Anemia e inflamación en la enfermedad pulmonar obstructiva crónica y su relación con las exacerbaciones y calidad de vida

Transcripción

1 TESIS DOCTORAL SERIE: SALUD Anemia e inflamación en la enfermedad pulmonar obstructiva crónica y su relación con las exacerbaciones y calidad de vida Lorena A. Comeche Casanova Madrid, 2013

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3 TESIS DOCTORAL SERIE: SALUD Anemia e inflamación en la enfermedad pulmonar obstructiva crónica y su relación con las exacerbaciones y calidad de vida Programa de doctorado Biomedicina y Ciencias de la Salud Facultad de Medicina Lorena A. Comeche Casanova Dirigida por: Dr. Don Ricardo García Luján Madrid, 2013

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5 Documento 1c Para presentar en Secretaría Académica e iniciar el trámite de defensa de la tesis doctoral INFORME Y AUTORIZACIÓN DEL DIRECTOR PARA PRESENTAR LA TESIS DOCTORAL (Planteamiento, objetivos, medios utilizados y aportaciones originales) La anemia es una manifestación sistémica asociada a la EPOC, que parece influir en los síntomas, calidad de vida y pronóstico de los pacientes. Se desconoce su prevalencia real (no atribuible a otros factores) en la EPOC así como su patogenia su impacto real sobre la enfermedad. Los estudios que relacionan la anemia con la EPOC son pocos y plantean muchas limitaciones, ya que no fueron diseñados específicamente para estudiar la presencia de la anemia en la EPOC, sino para medir comorbilidades diversas, y por tanto no se excluyeron pacientes con otras causas conocidas de anemia OBJETIVOS - Conocer la prevalencia de anemia en pacientes con EPOC en fase estable. - Conocer la prevalencia por sexos, según nivel de tabaquismo y gravedad de la enfermedad (medida por FEV 1). - Determinar si existen diferencias en los niveles séricos de PCR ultrasensible, VSG, interleuquina 6 (IL6), interleuquina 8 (IL8), factor de necrosis tumoral alfa (TNF- ), y fibrinógeno entre los pacientes con EPOC y anemia y los pacientes con EPOC sin anemia. - Determinar si existen diferencias entre los valores en condensado de aire exhalado de TNF-, IL 6 e IL 8 entre los pacientes con EPOC y anemia y los pacientes con EPOC sin anemia. - Determinar si existen diferencias en la calidad de vida, en el índice BODE y en la comorbilidad (medida por índice de Charlson) entre los pacientes con EPOC y anemia y los pacientes con EPOC sin anemia. - Determinar la correlación entre los valores de hemoglobina y los marcadores de inflamación citados - Determinar si existen diferencias en el número de exacerbaciones moderadas y severas MEDIOS UTILIZADOS en los 12 meses siguientes entre los pacientes con y sin anemia. Se diseñó un estudio cohortes, prospectivo sin intervención terapéutica. Para la recogida de las ESCUELA DE DOCTORADO E INVESTIGACIÓN DE LA UNIVERSIDAD EUROPEA DE MADRID

6 INFORME Y AUTORIZACIÓN DEL DIRECTOR PARA PRESENTAR LA TESIS DOCTORAL (Planteamiento, objetivos, medios utilizados y aportaciones originales) variables fue necesario: Revisión de la historia clínica completa.. Entrevista personal. Recolección de una muestra de condensado de aire exhalado (200 ml). Se utilizó un condensador EcoScreen Jaeger, Hoechberg. La muestra obtenida se distribuía en tres alícuotas que eran congeladas inmediatamente a -70ºC hasta su análisis. Extracción de una muestra de sangre venosa periférica, para la determinación del hemograma, VSG, fibrinógeno, bioquímica con perfil férrico, hepático y hormonas tiroideas y eritropoyetina que fueron determinados por los métodos utilizados de forma rutinaria en el Hospital. Se extrajo de igual modo una muestra de sangre para la determinación de PCR ultrasensible, IL6, IL8, TNF-. Las muestras extraídas para el análisis de marcadores inflamatorios tanto en suero como en condensado exhalado fueron procesadas y almacenadas a 70ºC en el laboratorio de Bioquímica para preservar la estabilidad de la muestra hasta su análisis. El análisis de las interleuquinas y del TNF- se realizó mediante técnica de enzimoinmuno análisis (DRG diagnostic, GmbH, Germany) con unos límites de detección de 2pg/ml para la IL6, 1,1 pg/ml para IL8, 0,7 pg/ml para TNF-α. La PCR ultrasensible se analizó por nefelometría automatizada (BN prospect. Siemens) mediante técnica de enzimoinmunoanálisis (ELISA). Función pulmonar: Espirometría con test broncodilatador; test de la marcha de 6 minutos y gasometría arterial basal. ESCUELA DE DOCTORADO E INVESTIGACIÓN DE LA UNIVERSIDAD EUROPEA DE MADRID INFORME Y AUTORIZACIÓN DEL DIRECTOR PARA PRESENTAR LA TESIS DOCTORAL

7 Documento 1c Para presentar en Secretaría Académica e iniciar el trámite de defensa de la tesis doctoral (Planteamiento, objetivos, medios utilizados y aportaciones originales) Se llevó a cabo un seguimiento telefónico de los pacientes cada 3 meses para recoger el número de exacerbaciones que presentaron en los 12 meses siguientes a la inclusión en el estudio. APORTACIONES ORIGINALES Determinar la prevalencia de la anemia asociada a la EPOC, mediante un trabajo diseñado específicamente para ello y por lo tanto evitando factores de confusión, así como determinar el impacto de la anemia en variables clínicas que se utilizan en el seguimiento clínico habitual de estos pacientes. La patogenia de la anemia asociada a la EPOC es una gran desconocida, existen teorías que afirman que es fruto de una respuesta inflamatoria del organismo que va más allá del ámbito del aparato respiratorio. En este trabajo se ha tratado de investigar si existen diferencias en la determinación de algunos factores inflamatorios que están elevados en la EPOC, entre los anémicos y no anémicos con el fin de aportar luz sobre el mecanismo fisiopatológico. Estos factores inflamatorios se determinaron en suero y por primera vez, puesto que no hay estudios previos publicados en condensado exhalado. ESCUELA DE DOCTORADO E INVESTIGACIÓN DE LA UNIVERSIDAD EUROPEA DE MADRID

8 INFORME Y AUTORIZACIÓN DEL DIRECTOR PARA PRESENTAR LA TESIS DOCTORAL (Planteamiento, objetivos, medios utilizados y aportaciones originales) El Dr. D. Ricardo García Luján Director de la Tesis, de la que es autor Dña. Lorena Aida Comeche Casanova, acredita que en relación al trabajo de investigación, Doña Lorena Aida Comeche Casanova tiene una publicación en una revista científica y ha participado de forma activa en dos congresos con comunicaciones relacionadas con el tema, como se detalla en el apartado de producción científica. PRODUCCIÓN CIENTÍFICA PUBLICACIONES RELACIONADAS CON EL TRABAJO DE INVESTIGACIÓN. Comeche Casanova L, Echave-Sustaeta JM, García Luján R, Albarrán I, Alonso P, Llorente MJ. Prevalencia de anemia asociada a la Enfermedad Pulmonar Obstructiva Crónica. Estudio de variables asociadas. Aceptado para su publicación en Archivos de Bronconeumología COMUNICACIONES CONGRESOS INTERNACIONALES: Lorena Comeche Casanova, Mª Jesus Llorente Alonso, Irene Albarrán Lozano, Mª Paz Rodríguez Bolado, Asunción Flórez Horcajada. Dolores Alvaro Alvarez. Prevalence of anaemia in COPD: Less than what has been published before. Annual congress of European Respiratory Society. Ámsterdam Septiembre PÓSTERS EN CONGRESOS INTERNACIONALES: LA Comeche Casanova, MJ Llorente Alonso, I Albarrán Lozano, MG Sánchez Herrero, JM Díez Piña, D Álvaro Álvarez. Prevalencia de anemia en la EPOC. Congreso Nacional SEPAR. Junio ESCUELA DE DOCTORADO E INVESTIGACIÓN DE LA UNIVERSIDAD EUROPEA DE MADRID

9 Documento 1c Para presentar en Secretaría Académica e iniciar el trámite de defensa de la tesis doctoral INFORME Y AUTORIZACIÓN DEL DIRECTOR PARA PRESENTAR LA TESIS DOCTORAL (Planteamiento, objetivos, medios utilizados y aportaciones originales) El Dr. D. Ricardo García Luján Director de la Tesis, de la que es autor Dña. Lorena Aida Comeche Casanova AUTORIZA la presentación de la referida Tesis para su defensa en cumplimiento del Real Decreto 99/2011, de 28 de enero, por el que se regulan las Enseñanzas Oficiales de Doctorado, y de acuerdo al Reglamento de Enseñanzas Universitarias Oficiales de Doctorado de la Universidad Europea de Madrid RD 1393/2007 y RD99/2011. Madrid, 27 de Junio de 2013 Fdo.: Dr. D. Ricardo García Luján ESCUELA DE DOCTORADO E INVESTIGACIÓN DE LA UNIVERSIDAD EUROPEA DE MADRID

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11 AGRADECIMIENTOS: Querría expresar un especial agradecimiento a las siguientes personas, que han contribuido a que este proyecto sea una realidad: Al Dr. Ricardo García Luján por su dedicación como director de tesis, su colaboración, sus sugerencias y su apoyo. A Dra. Irene Albarrán Lozano y Pablo Alonso González por el análisis estadístico de los datos. A la Dra. María Jesús Llorente Alonso por el procesamiento y análisis bioquímico de las muestras. A Doña Asunción Flórez Horcajada, por su ayuda con la obtención de los datos y las muestras. A la Dra. Dolores Álvaro Álvarez por su apoyo y a la Dra. M. Paz Rodríguez Bolado por su colaboración en la selección de los pacientes y su compañerismo. A Doña María del Carmen Suárez y a la Dra. María Mateo por su apoyo y su ayuda durante el proceso de realización de la tesis. Al Dr. Jose María Echave-Sustaeta, por creer en mí y en este proyecto desde el principio, por su apoyo incondicional, su ayuda y su ánimo constante, sin él yo no sería el médico que soy y todo esto no hubiera sido posible.

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13 A mis padres, por su inmenso amor, por los valores y principios que me han transmitido, y por su apoyo incondicional

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15 ÍNDICE 1.-RESUMEN/ABSTRACT 2.-INTRODUCCIÓN Definición Prevalencia Morbi-mortalidad Factores de riesgo Patología Fisiopatología Manifestaciones clínicas Exploración Diagnóstico Clasificación Pronóstico Manifestaciones sistémicas Anemia JUSTIFICACIÓN DEL ESTUDIO HIPÓTESIS Y OBJETIVOS Hipótesis Objetivos PACIENTES Y MÉTODOS Diseño Número de pacientes y justificación tamaño muestral Cronograma Selección pacientes y ámbito de estudio Criterios de inclusión Criterios de exclusión Metodología Definiciones Variables Análisis estadístico Financiación Consideraciones éticas RESULTADOS Prevalencia de anemia. Características generales de los pacientes Marcadores inflamatorios en suero 79

16 ÍNDICE Marcadores inflamatorios en condensado exhalado Seguimiento al año DISCUSIÓN Prevalencia de anemia Anemia y marcadores inflamatorios séricos. Fisiopatología Anemia y marcadores inflamatorios. Condensado exhalado Relación anemia y variables clínicas Seguimiento al año Limitaciones CONCLUSIONES Prevalencia de anemia Relación entre anemia y variables clínicas Anemia y marcadores inflamatorios séricos. Fisiopatología Anemia y marcadores inflamatorios en condensado exhalado Seguimiento al año: Exacerbaciones, ingresos por exacerbación y días hospitalizados BIBLIOGRAFÍA ANEXOS...117

17 1.- RESUMEN/ABSTRACT

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19 RESUMEN/ABSTRACT RESUMEN Introducción: La anemia es una de las manifestaciones extrapulmonares de la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC). Su prevalencia real, fisiopatología, repercusión clínica y patogenia son desconocidas. Pacientes y métodos: El estudio incluyó a pacientes con EPOC estable, sin otras causas conocidas de anemia. Se llevaron a cabo las siguientes pruebas: espirometría, gasometría y test de la marcha, determinación en suero de eritropoyetina, proteína C-reactiva ultrasensible (PCR), fibrinógeno, determinación en suero y en condensado exhalado de interleuquina 6 (IL- 6), interleuquina 8 (IL-8) y factor de necrosis tumoral α (TNF-α). Y se registraron: los índices de masa corporal (IMC), Charlson y BODE, el número de exacerbaciones en el año anterior, la disnea, tratamiento habitual y calidad de vida. Se realizó un seguimiento de un año de todos los pacientes, con llamadas telefónicas cada tres meses para registrar número de exacerbaciones, número de hospitalizaciones y días ingresados por exacerbación. Resultados: 130 pacientes fueron incluidos finalmente. La prevalencia de anemia fue del 6,2%. El valor medio de hemoglobina en pacientes con anemia fue de 11,9 0,95 g / dl. Los pacientes con EPOC y anemia tenían un IMC más bajo (p = 0,03), mayor índice de Charlson (p = 0,002), sus niveles de eritropoyetina eran más elevados (p = 0,016), una tendencia a presentar un menor FEV 1 porcentaje del predicho (p = 0,08) y valores significativamente más altos de IL-6 en comparación con los pacientes no anémicos (p = 0,003). No se encontraron diferencias en cuanto a las variables restantes. En el análisis de la IL-6 en condensado exhalado todos los pacientes con anemia y 104 (85,2%) de los no anémicos presentaron valores por debajo de los límites de detección. En el caso de la TN-α en el condensado exhalado, ocurrió lo mismo en 7 (87,5%) de los pacientes con anemia y en 106 (86,9%) pacientes del grupo sin anemia. La mediana y rango intercuartílico de IL-8 (pg/ml) en el condensado exhalado de los pacientes sin anemia: 1227,1 (973,1-1552,5) y de los pacientes con anemia 1211,9 (179,5-1790,1) p=0,67. En el seguimiento al año se observa que los pacientes con EPOC y anemia están más días ingresados a los 3 meses (p =0,004) y a los 6 meses ingresan más (p=0,05) y están más días ingresados (p=0,05) que los no anémicos.

20 RESUMEN/ABSTRACT Conclusiones: En nuestra serie la prevalencia de la anemia no atribuible a otras causas en pacientes con EPOC en fase estable es del 6.2%. Los pacientes con anemia presentan una obstrucción al flujo aéreo mayor, más comorbilidad, y menor IMC, niveles en suero más elevados de eritropoyetina y de IL-6. Es necesario buscar y validar nuevos métodos de análisis de interleuquinas en condensado exhalado con mayor sensibilidad. Los pacientes con EPOC y anemia están más días ingresados a los 3 meses y a los 6 meses ingresan más y están más días ingresados que los no anémicos.

21 RESUMEN/ABSTRACT ABSTRACT Introduction: Anemia is one of the extrapulmonary manifestations of chronic obstructive pulmonary disease (COPD). The real prevalence, pathophysiology, clinical impact and pathogenesis are unknown. Patients and methods: The study included patients with stable COPD without other known causes of anemia. The following tests were performed: spirometry, blood gas and walking test, determination of serum erythropoietin, sensitive C-reactive protein (CRP), fibrinogen, serum determination in exhaled condensate and interleukin 6 (IL-6), interleukin 8 (IL-8) and tumor necrosis factor α (TNF-α). And the body mass index (BMI), Charlson and BODE indexes, the number of exacerbations in the previous year, dyspnea, regular treatment and quality of life were registered. All patients were followed for one year, with phone calls every three months to record number of exacerbations, number of hospitalizations and days hospitalized for exacerbation. Results: 130 patients were finally included. The prevalence of anemia was 6.2%. The hemoglobin average value in patients with anemia was 11.9 ± 0.95 g /dl. Patients with COPD and anemia had a lower BMI (p = 0.03), higher Charlson index (p = 0.002), erythropoietin levels were higher (p = 0.016), a trend towards lower FEV 1 percentage of predicted (p = 0.08) and significantly higher values of IL-6 compared to non-anemic patients (p = 0.003). There were no differences in the remaining variables. The IL-6 exhaled condensate value in all patients with anemia and 104 (85.2%) of the nonanemic patients showed values below detection limits. In the case of TNF-α in exhaled condensate, was the same in 7 (87.5%) patients with anemia and 106 (86.9%) patients in the group without anemia. The median and interquartile range of IL-8 (pg / ml) in the exhaled breath condensate of patients without anemia: (973.1 to ) and patients with anemia (179.5 to 1790, 1) p = In the following period the patients with COPD and anemia were more days hospitalized at 3 months (p = 0.004) and at 6 months they admitted in the hospital more (p = 0.05) and they spent more days (p = 0.05) than non-anemic.

22 RESUMEN/ABSTRACT Conclusions: In our serie, the prevalence of anemia not attributable to other causes in patients with COPD in stable phase is 6.2%. Patients with anemia have a greater airflow obstruction, more comorbidity, and lower BMI, higher serum levels of erythropoietin and IL-6. We need to search and validate new determination methods in exhaled condensate interleukin more sensitive. The patients with COPD and anemia were more days hospitalized at 3 months and at 6 months they admitted in the hospital more and they spent more days than non-anemic.

23 2.- INTRODUCCIÓN

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25 INTRODUCCIÓN 2.1. DEFINICIÓN La Enfermedad Pulmonar Obstructiva Crónica (EPOC) se define como una enfermedad prevenible y tratable, caracterizada por una limitación persistente al flujo aéreo que normalmente es progresiva y asociada a una respuesta inflamatoria anormal del tracto respiratorio a la exposición a partículas y gases nocivos. 1 La limitación crónica al flujo aéreo característica de la EPOC es causada por obstrucción de la pequeña vía aérea (bronquiolitis y bronquitis crónica) y por destrucción del parénquima (enfisema). El grado de afectación de uno u otro varía en cada paciente. La enfermedad no solo se caracteriza por manifestaciones pulmonares sino que también tiene un gran número de manifestaciones extrapulmonares de relevancia clínica y pronostica para los pacientes PREVALENCIA. Según los datos publicados por la Organización Mundial de la Salud 210 millones de personas padecen EPOC en la actualidad 2 y se prevé que en 2030 sea la causante de casi el 8% de las muertes en general, y del 27% de la muertes relacionadas con el tabaco, solo superada por el cáncer y las enfermedades cardiovasculares. 3 Además se espera un incremento de la prevalencia de la EPOC debido al aumento del número de fumadores, a la incorporación de la mujer al hábito tabáquico y al envejecimiento de la población. 4 Según el estudio EPI-SCAN la prevalencia de la EPOC en España en la población entre 40 y 80 años es del 10.2%, siendo significativamente mayor en hombres (15.1%) que en mujeres (5.6%). Su incidencia se incrementa con la edad, el consumo de cigarros y es mayor en niveles educacionales más bajos. Este estudio demuestra, como ya se había puesto de manifiesto previamente en otro estudio similar años antes, que existen unas altas tasas de infra diagnóstico, ya que según los datos publicados sólo el 27% de los pacientes con EPOC estaban diagnosticados. 5 Los estudios de prevalencia en otros países son similares, de manera que por ejemplo el estudio Platino realizado en 5 países de Latinoamérica ofrecía datos de prevalencia entre el 7.8% y 19.7%, 6 mientras que en el estudio Burden of Lung Disease (BOLD), realizado en 12 países diferentes, la prevalencia de la EPOC en estadio GOLD II o superior fue del 10.1%. 7 25

26 INTRODUCCIÓN 2.3. MORBI-MORTALIDAD La EPOC es una enfermedad crónica y progresiva que se manifiesta como un deterioro en el estado de salud del paciente, con intolerancia al ejercicio, exacerbaciones repetidas y mortalidad prematura. 8 Además se trata de una enfermedad que consume un gran número de recursos asistenciales pues constituye el 10-12% de todas las consultas médicas en atención primaria y cerca del 10% de los ingresos de causa médica. 9 En la actualidad se sitúa como la quinta causa de muerte en España y la cuarta en el mundo detrás de enfermedades coronarias, cerebrovasculares y neoplasias FACTORES DE RIESGO Tabaco La exposición y/o inhalación del humo del tabaco, incluido el ambiental o la exposición pasiva es el principal factor de riesgo de la EPOC. 1 La relación entre consumo de tabaco y EPOC es incuestionable y existen multitud de artículos que lo demuestran. Se ha demostrado que el riesgo es proporcional al consumo acumulado de tabaco, de tal forma que pasa del 26% en los fumadores de años/paquete, al 51% en los fumadores de más de 30 años/paquete. 5,11 Por otra parte la importancia del tabaco en esta enfermedad tiene implicaciones pronosticas pues se ha demostrado que el abandono definitivo del consumo del tabaco es la principal medida terapéutica, aunque no la única en la EPOC. Con ello se consigue una notable mejoría de los síntomas respiratorios, se enlentece la pérdida del FEV 1 y se influye directamente en la historia natural de la enfermedad. 1 Aunque el hábito tabáquico es el factor de riesgo más importante para el desarrollo de la EPOC, no todos los fumadores padecen la enfermedad. En estudios de cohortes prospectivas se estima que el riesgo absoluto de desarrollar EPOC entre fumadores está entre el 25 y el 30%. 12 Por eso, el tabaco se considera un factor patogénico necesario, aunque no suficiente, para sufrir una EPOC. De esta manera se han estudiado otros factores tanto individuales como colectivos (tabla 1) que podrían jugar un papel relevante en la patogenia de la enfermedad si bien se desconoce la influencia específica de cada uno de ellos. 1 26

27 INTRODUCCIÓN Tabla 1.- Mecanismos potenciales de susceptibilidad para padecer una enfermedad pulmonar obstructiva crónica. INDIVIDUALES Sexo Hiperreactividad bronquial Bajo peso al nacer Genes (α 1-antitripsina, otros) AMBIENTALES Tabaco (activo o pasivo) Polución atmosférica interior o exterior Infecciones respiratorias Dieta Inhalación de otras partículas, gases nocivos y polución En las sociedades rurales de Sudamérica y Asia se ha postulado que la polución doméstica derivada del hábito de cocinar con leña en el interior de la vivienda también puede contribuir a explicar la aparición de la enfermedad en pacientes no fumadores. 13 En España se ha documentado un aumento del riesgo de ingreso por EPOC en mujeres que habían estado expuestas de forma significativa al humo de leña o carbón en la infancia siendo éste un factor de riesgo independiente del tabaco. El papel de la polución atmosférica de las grandes ciudades occidentales y el derivado de la exposición a diversos contaminantes laborales es controvertido. 15 Respecto a la contaminación atmosférica como causa directa de EPOC 13 se considera que su papel etiológico es mínimo aunque existe un estudio publicado recientemente relaciona la exposición a largo plazo a concentraciones bajas de contaminación atmosférica con el aumento de riesgo de desarrollar EPOC grave. 16 Causas genéticas Dentro de los factores individuales, el sustrato genético de cada individuo es fundamental en el desarrollo de la enfermedad. Hasta hoy en día, la única alteración genética claramente asociada a la EPOC es el déficit de α 1antitripsina, pero ésta solo explica un 1% del total de casos con EPOC, por lo que se postula que deben existir otros trastornos genéticos que aún no se han descrito y que contribuirían a explicar la patogenia de la enfermedad. 17,18 Se postula que el trastorno puede ser de tipo poligénico, en el que existan anomalías en diversos genes. Entre ellos podrían estar genes relacionados con la expresión de mediadores proinflamatorios (Genes del factor de necrosis tumoral alfa y de diversas interleucinas), genes antioxidantes (de la superóxido desmutasa, de la catalasa) o genes relacionados con la 27

28 INTRODUCCIÓN hiperrespuesta bronquial (ADAM 33). Otro dato que iría a favor de un posible componente genético es la distinta prevalencia de EPOC según la raza. 15 Envejecimiento La prevalencia, morbilidad y la mortalidad de la EPOC aumentan con la edad. 5 La función pulmonar, que alcanza su máximo desarrollo en los adultos jóvenes, disminuye a partir de la tercera década de vida. Los pacientes de mayor edad con mejor función pulmonar viven más que los que la tienen peor (Figura 1). El envejecimiento de la población aumenta la prevalencia de las enfermedades crónicas, especialmente de las cardiovasculares, el cáncer, la diabetes mellitus y la EPOC. 15 Figura 1.- Evolución de la función pulmonar, según la edad, hábito tabáquico y susceptibilidad. Modificado de Fletcher C y Peto R, 1977 (19) Hiperreactividad bronquial Aunque existen hipótesis que relacionan la hiperreactividad bronquial con el desarrollo de la EPOC, éstas siguen siendo muy controvertidas. 20 Estas hipótesis se basan en el solapamiento de diagnósticos de asma y EPOC 15 que ocurre hasta en el 30% de los casos y de algunos fenotipos clínicos asma-epoc recogidos en las últimas guías clínicas de varias sociedades 28

29 INTRODUCCIÓN científicas y que tienen implicaciones terapeúticas. 21 Por otra parte esta hiperreactividad bronquial podría también desempeñar un papel pronostico pues algunos trabajos han puesto de manifiesto que los asmáticos fumadores pierden función pulmonar más rápidamente que los fumadores no asmáticos. 22 Infecciones Las infecciones juegan un papel importante, tanto en el desarrollo como en la progresión de la EPOC. Los procesos infecciosos durante la infancia podrían predisponer a la aparición de bronquiectasias o ala hiperreactividad bronquial 23,24 y secundariamente a un deterioro funcional más rápido en estos pacientes. Nivel socioeconómico En las clases sociales más desfavorecidas existen factores etiológicos que se asocian al desarrollo de la EPOC sobre todo el mayor consumo de tabaco y el mayor número de infecciones por las peores condiciones socio-sanitarias PATOLOGÍA La EPOC es una enfermedad heterogénea, cuya patogenia no se conoce bien pero sobre la que existen varias teorías que desempeñarían un papel relevante. Estas alteraciones incluirían las siguientes: Repuesta inflamatoria al humo del tabaco La respuesta inflamatoria o inapropiada al humo del tabaco es el principal factor patogénico de la enfermedad. La inflamación de la vía aérea en los pacientes con EPOC se caracteriza por una inflamación neutrofílica con un aumento de los macrófagos y los linfocitos CD8. Estas células liberan interleuquinas (IL-8), citoquinas (factor de necrosis tumoral alfa TNF-α) y proteasas (elastasa neutrófila y metaloproteinasas de la matriz) que producen un estado inflamatorio crónico 25, 26, 27 en estos pacientes (Figura 2). 29

30 INTRODUCCIÓN Figura 2.- Respuesta inflamatoria al humo del tabaco Este proceso ocasionaría en un segundo término un aumento de los espacios alveolares y posteriormente fibrosis, destrucción del parénquima pulmonar, pérdida de elasticidad, obstrucción de la pequeña vía aérea e hipersecreción. A pesar de esto existen dudas en relación al papel de la respuesta inflamatoria de las vías aéreas en la EPOC 15 pues, por un lado se desconoce qué diferencia la respuesta inflamatoria normal al humo del tabaco, de los pacientes con EPOC de los fumadores que no desarrollan y por otro el por qué esta respuesta inflamatoria no desaparece con el abandono del hábito tabáquico, aunque en esta línea se sugiere que esa respuesta inflamatoria persistente se deba a algún tipo de respuesta autoinmune o a una infección latente por Adenovirus. 28 Desequilibrio enzimático Existe cada vez más evidencia sobre el papel de las metaloproteinasas en la patogenia del enfisema pulmonar. Las metaloproteinasas de la matriz (MMP) son una familia de más de 20 enzimas degradantes de la matriz extracelular derivadas de los macrófagos y los neutrófilos. Se cree que son importantes para el desarrollo normal y los mecanismos de reparación del tejido pulmonar. Hay estudios que demuestran que en los pacientes con enfisema existe una mayor concentración de MMP en el lavado broncoalveolar y una mayor expresión en los macrófagos alveolares de la MMP-1 (colagenasas) y de la MMP-9 (gelatinasa B). Por otra parte también se ha observado un incremento en la actividad de la MMP-9 y de la MMP-2 en el parénquima pulmonar de los pacientes con un enfisema

31 INTRODUCCIÓN Estrés oxidativo y apoptosis endotelial El estrés oxidativo y la apoptosis endotelial constituyen el elemento central del enfisema y está presente en la destrucción de masa muscular y en la caquexia que sufren estos pacientes y que son manifestaciones sistémicas muy importantes. En defensa de esta teoría patogénica hay técnicas de biología molecular que han identificado nuevos mecanismos inflamatorios en el estrés oxidativo, mediante la inactivación de enzimas con una función antiinflamatoria clara, como las histonas deacetilasas, y que podrían ser responsables de una respuesta inflamatoria amplificada y de una disminución de la sensibilidad a los glucocorticoesteroides 29 en los pacientes con enfisema pulmonar. Reparación y remodelado La exposición al humo del tabaco inhibe la producción de elastina y de colágeno, así como la proliferación de los fibroblastos en los pacientes con enfisema pulmonar. Estas células muestran una capacidad de proliferación reducida que se relaciona con la activación de los genes del ciclo celular p53 y p16, y que dan lugar a mecanismos de apoptosis o muerte celular programada. Estas alteraciones se han demostrado que están presentes en las células endoteliales y células epiteliales de la vía aérea lo que podría demostrar su importancia en el desarrollo del enfisema. La inhibición de una adecuada proliferación y reparación celular se asocia a fibrosis peribronquiolar que se puede relacionar con una mayor liberación de factores de crecimiento (como el factor transformador del crecimiento β (TGF-β) o la MMP-12) en las paredes de las vías aéreas más pequeñas FISIOPATOLOGÍA La lesión pulmonar asociada a la EPOC afecta al parénquima y a las vías aéreas, tanto centrales como periféricas. Además, puede inducir una afectación sistémica, con inflamación y pérdida de masa muscular. La alteración que sufre el parénquima es el enfisema que consiste en un agrandamiento permanente y destructivo de los espacios aéreos distales, en ausencia de fibrosis evidente, aunque existe un remodelado del tejido con incremento del colágeno intersticial. 31

32 INTRODUCCIÓN Las vías aéreas se encuentran afectadas en mayor o menor grado, con hiperplasia de las glándulas mucosas, aumento del número de células caliciformes, zonas de metaplasia escamosa y anomalías ciliares. La mayor significación patológica se produce en las vías de menor calibre que muestran un estrechamiento de su luz como consecuencia de los cambios inflamatorios crónicos, las impactaciones mucosas, la metaplasia de las células caliciformes, la fibrosis y la hipertrofia del músculo liso que ocurren en esta enfermedad. Los efectos sistémicos asociados a la EPOC a veces son difíciles de distinguir de la comorbilidad existente. Las consecuencias directas atribuibles son la elevación de marcadores de inflamación en sangre periférica, la pérdida de peso y la disfunción músculo esquelética. Estas dos últimas condicionan de manera muy significativa los síntomas clínicos de la EPOC pues están íntimamente relacionadas con el grado de disnea y la capacidad de ejercicio. Los tres componentes pueden coexistir en diferente grado en un mismo individuo. En ello se basa los diferentes fenotipos de la enfermedad 31 recogidos en las últimas guías de esta enfermedad. Obstrucción al flujo aéreo La asociación de la lesión del parénquima con agrandamiento y destrucción de los espacios aéreos, con la lesión presente en las vías aéreas, con aumento del grosor de todos los compartimentos de la pared, contribuyen al incremento de las resistencias al flujo aéreo en los pacientes con EPOC. La obstrucción está principalmente en la pequeña vía aérea, en las ramificaciones comprendidas entre la cuarta y la decimocuarta generación bronquial y que tienen menos de 2 mm de diámetro. Proporcionalmente contribuyen muy poco al total de las resistencias de la vía aérea y esto da lugar a que aun estando muy afectadas pueda no existir una repercusión significativa en las pruebas de función pulmonar. 27,32,33 Los cambios en el parénquima pulmonar también incrementan las resistencias totales, ya que se produce una pérdida de retracción elástica junto con un remodelado del tejido conectivo peribronquiolar. Esto rompe las ataduras alveolares que forman los septos alveolares conectados con los bronquiolos y que ejercen una acción tirante para impedir el colapso de la vía aérea. Existe una correlación entre el valor espiratorio forzado en el primer segundo (FEV 1) y la disminución de los septos alveolares. 34 El enfisema se clasifica según la zona en la que está dañado el acino: 35,36 - Centroacinar.- Cuando la destrucción predomina en el centro del acino, cerca de los bronquiolos respiratorios, predomina en los lóbulos superiores. 32