11 Número de publicación: Int. Cl. 7 : A61K 35/ Inventor/es: Dupont, Eric. 74 Agente: García-Cabrerizo y del Santo, Pedro

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1 19 OFICINA ESPAÑOLA DE PATENTES Y MARCAS ESPAÑA 11 Número de publicación: Int. Cl. 7 : A61K 3/ A61P 3/00 12 TRADUCCIÓN DE PATENTE EUROPEA T3 86 Número de solicitud: Fecha de presentación: Número de presentación de la solicitud: Fecha de publicación de la solicitud: Título: Composiciones para tratar tumores que contienen extractos de cartílago de tiburón y agentes antineoplásticos. Prioridad: CA Titular/es: LES LABORATOIRES AETERNA Inc. 1, Boul. du Parc Technologique Sainte-Foy, Quebec G1P 4P8, CA 4 Fecha de publicación de la mención BOPI: Inventor/es: Dupont, Eric 4 Fecha de la publicación del folleto de la patente: Agente: García-Cabrerizo y del Santo, Pedro ES T3 Aviso: En el plazo de nueve meses a contar desde la fecha de publicación en el Boletín europeo de patentes, de la mención de concesión de la patente europea, cualquier persona podrá oponerse ante la Oficina Europea de Patentes a la patente concedida. La oposición deberá formularse por escrito y estar motivada; sólo se considerará como formulada una vez que se haya realizado el pago de la tasa de oposición (art del Convenio sobre concesión de Patentes Europeas). Venta de fascículos: Oficina Española de Patentes y Marcas. C/Panamá, Madrid

2 DESCRIPCIÓN Composiciones para tratar tumores que contienen extractos de cartílago de tiburón y agentes antineoplásticos. Campo de la invención Esta invención trata de terapias antitumorales que comprenden agentes antineoplásticos y un extracto de cartílago con actividad antitumoral Antecedentes de la invención El presente beneficiario ya describió las actividades biológicas recuperadas del tejido cartilaginoso, concretamente de cartílago de tiburón. Los procedimientos de obtención de extractos de cartílago y las propiedades de los propios extractos se describen en las publicaciones internacionales WO9/32722, WO96/2312 y WO97/ Los procedimientos generalmente comprenden las etapas de: homogenización y extracción de cartílago de tiburón hasta obtener una mezcla de partículas cartilaginosas de un tamaño medio de aproximadamente 00 µm y un extracto líquido crudo, separando dichas partículas de dicho extracto líquido crudo y fraccionando dicho extracto líquido crudo para recuperar moléculas con un peso molecular menor que aproximadamente 00 kda. Estos procedimientos se aplican a la extracción de actividades biológicas de cualquier fuente de cartílago. Los extractos líquidos de cartílago de tiburón se han probado en varios ensayos y comprenden actividad antiangiogénica, anticolagenolítica, proliferativa antitumoral directa y antiinflamatoria. Estos extractos de cartílagos se describen como eficaces contra los tumores y, sin embargo, inocuos, dado que no se han observado graves efectos secundarios relacionados directamente con su administración por vía oral en animales y pacientes humanos tratados. No hay ninguna enseñanza en estas publicaciones sobre la combinación de extractos de cartílago de tiburón con otros agentes antitumorales a fin de obtener una actividad antitumoral incrementada y, al mismo tiempo, proporcionar protección contra graves efectos secundarios, debiéndose la protección al componente de cartílago de tiburón. Un compendio publicado por McGuire y col. ( Tamoxifen and shark cartilage: potential anti-angiogenic combination ; Pharmacotherapy, Vol. 14, Nº 3, 1994, p. 362 XP ) describe una combinación de dosis efectivas in vitro de tamoxifen y extracto de cartílago de tiburón como una combinación antiangiogénica potencial. Se ha descubierto que el efecto antiangiogénico es aditivo en el modelo HUVEC, que es un modelo in vitro de angiogénesis. No se ha demostrado actividad terapéutica antitumoral in vivo y, ciertamente, no de un mayor efecto antitumoral concurrente con una menor aparición de efectos secundarios tóxicos. El extracto líquido de cartílago de tiburón y cualquier otro extracto de cartílago obtenible mediante el procedimiento descrito en la reivindicación 1 que tengan actividades antitumorales equivalentes están dentro del alcance de esta invención y se hará referencia a ellos como extractos de cartílago. Se conoce un gran número de agentes terapéuticos para tratar el cáncer. Los antineoplásticos incluyen, pero no se limitan a, los que se muestran en la siguiente Tabla 1: 4 Agentes alquilantes Sulfonatos de alquilo 0 busulfan Etilenoiminas tiotepa Análogos de mostaza de nitrógeno clorambucil ciclofosfamida fosfato sódico de estramustina ifosfamida 6 clorhidrato de mecloretamina melfalano 2

3 Nitrosoureas carmustina lomustina estreptozocina Compuestos que contienen platino carboplatino cisplatino 1 Antimetabolitos Análogos del ácido fólico metotrexato sódico Análogos de purina cladribina 2 mercaptopurina tioguanina Análogos de pirimidina citarabina fluorouracil 3 Derivados de urea hidroxiurea Antibióticos citotóxicos Antraciclinas daunorrubicina 4 clorhidrato de doxorrubicina clorhidrato de epirrubicina 0 clorhidrato de idarrubicina Actinomicinas dactinomicina Varios antibióticos citotóxicos sulfato de bleomicina mitomicina mitotano clorhidrato de mitoxantron 6 3

4 Alcaloides derivados de plantas y otros productos naturales Epipodofilotoxinas etoposida teniposida Taxanos docetaxel paclitaxel 1 Alcaloides de la vinca y análogos sulfato de vinblastina sulfato de vincristina sulfato de vindesina tartrato de vinorrelbina 2 Varios antineoplásticos altretamina amsacrina l-asparaginasa dacarbazina 3 fosfato de fludarabina porfímero sódico clorhidrato de procarbazina tretinoina (todos los ácidos transretinoicos), sistémica Antiangiogénicos 4 Marimastat Suramina 0 TNP-470 Varios antineoplásticos Antiangiogénicos Talidomida y Radioterapéuticos 6 La mayoría de estos agentes antineoplásticos o antitumorales tienen un margen de seguridad bajo, dado que son altamente tóxicos, por ejemplo, provocan graves efectos no deseables en dosis efectivas. Es un hecho aceptado, en el campo médico, que ninguna terapia antitumoral es perfecta. Los farmacólogos y oncólogos siempre tienen que intentar encontrar un equilibrio entre una dosis máximamente efectiva y los efectos secundarios tóxicos de la misma. En consecuencia, se puede administrar una dosis efectiva de un neoplástico en una dosis sub-máxima para evitar los efectos secundarios tóxicos demasiado graves en la medida de lo posible. Por lo tanto, desafortunadamente, el hecho de intentar evitar los efectos secundarios tóxicos graves, suele tener preferencia sobre la eficacia máxima. 4

5 Los extractos de cartílago que ya hemos descrito (op. cit.) son activos in vivo contra la proliferación de tumores, cuya actividad parece deberse a una combinación de, al menos, actividad antitumoral directa, actividad anticolagenolítica y actividad antiangiogénica. Este extracto tiene una actividad antitumoral bien probada y está libre de efectos secundarios tóxicos. Debido a que el objetivo de los estudios actuales en el campo es conseguir una terapia antitumoral que tenga cerca del 0% de eficacia y cerca del 0% de toxicidad, se podrá apreciar fácilmente que cualquier composición antitumoral que se aproxime a estos patrones de oro será bien recibida. Por lo tanto, se necesitan terapias antineoplásticas que combinen una elevada eficacia antitumoral con pocos efectos secundarios tóxicos. Resumen de la invención Existen actualmente terapias antitumorales mejoradas que comprenden la administración de una cantidad antitumoral efectiva de un agente antineoplástico y una cantidad antitumoral efectiva de extracto de cartílago. La beneficiosa contribución global del extracto de cartílago se añade a la eficacia del antineoplástico y a la protección contra los efectos secundarios tóxicos. Por lo tanto, un objeto de la presente invención es proporcionar el uso de extracto de cartílago con actividad antitumoral en una terapia antitumoral combinada, para aumentar la actividad antitumoral de un antineoplástico en un paciente al que se administre una cantidad antitumoral de dicho antineoplástico y para proteger al paciente de un aumento de los efectos secundarios tóxicos inherentes a la administración del antineoplástico. La terapia antitumoral combinada puede tener dos formas: 1) administración al paciente de una composición de un antineoplástico y extracto de cartílago y 2) administración al paciente de un antineoplástico y extracto de cartílago por separado, de forma simultánea o en una superposición temporal (generalmente definido como tratamiento concurrente ). El extracto de cartílago es un extracto de cartílago de tiburón obtenido mediante un procedimiento que comprende las etapas de: homogenización y extracción de cartílago de tiburón hasta obtener una mezcla de partículas cartilaginosas de un tamaño medio de aproximadamente 00 µm y un extracto líquido crudo, separando dichas partículas de dicho extracto líquido crudo y fraccionando dicho extracto líquido crudo para recuperar moléculas con un peso molecular menor que aproximadamente 00 kda. En una primera forma de realización preferida, la cantidad antitumoral del antineoplástico es una dosis sub-óptima del mismo y la cantidad de extracto de cartílago administrada en combinación añade eficacia antitumoral al antineoplástico con una disminución de los efectos secundarios tóxicos inherentes a la administración de una dosis mayor del antineoplástico que tendría una eficacia antitumoral equivalente a la terapia antitumoral combinada. En una segunda forma de realización preferida, la cantidad antitumoral del antineoplástico es una dosis óptima del mismo y la cantidad de extracto de cartílago administrada en combinación añade eficacia antitumoral al antineoplástico con una disminución de los efectos secundarios tóxicos inherentes a la administración de dicho antineoplástico. La elección de una dosis sub-óptima u óptima de un antineoplástico simplemente depende de la agresividad buscada para el tratamiento y la gravedad de los efectos secundarios del antineoplástico. El antineoplástico puede ser busulfan, tiotepa, clorambucil, ciclofosfamida, fosfato sódico de estramustina, ifosfamida, clorhidrato de mecloretamina, melfalano, carmustina, lomustina, estreptozocina, carboplatino, cisplatino, metotrexato sódico, cladribina, mercaptopurina, tioguanina, citarabina, fluorouracil, hidroxiurea, daunorrubicina, clorhidrato de doxorrubicina, clorhidrato de epirrubicina, clorhidrato de idarrubicina, dactinomicina, sulfato de bleomicina, mitomicina, mitotano, clorhidrato de mitoxantron, etoposida, teniposida, docetaxel, paclitaxel, sulfato de vinblastina, sulfato de vincristina, sulfato de vindesina, tartrato de vinorrelbina, altretamina, amsacrina, l-asparaginasa, dacarbazina, fosfato de fludarabina, porfímero sódico, clorhidrato de procarbazina, tretinoina (todos los ácidos transretinoicos), marimastat, suramina, TNP-470, talidomida o radioterapia. En una forma de realización específica de la invención, el antineoplástico es cisplatino. Otro objeto de esta invención es proporcionar productos que se pueden usar para poner en práctica el uso reciente de extracto de cartílago. Uno de los productos es una composición antitumoral que comprende una cantidad antitumoral de un antineoplástico y una cantidad antitumoral de extracto de cartílago, en un vehículo adecuado farmacéuticamente aceptable. Otro de estos productos es un kit de tratamiento antitumoral que comprende un primer componente formado por un antineoplástico en dosificación antitumoral y un segundo componente formado por extracto de cartílago en dosificación antitumoral.

6 Descripción de las formas de realización preferidas de la invención Hemos probado terapias antitumorales combinadas que comprenden la administración de extracto de cartílago y un antineoplástico, esperando averiguar si la eficacia de cada uno se puede mejorar a la vez que se reducen los efectos secundarios tóxicos. Esta invención se describirá a modo de formas de realización preferidas y con referencias a las siguientes figuras anexas, cuyo objetivo es ilustrar la invención, y no limitar su alcance Breve descripción de las figuras La figura 1 muestra la reducción del número de metástasis en un modelo de tumor en ratones LLC. Se han administrado por vía oral dosis ascendentes de extracto líquido de cartílago (ÆX) a ratones LLC solo o en combinación con cisplatino (CDDP). También se ha probado el CDDP solo. El control representa a ratones tratados con una solución salina. La figura 2 muestra las variaciones de pesos corporales de los ratones LLC tratados con cisplatino (CDDP), cantidades crecientes de extracto líquido de cartílago (ÆX), solo o en combinación, comparados con animales tratados con una solución salina (control). La figura 3 muestra la correlación entre el recuento de células sanguíneas blancas de la sangre y la severidad del tratamiento antitumoral en cuanto a toxicidad. Resultados Hemos caracterizado algunos ingredientes del extracto líquido de cartílago de tiburón de nuestra propiedad (op. cit.) y hemos descubierto la presencia, entre otros, de hipoxantina, su derivado la furanosida y dímeros, en una concentración total de aproximadamente 7 µ/ mg de peso en seco de extracto líquido de cartílago total. Esta cantidad de hipoxantina no debería ser tóxica in vivo, aunque no se descarta que pueda resultar eficaz contra los tumores. La hipoxantina es un sustrato de la enzima hipoxantina-guanina-fosforibosil-transferasa (HGPRT), una enzima de recuperación de purina (Weber y col.; 1983). La hipoxantina forma monofosfato de inosina, que es un intermediario clave compartido para la producción de adenilatos y guanilatos. Aunque la hipoxantina puede conducir finalmente a un aumento de la incorporación de bases de purina en nucleótidos y ácidos nucleicos, lo cual favorecería la síntesis de ADN, muchos sistemas celulares hacen uso de purinas en diversas rutas celulares, algunas de las cuales son activadoras mientras que las otras son inhibidoras. Se sabe que la hipoxantina tiene actividad antiproliferativa in vitro con las células cancerígenas, lo cual sugiere que las rutas inhibidoras que implican a la hipoxantina pueden tener prioridad sobre las activadoras en células cancerígenas. En humanos, datos anecdóticos muestran que los pacientes tratados de forma concurrente con extracto de cartílago y radioterapia o quimioterapia se han recuperado más rápidamente y el aspecto general y la salud de sus uñas y cabello mejoró significativamente. Por otra parte, aquellos pacientes que sólo toman extracto de cartílago también han visto mejorar su salud en general al tiempo que remite el cáncer. Estas observaciones indican que el extracto de cartílago no sólo es eficaz por sí mismo en la regresión de la proliferación de tumores, sino que además contrarresta y/o permite una recuperación más rápida de los efectos secundarios de otras terapias anticancerígenas. Hemos comprobado la actividad antitumoral in vivo del extracto de cartílago en dos modelos animales: 0 -ratones DA3, cuyos tumores tienen un potencial metastático bajo y -ratones LLC, cuyos tumores son altamente metastáticos. Modelo DA3 6 El potencial antitumoral del extracto de cartílago se estudió en un modelo de ratón con adenocarcinoma mamario (aloinjerto). Las células DA3 (1 X 6 ) se inocularon de forma subcutánea en el ijar derecho de ratones BALB/c adultos. Estas células proceden de un adenocarcinoma mamario de murina provocado por 7,12-dimetilbenzantraceno (DMBA). DA3 es un carcinoma mamario de murina no metastático o poco metastático (D. Medina, J. Natl. Cancer Inst., 1969, 42: 3-3; ibid., 1976, 7: ). Las células inoculadas crecen lentamente in vivo y forman un tumor sólido con un pronóstico metastático bajo. Las células DA3 se mantuvieron en un medio RPMI 16 complementado con 0 µm de mercaptoetanol, 0,2 mm de una solución tampón Hepes, 1 mm de Na-piruvato, 2 mm de L-glutamina, 0,1 mm de aminoácidos no esenciales, mm de vitaminas, % de suero bovino fetal y 1% de estreptomicina de penicilina. Las células se incubaron a 37ºC en una atmósfera que contiene % de CO 2. En estas condiciones, las células DA3 proliferan, pero no se diferencian. Para provocar tumores, se hizo crecer a las células hasta una confluencia del 70% en un medio completo y luego se reunieron usando una solución de tripsina-edta. Se centrifugaron las células, se lavaron tres veces con una solución tampón de fosfato (D-PBS, libre de Ca ++ y Mg ++ ) y se volvieron a suspender en una dilución de 1 x 7 células/ml. Se inoculó a los ratones (n = 1) con 0,1 ml de suspensión de células y se les administró diariamente por vía oral extracto de cartílago o un placebo (solución salina). 6

7 El tratamiento comenzó el día de la inoculación de las células DA3 ó 7 días después, tras la randomización de los animales. Se probaron diversas concentraciones de extracto de cartílago. Los niveles de las dosis de extracto de cartílago se expresan como la cantidad de peso en seco de extracto de cartílago administrado por kg de peso corporal. Se controló el crecimiento del tumor cada tres días. Se midió la longitud y el ancho del tumor y el volumen relativo del tumor (cm 3 ) se calculó de la siguiente manera (longitud (cm) x ancho 2 (cm 2 )/2). Se sacrificó a los ratones 4 días después de la inoculación del tumor y en ese momento se eliminaron los tumores y se pesaron. Cuando se administraron dosis de 0 a 0 mg/kg de extracto de cartílago (peso en seco) a ratones DA3, se observó una reducción de más del 0% del tamaño del tumor después de 48 días de tratamiento (datos no mostrados). Modelo LLC 1 2 Hemos comprobado la eficacia antitumoral y el efecto protector del extracto de cartílago probando una combinación de diversas concentraciones de extracto líquido de cartílago solo y en combinación con cisplatino (CDDP), en el modelo de carcinoma pulmonar Lewis (LLC). Se resuspendieron las células LLC en PBS estéril ( 6 células/0,2 ml) y se implantaron en ratones C7B1/6. Después de un periodo de 11 días, los tumores principales alcanzaron un volumen medio de 1,0 cm 3 y se resecaron quirúrgicamente. Después de la cirugía, se dividió a los ratones aleatoriamente en grupos de 1 animales y se les administró diariamente por vía oral por cebadura un control (solución salina) y extracto de cartílago en los niveles de dosis indicados durante un período de 1 días. El día 16 después de la cirugía, se sacrificó a los animales, se metieron los pulmones en % de formamida y se hizo un recuento del número de metástasis pulmonares. Los animales se mantuvieron en todo momento en un entorno controlado: 22ºC de temperatura, de % a 0% de humedad, ciclo luz/oscuridad: 12 horas. Se les alimentó y se les dio de beber ad libitum. En un primer experimento, se pusieron inyecciones de CDDP de forma intraperitoneal cada tres días (1, 2 y 3 mg/kg). El extracto de cartílago se administró per os diariamente (31, 12 y 00 mg/kg). Se administró solución salina como control. Los resultados se resumieron en la tabla 2. TABLA 2 Reducción del porcentaje del control 3 CDDP (mg/kg) Extracto de cartílago (mg/kg) Se observó que el extracto de cartílago no mostraba ni sinergia ni antagonismo, pero era aditivo en su capacidad de reducir la metástasis pulmonar LLC. El CCDP solo a 3 mg/kg proporcionó una reducción de la metástasis del 4%, mientras que el extracto de cartílago solo a 12 y 00 mg/kg proporcionó una reducción del 6% y 69%, respectivamente. La reducción resultante de la metástasis (8%) observada en la combinación de la dosis más alta (00 mg/kg/día) de extracto de cartílago y CDDP (3 mg) era equivalente a la observada con CDDP solo a mg/kg, pero sin la toxicidad observada en una dosis más alta de CDDP (datos no mostrados). De este modo, la adición de extracto de cartílago a una dosis sub-óptima de nivel de toxicidad bajo de CDDP dio como resultado el mantenimiento de la actividad antimetastática observada generalmente en dosis de CDDP más altas. En un segundo experimento independiente, se administró CDDP en una dosis de 4 mg/kg. Se administró extracto de cartílago en dosis de 7, 10 y 00 mg/kg. Se volvió a administrar una solución salina como control. Los resultados de la reducción del número de metástasis se han resumido en la figura 1. La administración de CDDP solo redujo el número de metástasis en aproximadamente un 71%. El extracto de cartílago resultó eficaz para reducir el número de metástasis en todas las dosis probadas. El efecto máximo en la reducción de la metástasis se produjo con una dosis de 10 mg/kg o más alta. La combinación de las dos dosis más altas de extracto de cartílago (10 y 00 mg/kg) y CDDP proporcionó un efecto supramáximo (8%-87%) cuando se comparó con el efecto máximo observado con una dosis óptima de CDDP solo (alrededor del 71%). Los efectos secundarios tóxicos se evaluaron midiendo los pesos corporales. Los resultados se ilustran en la figura 2. 7

8 Durante la primera semana de tratamiento, aumentó el peso corporal en todos los grupos. El tratamiento comenzó el día 12 del protocolo. La disminución del peso corporal se observó entre el segundo y el tercer punto de tiempo de los resultados del gráfico a partir de la cirugía (el día 11) necesaria para eliminar la masa tumoral LLC principal. Después de quince días desde la inoculación, se observó que CDDP solo resultó muy tóxico pues se produjo una disminución de aproximadamente el 16% del peso corporal en comparación con el grupo no tratado. El extracto de cartílago solo, en todas las dosis, no afectó a la disminución de peso corporal, si bien resultó eficaz en la reducción del número de metástasis pulmonares. Cuando se combina con CDDP el extracto de cartílago ejerce un efecto protector reduciendo la pérdida de peso corporal causada por CDDP (dosis de 7, 10 y 00 mg/kg de extracto líquido de cartílago en comparación con CDDP; p < 0,0 durante todo el período de tratamiento). Se puede combinar una dosis global de aproximadamente mg de extracto de cartílago con 3-4 mg de CDDP para lograr un efecto supramáximo sin aumento de la toxicidad, incluso en la dosis más alta de CDDP. 1 2 Se evaluó la toxicidad en animales con cáncer mediante la disminución del peso corporal. Caracterizamos también la naturaleza del efecto protector proporcionado por el extracto de cartílago evaluando un parámetro de hematología, es decir, el número de células sanguíneas blancas periféricas. Se inyectó CDDP (a ratones normales (I.P.) los días 1, 4, 7, y 13 del protocolo experimental. Se administró extracto de cartílago por vía oral en dosis de 7, 10 y 00 mg/kg/día. Se sacrificó a los animales el día 1 y se recogieron muestras de sangre para el recuento de células usando un analizador de células sanguíneas automatizado. Los grupos estaban formados por animales que recibieron CDDP solo, extracto de cartílago solo, ambos en combinación o una solución salina como control negativo. La administración de CDDP dio como resultado una reducción significativa del número de células sanguíneas blancas (Tablas 3 y 4). La coadministración de extracto de cartílago y CDDP protegió de la reducción de células sanguíneas blancas (cartílago frente a 3 mg/kg de CDDP, p<0,0; cartílago frente a 4 mg/kg de CDDP, p<0,01). Se reunieron los valores obtenidos de grupos individuales que han recibido extracto de cartílago para aumentar el poder estadístico. Los recuentos medios de células sanguíneas blancas se registraron en un diagrama según el régimen del grupo de tratamiento (figura 3). Una tendencia lineal indicó una clara tendencia monotónica (Υ 2 = 0,9126) en lo referente a una disminución en los recuentos celulares según la severidad del régimen de tratamiento. Esta observación está de acuerdo con un efecto protector del extracto de cartílago relativo a la población de células sanguíneas blancas periféricas reducidas durante la administración de CDDP. TABLA 3 3 Número de células sanguíneas blancas (x 9 /l) Número de grupo # 1 # 2 # 3 # 4 # # 6 4 Tratamiento Control AE-X(7- CDDP CDDP AE-X(7- AE-X(7-00 mg/kg) (3 mg/kg) (4 mg/kg) 00 mg/kg) + 00 mg/kg) + CDDP (3 mg/kg) CDDP (4 mg/kg) Número de células sanguíneas blancas N TABLA 4 Resumen de contrastes del tratamiento Contraste de grupos Valor P grupo 1 frente a todos los demás 0,004 grupo 3 frente a grupos y 2 0,0233 grupo 4 frente a grupos 6 y 2 0,001 6 En función de las actividades biológicas demostradas con relación al extracto de cartílago, se propone ahora que el extracto de cartílago puede usarse para complementar a una gran variedad de antineoplásticos. Las combinaciones de conocidos antineoplásticos con extracto de cartílago ofrecerán la gran ventaja de ser altamente eficaces sin aumento de la toxicidad, o incluso con una toxicidad más baja que una cantidad efectiva de los neoplásticos usados solos. 8

9 Por lo tanto, ofrecemos un procedimiento para tratar los tumores que comprende las etapas de administración de una combinación de una cantidad antitumoral de extracto de cartílago y una cantidad antitumoral de un antineoplástico, por el que dicha combinación proporciona alta eficacia y menos efectos secundarios debido a dichos antineoplásticos. Los antineoplásticos no se limitan a cisplatino. De hecho, los de la tabla 1 son todos buenos ejemplos de candidatos para las combinaciones de esta invención. Los efectos secundarios reducidos comprenden: mejora de la salud del cabello y las uñas, disminución de las náuseas, mayor apetito y aumento de peso, disminución de la depresión de la médula ósea, disminución de la reducción de recuentos de células sanguíneas blancas y una disminución general de la morbilidad y la mortalidad

10 REIVINDICACIONES El uso de extracto de cartílago de tiburón con una actividad antitumoral para la preparación de un medicamento con actividad antitumoral y destinado a su uso en una terapia antitumoral combinada para aumentar la actividad antitumoral de un antineoplástico en un paciente al que se administra una cantidad antitumoral de dicho antineoplástico y para proteger a dicho paciente de los efectos secundarios tóxicos inherentes a la administración de dicho antineoplástico, en el que dicho extracto de cartílago de tiburón se puede obtener mediante un procedimiento que comprende las etapas de: homogenización y extracción de cartílago de tiburón hasta obtener una mezcla de partículas cartilaginosas de un tamaño medio de aproximadamente 00 µm y un extracto líquido crudo, separando dichas partículas de dicho extracto líquido crudo y fraccionando dicho extracto líquido crudo para recuperar moléculas con un peso molecular menor que aproximadamente 00 kda. 2. El uso según se define en la reivindicación 1, donde el medicamento se va a administrar a dicho paciente como una composición de dicho antineoplástico y dicho extracto de cartílago. 3. El uso según se define en la reivindicación 1, cuando el medicamento que contiene dicho extracto de tiburón se va a administrar a dicho paciente de forma concurrente con dicho antineoplástico. 4. El uso según se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que dicha cantidad antitumoral de dicho antineoplástico es una dosis sub-óptima del mismo y dicha cantidad de extracto de cartílago añade eficacia antitumoral a dicho antineoplástico con una reducción de los efectos secundarios tóxicos inherentes a la administración de dicho antineoplástico.. El uso según se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que dicha cantidad antitumoral de dicho antineoplástico es una dosis óptima del mismo y dicha cantidad de extracto de cartílago añade eficacia antitumoral a dicho antineoplástico con una reducción de los efectos secundarios tóxicos inherentes a la administración de dicho antineoplástico. 6. Una composición farmacéutica para tratar el cáncer que comprende un antineoplástico en una dosis antitumoral y un extracto de cartílago de tiburón en una cantidad con actividad antitumoral y capacidad para reducir los efectos secundarios tóxicos inherentes a la dosis del antineoplástico, en la que se obtiene dicho cartílago de tiburón mediante un procedimiento que comprende las etapas de: homogenización y extracción de cartílago de tiburón hasta obtener una mezcla de partículas cartilaginosas de un tamaño medio de aproximadamente 00 µm y un extracto líquido crudo, separando dichas partículas de dicho extracto líquido crudo y fraccionando dicho extracto líquido crudo para recuperar moléculas con un peso molecular menor que aproximadamente 00 kda. 7. Un kit para tratar el cáncer que comprende un primer componente que comprende un antineoplástico en dosificación antitumoral y un segundo componente que comprende extracto de cartílago de tiburón en dosificación antitumoral y con capacidad para reducir los efectos secundarios tóxicos inherentes a la dosis del antineoplástico, en el que dicho primer y segundo componente, cuando se administran de forma concurrente, se caracterizan por una disminución de los efectos secundarios tóxicos inherentes a la administración de dicho neoplástico en una dosis más alta, en el que dicho cartílago de tiburón se obtiene mediante un procedimiento que comprende las etapas de: homogenización y extracción de cartílago de tiburón hasta obtener una mezcla de partículas cartilaginosas de un tamaño medio de aproximadamente 00 µm y un extracto líquido crudo, separando dichas partículas de dicho extracto líquido crudo y fraccionando dicho extracto líquido crudo para recuperar moléculas con un peso molecular menor que aproximadamente 00 kda. 8. El uso de extracto de cartílago de tiburón con actividad antitumoral en la fabricación de una medicación para proteger a los pacientes sujetos a una terapia antineoplástica de los efectos secundarios tóxicos de la misma, en el que dicho cartílago de tiburón se obtiene mediante un procedimiento que comprende las etapas de: homogenización y extracción de cartílago de tiburón hasta obtener una mezcla de partículas cartilaginosas de un tamaño medio de aproximadamente 00 µm y un extracto líquido crudo, separando dichas partículas de dicho extracto líquido crudo y fraccionando dicho extracto líquido crudo para recuperar moléculas con un peso molecular menor que aproximadamente 00 kda. 9. El uso según se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a y 8 o la composición de la reivindicación 6 o el kit de la reivindicación 7, en el que dicho antineoplástico se selecciona del grupo formado por busulfan, tiotepa, clorambucil, ciclofosfamida, fosfato sódico de estramustina, ifosfamida, clorhidrato de mecloretamina, melfalano, carmustina, lomustina, estreptozocina, carboplatino, cisplatino, metotrexato sódico, cladribina, mercaptopurina, tioguanina, citarabina, fluorouracil, hidroxiurea, daunorrubicina, clorhidrato de doxorrubicina, clorhidrato de epirrubicina, clorhidrato de idarrubicina, dactinomicina, sulfato de bleomicina, mitomicina, mitotano, clorhidrato de mitoxantron, etoposida, teniposida, docetaxel, paclitaxel, sulfato de vinblastina, sulfato de vincristina, sulfato de vindesina, tartrato de vinorrelbina, altretamina, amsacrina, 1-asparaginasa, dacarbazina, fosfato de fludarabina, porfímero sódico, clor-

11 hidrato de procarbazina, tretinoina (todos los ácidos transretinoicos), marimastat, suramina, TNP-470, talidomida o radioterapia.. El uso según se define en la reivindicación 9, en el que dicho antineoplástico es cisplatino NOTA INFORMATIVA: Conforme a la reserva del art del Convenio de Patentes Europeas (CPE) y a la Disposición Transitoria del RD 2424/1986, de de octubre, relativo a la aplicación del Convenio de Patente Europea, las patentes europeas que designen a España y solicitadas antes del , no producirán ningún efecto en España en la medida en que confieran protección a productos químicos y farmacéuticos como tales. Esta información no prejuzga que la patente esté o no incluida en la mencionada reserva. 11

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