Objetivos del análisis de supervivencia

Transcripción

1 Regresión de Cox Javier Zamora Unidad de Bioestadística Clínica. IRYCIS 1 Objetivos del análisis de supervivencia Estimar e interpretar las curvas de supervivencia i y/o riesgo. Comparar curvas de supervivencia, por ejemplo, entre dos tratamientos, o entre dos, o más, grupos de pacientes. Evaluar la relación de la supervivencia con otras, más de una, variables pronósticas. 2 1

2 Comparar curvas de supervivencia es distinta la supervivencia entre hombres y mujeres? Supervivencia del paciente Meses de supervivencia Number at risk sexorec = varon sexorec = mujer Varon Mujer 3 Comparar curvas Number at risk sexorec = varon sexorec = mujer Supervivencia del paciente Meses de supervivencia Varon Mujer. sts test sexorec failure _d: estpac == 1 analysis time _t: tpopac Log-rank test for equality of survivor functions Events Events sexorec observed expected varon mujer Total chi2(1) = 4.38 Pr>chi2 = Dos problemas: Cuantificar la diferencia Hombres y mujeres pueden ser distintos respecto a otro factor 4 2

3 Análisis multivariante El análisis multivariante (modelos de regresión) permite solucionar ambos problemas: Cuantifica el efecto Ajusta el efecto por otras variables de confusión En supervivencia (variable tiempo a ) se usa, sobre todo, el modelo de Cox Alternativas: diseño experimental diseño estratificado índice de propensión 5 Modelos de regresión Otros modelos asumen distintas formas para la función de supervivencia (Weibull, exponencial, gamma,...) planteando el modelo de regresión para los parámetros de las funciones. Pero el más popular, por su sencillez y facilidad para interpretar los coeficientes, es el denominado modelo dl de riesgo proporcional o modelo dl de Cox 6 3

4 Modelo de Cox k k ht, ( X) ( ) a1x a X = h0 te h 0 (t): riesgo cuando todas las variables X i son 0, o riesgo basal, que es variable con el tiempo. o, equivalentemente HR éht (, X) ù ln = a X a X ê ë h0(t) ú û 1 1 k k El logaritmo del riesgo relativo es una función lineal de las variables independientes, pero no del tiempo. 7 Interpretación de i i es el logaritmo del riesgo relativo cuando X i aumenta una unidad, manteniéndose constantes las demás variables. e a i es el riesgo relativo cuando X i aumenta una unidad, manteniéndose constantes las demás variables. Notar que, por lo tanto, el modelo implica que este riesgo relativo es constante; implica también efectos multiplicativos. El modelo no depende de cómo sea h 0 (t). 8 4

5 Modelo de Cox (stcox) 9 Ejemplo: efecto del sexo del receptor. stcox sexorec failure _d: estpac == 1 analysis time _t: tpopac Iteration 0: log likelihood = Iteration 1: log likelihood = Iteration 2: log likelihood = Iteration 3: log likelihood = Refining estimates: Iteration 0: log likelihood = Cox regression -- Breslow method for ties No. of subjects = 1400 Number of obs = 1400 No. of failures = 215 Time at risk = LR chi2(1) = 4.55 Log likelihood = Prob > chi2 = sexorec HR 2: 1: 10 5

6 Otros factores: tiempo en diálisis (tpodial) Efecto por cada mes en diálisis (tpodial) stcox tpodial tpodial Cuál es el efecto por año en diálisis? Efecto año = = => 7% incremento de riesgo por año. lincom 12*tpodial, eform ( 1) 12*tpodial = 0 _t exp(b) Std. Err. z P> z [95% Conf. Interval] (1) Entendiendo los coeficientes Efecto por mes en diálisis (tpodial). Cuál es el efecto por año en diálisis? _t Haz. Ratio Std. Err. z P> z [95% Conf. Interval] tpodial stcox tpodial, nohr _t Coef. Std. Err. z P> z [95% Conf. Interval] tpodial ht, ( X) = = = = % h () t a1x akxk HR e e

7 Otros factores: necrosis tubular aguda(nta) Efecto de sufrir la necrosis tubular aguda (NTA SI == 1; NO == 2 ) nta Cambiando la referencia se mejora la interpretación stcox 1.nta 1.nta Varios factores de riesgo juntos. stcox sexorec nta tpodial failure _d: estpac == 1 analysis time _t: tpopac Iteration 0: log likelihood = Iteration 1: log likelihood = Iteration 2: log likelihood = Iteration 3: log likelihood = Refining estimates: Iteration 0: log likelihood = Cox regression -- Breslow method for ties No. of subjects = 1292 Number of obs = 1292 No. of failures = 204 Time at risk = LR chi2(3) = Log likelihood = Prob > chi2 = sexorec nta tpodial

8 Estimación de los coeficientes Los coeficientes se estiman por máxima verosimilitud Los paquetes estadísticos tdíti suelen usar la aproximación de Peto (buena si en cada tiempo d i <n i ) Los coeficientes estimados son asintóticamente normales con varianzas conocidas Estimación de los coeficientes e IC 95% stcox 1.nta, nohr _t Coef. Std. Err. z P> z [95% Conf. Interval] 1.nta Contrastes estadísticos mediante la prueba de Wald H 0 : i = a H 1 : i a Generalmente a = 0 ; (e 0 =1) w = ( ˆ í a) var( ˆ ˆ ) i 2 w 2 IC (1- )% ˆ z EE( ˆ ) i ˆ / 2 I e ˆ ˆ i z /2EE( ˆ I ) 16 8

9 Bondad de ajuste. Evaluación del modelo completo Contraste con el logaritmo del cociente de verosimilitudes ilit (LCV) o log. likelihoodlih ratio. stcox tpodial sexorec nta, noshow nolog Cox regression -- Breslow method for ties No. of subjects = 1292 Number of obs = 1292 No. of failures = 204 Time at risk = LR chi2(3) = Log likelihood = Prob > chi2 = tpodial sexorec nta Comparación entre modelos (LCV) La prueba del logaritmo del cociente de verosimilitudes ilit (LCV) puede usarse para comparar modelos Procedimiento: Se ajustan ambos modelos Se guardan las estimaciones Se comparan 18 9

10 Comparación entre modelos (LCV) Guardamos estimaciones (x 2 modelos): Statistics Postestimation Manage estimation results Store in memory (nombre1) Se comparan Statistics Postestimation Tests Likelihood ratio test (nombre1 nombre2) Víctor Abraira 19 Almacenamos estimaciones (estimates store) 20 10

11 Comparamos estimaciones (lrtest) 21 Ejemplo. stcox tpodial sexorec nta, noshow nolog Cox regression -- Breslow method for ties No. of subjects = 1292 Number of obs = 1292 No. of failures = 204 Time at risk = LR chi2(3) = Log likelihood = Prob > chi2 = tpodial sexorec nta

12 Ejemplo. stcox sexorec nta if e(sample), noshow nolog Cox regression -- Breslow method for ties No. of subjects = 1292 Number of obs = 1292 No. of failures = 204 Time at risk = LR chi2(2) = Log likelihood = Prob > chi2 = sexorec nta Ejemplo. lrtest ( modelo_3var) ( modelo_2var) Likelihood-ratio test LR chi2(1) = 5.13 (Assumption: modelo_2var nested in modelo_3var) Prob > chi2 = estimates stats mo* Model Obs ll(null) ll(model) df AIC BIC modelo_3var modelo_2var Note: N=Obs used in calculating BIC; see [R] BIC note 24 12

13 Comparación modelos Se puede hacer con el logaritmo del cociente de verosimilitudes ilit (LCV), pero es más sencillo usar la opcion test parameters que usa el test de Wald, no el del LCV. Ambos test son asintóticamente equivalentes. Unidad de Bioestadística Clínica 25 Comparación de modelos (testparm). testparm tpodial ( 1) tpodial = 0 chi2( 1) = 5.75 Prob > chi2 =

14 Supervivencia estimada por Cox El modelo de Cox también se puede exp ( b X b X ) poner como St 1 1 k k () = S0 () t S 0 (t) es la supervivencia basal, pero estimada con todos los datos Survival Cox proportional hazards regression analysis time Kaplan-Meier survival estimates analysis time varón mujer sexorec = varon sexorec = mujer 27 Supervivencia estimada con Cox 28 14

15 Sesión práctica modelos de Cox (univar) Archivo curso_supervivencia Construir sendos modelos de Cox para analizar el efecto sobre la supervivencia del injerto Sexo del receptor (sexorec) Edad del receptor (edadr) Necrosis tubular aguda (nta) Tiempo en diálisis (tpodial) en años Grupo de tratamiento (Gtrata) Unidad de Bioestadística Clínica 29 Variables indicadoras (dummy) Modelos de regresión de Cox 15

16 Ejemplo Se quiere comparar la supervivencia a una cierta intervención quirúrgica en 3 hospitales. Se sigue en cada hospital a una muestra aleatoria de pacientes intervenidos y se obtienen los siguientes tiempos (en meses): Hosp A (0): 1, 3, 7, 8*, 12, 12, 15* Hosp B (1): 2, 2, 3, 8, 10, 10, 12*, 15 Hosp C (2): 1, 1, 3, 7, 10*, 12, 12, 14, 15* 31 Ejemplo Se puede analizar con Cox, pero se estaría asumiendo multiplicatividad Si codificamos Hospital A = 0 Hospital B = 1 Hospital C = 2 El HR para el Hospital C con respecto al Aes el cuadrado del HR del B. Es razonable esta asunción? 32 16

17 Ejemplo mortalidad hospitales Kaplan-Meier survival estimates analysis time hospital = A hospital = C hospital = B 33 Ejemplo mortalidad hospitales No. of subjects = 24 Number of obs = 24 No. of failures = 19 Time at risk = 195 LR chi2(1) = Log likelihood = Prob > chi2 = hospital

18 Variables dummy La solución es la misma que en los otros modelos de regresión; creartantas variables como categorías menos 1, denominadas variables indicadoras con el siguiente esquema: 35 Variables dummy A B C Hospital A Hospital B Hospital C Si dejamos fuera la variable A usamos como referencia ese Hospital æ ht () ö El modelo queda: ln = a1b+ a2c... ç çèh () t ø Qué significan los coeficientes?

19 Variables dummy A B C Hospital A Hospital B Hospital C Hos. A ht () ln 0 h0() t Hos. B ht () ln 1 h0() t æ ht () ö ln a1b a2c... ç çèh () t ø = e e 2 h(t) = h 0 (t) HR Hos. B respecto al A HR Hos. C respecto al A 37 Ejemplo Analizar los datos del ejemplo con regresión d C d ibl "d " de Cox, usando variables "dummy" 38 19

20 Variables indicadoras en Stata 39 Ejemplo con variables indicadoras No. of subjects = 24 Number of obs = 24 No. of failures = 19 Time at risk = 195 LR chi2(2) = 0.35 Log likelihood = Prob > chi2 = hospital

21 Otro ejemplo (hospitales_2.dta) Datos también de mortalidad de 3 hospitales Kaplan-Meier survival estimates analysis time hospital = A hospital = C hospital = B Log-rank test for equality of survivor functions Events Events hospital observed expected A B C Total chi2(2) = Pr>chi2 = Analizado con Cox Sin dummy e at s 5 5 LR chi2(1) = 0.05 Log likelihood = Prob > chi2 = hospital Con dummy Time at risk 525 LR chi2(2) = Log likelihood = Prob > chi2 = hospital testparm 1.hospital 2.hospital ( 1) 1.hospital = 0 ( 2) 2.hospital = 0 chi2( 2) = Prob > chi2 =

22 Cambiar la referencia: b#.hospital LR chi2(2) = Log likelihood = Prob > chi2 = hospital HR con respecto al nivel hospital = 0 (Hospital A) Si cambiamos la referencia al hospital B stcox b1.hospital LR chi2(2) = Log likelihood = Prob > chi2 = hospital Práctica Utilizando los datos de la cohorte de t l t l transplantes renales: Analizar el efecto del tratamiento mediante Kaplan Meier y mediante el modelo de Cox. Valorar la adecuación de usar variables indicadoras