HIV, tratamientos inmunosupresores de trasplantes, etc., se

3 encuentra el tabaquismo o la toma de ACO, las dietas estrictas pobres en antioxidantes o la anorexia. HSIL oculto La problemática que plantea la observación sin tratamiento de la LSIL es la dificultad de conocer si una CIN2-3 diagnosticada en el seguimiento ya estaba presente pero oculta desde el inicio o se trata de un caso realmente incidente por progresión biológica de CIN1. La heterogeneidad del diagnostico de LSIL posibilita, como decíamos antes, la inclusión de aproximadamente un 10% de verdaderas lesiones de alto grado (HSIL). Ello condiciona en gran medida el manejo de LSIL como después se verá. El problema del HSIL oculto puede explicarse por: Coexistencia de lesiones de diferente grado (clones diferentes) en la misma zona de trasformación Inadecuada selección de biopsia en la ZT Variabilidad interobservador del patólogo Progresión real a HSIL en el seguimiento. Es habitual que las lesiones intraepiteliales sean multicéntricas y de diferente capacidad evolutiva, ya que también es posible que en caso (bastante frecuente) de infección múltiple por varios genotipos virales cada uno de ellos genere un clon de células atípicas con dispar significado evolutivo. La morfología de la superficie lesional de la ZT es a veces muy compleja y precisa de un exhaustivo estudio colposcópico para seleccionar adecuadamente las biopsias. El índice Kappa que muestra la diferencia interobservador es muy alto para LSIL. Ya en el estudio ALTS se observó la difícil reproductibilidad de LSIL: 47% mismo diagnostico, 41 % epitelios normales y 12% HSIL. Este hecho motivó la continua preocupación de los patólogos para evitarlo, planteando nuevas técnicas como la llamada Tinción dual que muestra en el tejido la captación de la proteína P16 y el factor de proliferación Ki67. La combinación de la co-detección de p16 más Ki-67 en la misma célula sirve como indicador de desregulación del ciclo celular, lo que ocurre durante la transformación oncogénica inducida por VPH-AR, y proporciona unos criterios objetivos para identificar aquellas mujeres con mayor probabilidad de albergar una lesión de alto grado. Tinción celular marrón indica sobreexpresión de p16 Tinción nuclear roja indica expresión de Ki-67

4 La realización conjunta de test de VPH en paralelo con la citología ha sido propuesta como una forma de mejorar la sensibilidad del cribado de cáncer de cérvix en mujeres mayores de 30 años. En el mismo sentido, la determinación de oncoproteinas virales E6/E7 indica, en caso de sobreexpresión, una probable integración del virus en el genoma del huésped y por tanto inicio d trasformación celular. Este marcador traduce por tanto la evolución hacia una lesión del alto grado y podría discriminar la necesidad de intervención activa en diagnostico previa de LSIL. Al igual que la tinción dual también puede utilizarse para estudio de 2ª línea de las citologías negativas con Test HPV positivo. Conducta ante LSIL La conducta en las mujeres con citología LSIL es controvertida, presentándose 2 opciones: seguimiento con citología o colposcopia inmediata. El seguimiento citológico a los 6 y 12 meses está indicado especialmente en mujeres con citología LSIL menores de 25 años, la anomalía citológica suele ser expresión de una infección por el HPV transitoria. Si ambas citologías son negativas se remite de nuevo a la mujer al programa de cribado. Si alguna citología es ASC-US o más avanzada, se remite a la paciente para colposcopia. La colposcopia inmediata y eventual biopsia se recomendará en pacientes mayores 25 años con citología LSIL, teniendo por objetivo descartar una lesión más avanzada, hallazgo que se confirma en aproximadamente un 20% de los casos. Si se descarta CIN 2-3, la ASCPP recomienda repetir la citología a los 6 y 12 meses o el test VPH-AR al año (grado de recomendación y nivel de evidencia: BII). Ante dos citologías consecutivas o test VPH negativo la paciente puede volver al cribado (AI). Si cualquiera de las pruebas es positiva se recomienda repetir la colposcopia para descartar de nuevo HSIL (AI). No se recomienda tratamiento escisional o ablativo en ausencia de un diagnóstico histológico de CIN en las pacientes con citología de LSIL (EII) En la menopausia la prevalencia de infección por VPH-AR es baja, en estos casos se acepta realizar colposcopia o, repetir la citología a los 6 y 12 meses o realizar test de VPH-AR (CIII). Si el test de VPH es negativo o no se identifica lesión en la colposcopia se recomienda repetir la citología al año. Si el test es positivo o la siguiente citología sigue siendo anómala se recomienda colposcopia (AII). Dos citologías consecutivas negativas se requerirán para devolver a la mujer al programa de cribado. En las mujeres gestantes se recomienda colposcopia ante un resultado citológico de LSIL

5 (BII). Descartada una lesión de alto grado, posponer la siguiente citología/biopsia a después del parto (BIII). Los casos confirmados de LSIL histológico y citología concordante de LSIL, ASC-US o ASC-H deberán ser observados por un período de 24 meses con citología repetidas a los 6 y 12 meses y determinación del ADN viral a los 12 meses (BII) y colposcopia si cualquier prueba resulta alterada. En el caso de que el test viral sea negativo y se obtengan dos citologías consecutivas negativas la paciente puede volver al cribado poblacional (AII). El test VPH-AR en el seguimiento de CIN1 no tratado tiene la más elevada sensibilidad para predecir el desarrollo de CIN 2-3. Si la CIN 1 persiste más de dos años se acepta continuar el seguimiento o tratar a la paciente (CII). Si se opta por tratar la lesión y la colposcopia es satisfactoria, los tratamientos escisionales y los ablativos son igualmente eficaces (AI). Si la colposcopia es insatisfactoria, el estudio endocervical es positivo o la paciente había sido tratada previamente, es recomendable un procedimiento escisional (AIII). LSIL histológico con discordancia citológica HSIL o AGC-NOS: En este caso es aceptable la práctica de un procedimiento escisional o la observación con citología + colposcopia a los 6 meses (BIII). En estas circunstancias también es aceptable revisar el resultado citológico o los hallazgos histológicos para confirmar el diagnóstico. Si se ha optado por la conducta observadora con citología + colposcopia a los 6 meses, se deberá practicar un procedimiento escisional ante un nuevo resultado citológico de HSIL/ACG. Actualmente, en nuestro medio, ante lesiones CIN I, si la mujer es menor de 35 años, la colposcopia es decisoria y la paciente puede seguirse, se opta por la vía observacional. Se aconseja un manejo activo en casos de colposcopia insatisfactoria, legrado endocervical positivo, persistencia de CIN I o infección por VPH después de dos años de seguimiento sobre todo en mujeres mayores de 35 años. Es imprescindible explicarle a la paciente como es la historia natural de la enfermedad, aconsejando un cambio de conducta dirigida a modificar los cofactores de riesgo medioambientales que pueden mejorar su estado inmunológico (hábito tabáquico, actividad física, dieta rica en antioxidantes, uso de preservativo, etc), requiriendo un compromiso formal para el seguimiento. Documentos de Consenso Español de Prevención de Cáncer de Cérvix revisados en 2006 establecieron en la siguiente tabla los principales condicionantes o criterios que discriminan la conducta observacional y activa ante el LSIL histológico..

6 Observación Tratamiento Edad <35a >35a Citología-biopsia concordante discordante Colposcopia satisfactoria insatisfactoria Cambios colposcópicos menores mayores Extensión de la lesión limitada extensa Localización de lesión periférica central Endocervix libre afectado Seguimiento posible imposible Persistencia > 2 años no si. Algunos autores como Castle y cols., publican diferencias en el riesgo de progresión a enfermedad de alto grado en función del subtipo oncogénico del VPH y de la carga viral. El tratamiento de mujeres con neoplasia cervical de bajo grado seguirá evolucionando a medida que los estudios científicos proporcionen un conocimiento más profundo de la fisiopatología de la infección por el HPV. Determinados marcadores, como la proteína P16, Telomerasa, c-myc, RNAm E6/E7 podrían ayudar a seleccionar el subgrupo de pacientes que verdaderamente necesiten tratamiento quirúrgico..

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