UNIVERSIDAD VERACRUZANA

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1 UNIVERSIDAD VERACRUZANA FACULTAD DE CIENCIAS QUÍMICAS QUIÍMICO FARMACÉUTICO BIOLÓGO TESIS Identificación de Síndromes Talasémicos con base a la clasificación morfológica de anemias, recuento de reticulocitos y cuantificación de hierro sérico. PRESENTA Ana Lucía Baeza Durán DIRECTOR DEL TRABAJO RECEPCIONAL M. C. José Felipe Hernández Velázquez DIRECTOR EXTERNO DEL TRABAJO RECEPCIONAL M. C. Ana Bertha Durán González ORIZABA, VER. NOVIEMBRE, 2011

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3 Agradecimientos A Dios por haberme brindado vida, fuerza, constancia, ganas y bienestar para terminar mis estudios de manera exitosa y digna de contar, pidiendo mucho más de esto, para poder ejercer mi título con ética y profesionalismo, y seguir adquiriendo todos los conocimientos para mi superación personal. A todos mis maestros, que a lo largo de todo mi desarrollo profesional, estuvieron a mi lado, brindándome todo el conocimiento, y oportunidades tanto educativas como deportivas y personales. A Ladiser Clínicos, sus responsables a cargo, por brindarme la oportunidad de ejercer mis servicios en sus instalaciones, agradezco el conocimiento y la confianza para permitirme realizar mi trabajo, quedo a sus servicios cuando así lo requieran. A mis directores de trabajo M.C. Ana Bertha Durán González y M.C José Felipe Velázquez Hernández, y mis sinodales; los antes mencionados y el M.C Antonio Rodríguez Ruíz y al Dr. Carlos Díaz por su apoyo incondicional a mi trabajo.

4 Dedicatorias En primer lugar a mi familia; mi abuela Ana María que nos brindó toda su vida a nosotros, con su amor y dedicación, y que sé que aún me cuida en donde quiera que esté. A mi hermano, Marcos Antonio que es y será mi acompañante favorito toda la vida y que siempre será parte de mis logros. A mi mamá, Lucía Marina, por darme la vida, a mi Tía Ana Bertha, por ser una madre más, a las dos, por darme su apoyo, dedicación, por la educación y las oportunidades que con su esfuerzo de todos los días lograron brindarme, por todos los regaños y los buenos ratos que me han formado como la persona que soy, gracias por su amor. A mis amigos de universidad que siempre me acompañaron, Nadia Gamboa, por ser mi mamá universitaria, que siempre me apoyo y me escuchó cuando lo necesitaba, Lizeth Rojas, por siempre estar ahí conmigo y escucharme, Karem Pérez, por ser la hermana que da un apoyo incondicional, acompañándome siempre, Marco Tulio, siempre me escuchaste y me regalaste un buen humor, Jaime Méndez, siempre brindándome una sonrisa y un abrazo cuando quisiera, Saraí García, incondicional, escuchándome, apoyándome, acompañándome siempre, Ariana Gayosso todos los buenos ratos y apoyo, Ana Laura Luna por el apoyo a mi persona y en mi carrera y la buena compañía, Luis Alberto Quezada por escuchar, por ayudarme siempre y acompañarme. A todos, Gracias por ser parte de una de mis mejores historias. A mis amigos, Janai Hernández, por acompañarme y apoyarme a lo largo de esto siendo parte de mi logro, Angélica Gasperín, Naymar Flores, Mónica Tress, Suyin Lee, Gely Ortiz, María José Márquez, Lejos, cerca, mucho o poco siempre fueron parte de este proyecto en este tiempo de mi vida, Gracias. LOS AMO A TODOS

5 ÍNDICE GENERAL ÍNDICE GENERAL PÁGINA I ÍNDICE DE FIGURAS IV ÍNDICE DE GRÁFICAS V ÍNDICE DE TABLAS VI LISTA DE ABREVIATURAS Y SÍMBOLOS VII RESUMEN IX 1. INTRODUCCIÓN 1 2. MARCO TEÓRICO La serie eritrocítica normal la serie hematopoyética deriva del mesodermo El primer sitio de hematopoyesis es el saco vitelino El hígado es el principal sitio de hematopoyesis hasta la semana 4 24 de gestación La médula ósea, principal órgano hematopoyético postnatal La CTH y las CFC Las células precursoras de los eritrocitos Hemoglobina Síntesis de Globinas Producción de Hb Estructura y genética de la hemoglobina 8 I

6 2.3.4 Función de la hemoglobina Fracciones de la Hemoglobina Electroforesis de hemoglobina El concepto de anemia Clasificación de las anemias Hierro Metabolismo del hierro Índices eritrocitarios VGM, volumen globular medio CMHG, concentración media de hemoglobina globular HGM, Hemoglobina globular media Normocitosis, macrocitosis y microcitosis Hipocromia, normocromia e hipercromia Recuento de reticulocitos Anemias microcíticas-hipocrómicas Talasemias Clasificación de las talasemias Alfa talasemias Beta talasemias PLANTEAMIENTO DEL PROBLEMA Y JUSTIFICACIÓN Planteamiento del problema Justificación HIPÓTESIS Y OBJETIVOS Hipótesis Objetivo general Objetivos específicos 38 II

7 5. METODOLOGÍA Materiales y métodos DISCUSIÓN Y RESULTADOS Resultados Discusión Comprobación de Hipótesis CONCLUSIONES REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS ANEXOS Observaciones y hemogramas realizados en cada paciente Lista de citometrías hemáticas realizadas. 67 III

8 ÍNDICE DE FIGURAS FIGURA PÁGINA Figura 1.Ectodermo, mesodermo y endodermo 2 Figura 2. Hematopoyesis 3 Figura 3.Saco vitelino 3 Figura 4. Células precursoras de los eritrocitos 5 Figura 5. Eritropoyesis 6 Figura 6. Molécula de hemoglobina 6 Figura 7. Grupo HEME 7 Figura 8. Estructuras de la hemoglobina. 8 Figura 9. Estructura y genética de la Hb 9 Figura 10. Cluster de genes de globinas. 10 Figura 11. Hemoglobinas normales 10 Figura 12. Tipos de cadenas de hemoglobina que se forman durante la vida 11 embrionaria y el primer año de vida Figura 13. Corrimiento de electroforesis de hemoglobinas en α-talasemias 14 Figura 14. Electroforesis de hemoglobinas 14 Figura 15. Metabolismo del hierro 20 Figura 16. Reticulocitos, tinción con azul de cresil brillante 26 Figura 17. Hemoglobina alterada y hemoglobina normal en una Talasemia 30 Figura 18. Frotis sanguíneo de un paciente con Talasemia mayor 32 Figura 19. Frotis de sangre periférica de un paciente con Talasemia menor 32 Figura 20. Precipitados de cadenas beta con azul de cresil brillante 34 Figura 21. Metodología usada en la investigación realizada 40 Figura 23. Árbol genealógico paciente inicial caso Figura 24. Árbol genealógico paciente inicial caso IV

9 ÍNDICE DE GRÁFICAS GRÁFICA Gráfica 1. Relación de biometrías hemáticas encontradas con hipocromia y microcitosis. PÁGINA 44 Gráfica 2. Recuento de reticulocitos realizados a las muestras con microcitosis e hipocromia. 45 Gráfica 3. Relación de pacientes con síndromes talasémicos y deficiencia de hierro. 46 Gráfica 4. Población talasémica en la región de Córdoba-Veracruz. 57 V

10 ÍNDICE DE TABLAS TABLA PÁGINA Tabla 1. Estudios de hierro y relacionados, en anemias hipocrómicas. 18 Tabla 2. Valores normales de hierro sérico y estudios relacionados. 18 Tabla 3. Genotipo y fenotipo encontrados en los diferentes tipos de α- 35 Talasemia Tabla 4. Reactivo para la determinación de hierro sérico 42 Tabla 5. Procedimiento de determinación de hierro sérico 43 Tabla 6.Citometría hemática paciente inicial caso Tabla 7. Estudios complementarios paciente inicial caso Tabla 8. Electroforesis paciente inicial caso Tabla 9. Datos finales de paciente inicial caso Tabla 10. Resultados de familiar 1 caso Tabla 11. Resultados de familiar 2 caso Tabla 12. Resultados de familiar 3 caso Tabla 13. Citometría hemática paciente inicial caso Tabla 14. Estudios complementarios paciente inicial caso Tabla 15.Electroforesis paciente inicial caso Tabla 16. Datos finales del paciente inicial caso Tabla 17. Resultados de familiar 1 caso Tabla 18. Resultados de familiar 2 caso Tabla 19. Resultados de familiar 3 caso Tabla 20. Resultados de familiar 4 caso Tabla 21.Resultados paciente inicial caso Tabla 22. Electroforesis paciente inicial caso Tabla 23. Datos finales del paciente inicial caso VI

11 LISTA DE ABREVIATURAS Y SÍMBOLOS SÍMBOLO/ABREVIATURA SIGNIFICADO α β γ δ ε Alfa Beta Gamma Delta Epsilón µ Micro CFC E CFC GM CH CTFT CTH, CPH fl g/dl Gr Hb Hb de Bart s HbA Células formadoras de colonias eritrocíticas Células formadoras de colonias de granulocitos y monocitos Citometría hemática Capacidad total de fijación de la transferrina Célula progenitora hematopoyética Femtolitros Gramos por decilitro Glóbulos rojos (eritrocitos) Hemoglobina Hemoglobina de Bart s Hemoglobina A HbA 1 Hemoglobina A 1 HbA 2 Hemoglobina A 2 HbC HbD HbF HbG HbH HbO HbS Hemoglobina C Hemoglobina D Hemoglobina F Hemoglobina G Hemoglobina H Hemoglobina O Hemoglobina S VII

12 HbW HFE HGCM, CMHG HGM Hto, Htc INEGI IST M.O. M-H Millones/µL ml mm Mmol/L M-N mrna NK N-N OMS pg QFB s SCF TGF-β VGM,VCM Hemoglobina W Hephaestina Hemoglobina corpuscular media Hemoglobina Globular media Hematocrito Instituto Nacional de Estadística y Geografía Índice de saturación de la transferrina Médula ósea Microcítica-hipocrómica Millones por micro litro Mililitro Milímetros Milimol por litro Macrocítica-normocrómica Ácido ribonucleico mensajero Células natural Killer Normocítica-normocrómica Organzación Mundial de la Salud Picogramos Químicos Farmacéuticos Biólogos Factor de crecimiento de células troncos Factor transforme de crecimiento β Volumen globular medio VIII

13 Resumen La Talasemia refiere a un grupo de trastornos hereditarios hematológicos presentados con más frecuencia en personas de Asia del Sur y ascendencia mediterránea. La Talasemia incluye una serie de anemias microcíticas-hipocrómicas que son clasificadas tanto por manifestaciones clínicas y genéticas. Los dos tipos principales son α y β-talasemia, dependiendo de la cadena de hemoglobina en que se presente la falla. En el siguiente trabajo de investigación se presenta estadísticamente el porcentaje de población con síndrome talasémico en la región de Córdoba, Ver., que fueron identificadas mediante la realización de citometrías hemáticas con el equipo automatizado Coulter ACT- 5 Diff basado en la clasificación de células por impedancia, durante el período de enerojunio del año 2011, a un universo de trabajo de 1,000 unidades de observación. En la región fueron encontrados 10 casos de síndromes talasémicos; mismos que fueron confirmados mediante el uso de estudios complementarios como son: recuento de reticulocitos realizado manualmente mediante la tinción de azul de cresil brillante y cuantificación de hierro sérico realizado mediante química húmeda por el equipo automatizado SPINLAB 100, así como la electroforesis de hemoglobina. Los casos presentados fueron antecedidos por tres pacientes iniciales, que solicitaron servicio al Laboratorio de Investigaciones Bioclínicas de la región de Córdoba-Veracruz, donde se realizó la investigación; y habiendo cumplido con los criterios de inclusión que solicitábamos, a cada paciente inicial se le requirió su familia, debido al carácter hereditario del padecimiento. Hoy en día, la talasemia deja de ser un padecimiento mediterráneo, pues debido al gran movimiento migratorio de la actualidad, se ha visto que se ha propagado rápidamente en muchas zonas, tomando como ejemplo la ciudad de Córdoba, Ver., en donde tiempo atrás la prevalencia de estos síndromes era nula. Y siendo el propósito de este trabajo dar a conocer una posible cifra de habitantes talasémicos en la zona, se logra comprobar que existe población talasémica en esta región de Córdoba-Veracruz. Y así se invita al Químico Farmacéutico Biólogo a contemplar esta población, para ya no pasar por alto este número de personas que posiblemente estén en aumento, y que deben de ser tratadas con precaución. IX

14 1. INTRODUCCIÓN En la actualidad, la anemia microcítica se define comúnmente por la disminución en el volumen corpuscular medio (VCM). La Organización Mundial de la Salud (OMS) identifica como anemia a la disminución en la concentración de la hemoglobina intraeritrocitaria. La misma varía según el género, la edad y las condiciones ambientales (27). El correcto diagnóstico requiere de una buena historia clínica y del hallazgo de parámetros específicos de laboratorio (28). Las formas más frecuentes se deben a deficiencia de hierro y síndromes talasémicos. La talasemia se considera la alteración genética más común del mundo. Aproximadamente el 3% de la población mundial (150 millones de habitantes) es portadora de alguna de las mutaciones. Son particularmente prevalentes en el área del Mediterráneo en donde alcanza una incidencia del 34% (29). Los cambios étnicos surgidos de las distintas migraciones hacen que la distribución a lo largo de todo el mundo esté cambiando (30). En el siguiente trabajo se presenta la investigación de este síndrome mediante el uso de métodos de determinación, como son: a citometría hemática, recuento de reticulocitos y cuantificación de hierro sérico como parte inicial, y la electroforesis de hemoglobina para realizar la correcta diferenciación de éstas anemias microcíticas-hipocrómicas, ya que en la región de Córdoba- Veracruz; hay una significante población que presenta síndromes talasémicos. Con base en la problemática de que la mayoría de los casos, la razón de una anemia microcítica hipocrómica sea por deficiencia de hierro, el tratamiento de elección será la administración del mismo; y dado que los pacientes talasémicos no presentan deficiencia de hierro, su administración prolongada podría ser aún más perjudicial que el padecimiento mismo. Es necesario para los QFB s interesarse en la identificación de estos tipos de anemias; se realizó una investigación con un total de 1,000 muestras en la región de Córdoba-Veracruz, en donde, considerando a los pacientes que presentaron anemias microcíticas hipocrómicas, se encontraron exitosamente casos positivos y presenciales de sujetos de observación con Talasemia sin haber iniciado un tratamiento, y personas con Talasemia con tratamiento de administración de hierro con las complicaciones que esto conlleva. 1

15 2. MARCO TEÓRICO 2.1 La serie eritrocítica normal La serie del sistema hematopoyético deriva del mesodermo. A medida que se desarrolla el embrión las células empiezan a mostrar características morfológicas diferentes (se empiezan a diferenciar), disponiéndose primero en dos capas, una externa, el ectodermo y una interna, el endodermo y agregándose posteriormente una tercera situada entre ambas, el mesodermo. Las células ectodérmicas, endodérmicas y mesodérmicas pueden dar origen a varios tipos de células, como se muestra en la (Figura 1). Endodermo (en verde): Epitelio de revestimiento y glandular de: tubo digestivo, hígado, vías biliares, y páncreas; vías respiratorias; vesícula, uretra y próstata; tiroides, paratiroides y timo. Células de las líneas germinales de ovocitos y espermatozoides. Ectodermo (en rosa): Tejido nervioso; epidermis y sus derivados (pelo, cabello, uñas, esmalte dental). Mesodermo (en amarillo): Esqueleto, musculatura, tejido conectivo, aparato cardiovascular y renal. Figura 1.Ectodermo, mesodermo y endodermo (33) La célula hematopoyética más primitiva llamada célula tronco hematopoyética o célula progenitora hematopoyética (CTH, CPH) -, aunque con menor potencialidad que una célula mesodérmica pues ya no puede diferenciarse hacia células de tejido conectivo o hacia células musculares, sigue siendo una célula pluripotencial o multipotencial en el sentido que puede dar origen a varias estirpes celulares: los eritrocitos, las plaquetas y los diferentes tipos de leucocitos (Figura 2). 2

16 Figura 2. Hematopoyesis (34) El primer sitio hematopoyesis es el saco vitelino La hematopoyesis se inicia en el embrión a los 19 días de desarrollo a partir de células tronco hematopoyéticas derivadas del mesodermo del saco vitelino (Figura 3). En este primer momento la hematopoyesis se lleva a cabo en la luz de los vasos sanguíneos, formándose exclusivamente elementos de serie roja. Saco Vitelino Figura 3.Saco vitelino (35) Las células tronco del saco vitelino pueden diferenciarse hacia otros elementos hematopoyéticos distintos de los eritroides cuando se exponen a los factores de crecimiento apropiados; en el saco vitelino, sin embargo, no se encuentran granulocitos, posiblemente por la acción moduladora local de sustancias tales como el factor transformante de crecimiento beta (Transforming Growth Factor-beta TGF-β) que inhibe a maduración granulocítica. 3

17 Las células tronco del saco vitelino no son sensibles a la eritropoyetina, aunque requieren de factor de crecimiento de células tronco (Stem Cell Factor, SCF), que se encuentra presente localmente, para su proliferación. A partir de la semana seis se encuentran también megacariocitos en el saco vitelino, además células eritroides. Alrededor de la semana 11 termina la hematopoyesis en el saco vitelino, aunque ya se ha iniciado en otros órganos El hígado es el principal sitio de hematopoyesis hasta la semana 24 de gestación La eritropoyesis se inicia en el hígado embrionario durante la sexta semana de gestación, a partir de células tronco derivadas del saco vitelino que lo colonizan. Este órgano es el principal productor de eritrocitos entre las semanas nueve a 24. A diferencia de la eritropoyesis del saco vitelino, la del hígado es extravascular y las células maduras deben atravesar la pared de los sinusoides hepáticos para entrar a la circulación. Alrededor de la semana siete ya son detectables en el hígado las células formadoras de colonias eritrocítica (CFC E) y las células formadoras de brotes eritrocíticos (CFB E), que son precursores eritrocíticos sensibles a eritropoyetina; tres semanas después, en la semana diez, el hígado mismo empieza a formar eritropoyetina en respuesta a la hipoxia. La eritropoyetina se observa en la médula ósea desde la semana 11 y a partir de la semana 24 este órgano es el sitio principal de la hematopoyesis. La hematopoyesis medular se origina también de células tronco que provienen originalmente del saco vitelino. A las seis semanas de gestación aproximadamente al mismo tiempo que en el saco vitelinoaparecen megacariocitos en el hígado; estás células se empiezan a observar en la médula ósea en la semana 23. Adicionalmente en el feto existe hematopoyesis, aunque en menor grado, en los tejidos conectivos, los riñones, el timo, los ganglios linfáticos y el bazo La médula ósea, principal órgano hematopoyético postnatal. La médula ósea es el principal órgano hematopoyético durante el tercer trimestre de gestación y el único en la vida postnatal. A partir de la semana 24 la médula ósea toma el papel primordial en la eritropoyesis, la granulopoyesis y en la megacariopoyesis. La hematopoyesis hepática va disminuyendo hasta que ya no existe más que la hematopoyesis medular que normalmente va a persistir por toda la vida, sin embargo en casos en los que existe sustitución de la médula ósea por 4

18 tejidos anormales (mieloptisis), el hígado, el bazo y otros tejidos pueden re asumir su papel hematopoyético (1) La CTH y las CFC Las células del sistema linfohematopoyético derivan de un precursor común, la CTH. La célula tronco hematopoyética puede dar origen tanto a células mieloides como linfoides, pero a medida que procede la maduración las células tienen cada vez menos potencialidad. La célula formadora de colonias mieloides llamada también célula formadora de colonias granulocíticas, eritrocíticas, monocíticas y megacariocíticas (CFC GEMM)- ya no puede dar origen a elementos linfoides pero puede diferenciarse hacia todas las células mieloides maduras: eritrocitos, plaquetas, neutrófilos segmentados, basófilos segmentados, células cebadas, macrófagos, células de Langerhans, células citotóxicas naturales (células Natural Killer, NK). 2.2 Las células precursoras de los eritrocitos Las células precursoras de los eritrocitos se identifican normalmente en la médula ósea (Figura 4).Los proeritroblastos son células grandes y poseen un núcleo que ocupa mayor parte del diámetro celular, la cromatina es fina, los nucléolos, aunque presentes no son muy prominentes, y el contorno nuclear es circular, por otra parte el citoplasma es muy basófilo. (11) A. Eritroblasto basófilo B. Eritroblasto policromatófilo con cuerpo de howell-joly C. E. ortocromático con cuerpo de howell-joly D. E. policromatófilo con abundante citoplasma y cromatina fina E. Eritroblastos ortocromáticos con abundante citoplasma y núcleos irregulares. Figura 4. Células precursoras de los eritrocitos (36) 5

19 El eritroblasto basófilo, tiene características similares al proeritroblasto pero la cromatina se empieza a condensar simétricamente y ya no existen nucléolos, el ortocromático, es mucho más pequeño y tiene un núcleo con cromatina mucho más condensada. La diferencia del color citoplasmático entre éste y el basófilo es notable, el citoplasma del policromatófilo es de color gris; el ortocromático de color naranja y de cromatina muy condensada (Figura 5). (11) Los eritroblastos ortocromáticos pierden su núcleo al expulsarlo por medio de movimientos citoplásmicos activos. En el citoplasma del eritroblasto se forma un anillo de contracción que empuja al núcleo hacia un lado, dividiéndose posteriormente la célula de manera asimétrica: por un lado queda la mayor parte del citoplasma (el nuevo reticulocito) y por otra parte el núcleo con un pequeño anillo citoplasmático. Figura 5. Eritropoyesis (37) Las moléculas de Hb están constituidas por tres componentes fundamentales. La molécula está constituida por cuatro cadenas de globina, cuatro moléculas de protoporfirina y cuatro átomos de hierro (Figura 6). Hierro Grupo HEME Cadena α Cadena β Glóbulo Rojo Cadena β Figura 6. Molécula de hemoglobina (39) Forma elíptica de la molécula de polipéptido Cadena α 6

20 La molécula resultante de la unión de la protoporfirina y el hierro se denomina grupo HEME (Figura 7). Figura 7. Grupo HEME (38) Las cadenas globínicas se sintetizan, como cualquier otra proteína en los ribosomas citoplasmáticos. La síntesis de globinas se inicia en la etapa de proeritroblasto. Los átomos de hierro, unidos a la transferrina, son captados por receptores específicos en la membrana y endocitados por medio de vesículas recubiertas, posteriormente son transportados al interior de las mitocondrias. Las moléculas de protoporfirina se sintetizan en tres fases, la primera de ellas intramitocondrial, la segunda en la matriz citoplasmática y la tercera, incluyendo su unión con un átomo de hierro, nuevamente intramitocondrial. La síntesis de protoporfirina y de grupo HEME, se inician en la etapa de eritroblasto basófilo; en ésta etapa se inicia también la unión de cuatro grupos heme con cuatro cadenas de globina para formar la molécula de hemoglobina completa (10). 2.3 Hemoglobina Síntesis de Globinas La síntesis de las cadenas de péptidos de la globina sucede en los polirribosomas en el citoplasma. El tipo de cadena sintetizada está bajo control genético. La mayor parte de las células producen cadenas α y β para la formación de HbA, la principal Hb del adulto. El HEM (o HEME) es insertado en la bolsa hidrofóbica cerca de la superficie de cada cadena de globina. Las cadenas de globina α y β se combinan para formar el dímero αβ. Dos dímeros αβ se combinan para formar un tetrámero estable de globina α 2 β 2. 7

21 2.3.2 Producción de Hb Los polipéptidos de α y β son traducidos en su respectivos mrna al unirse al HEM, la proteína se dobla en su estructura tridimensional original (Figura 8). La unión entre las subunidades de Hb α y β se facilita por atracción electrostática. Un complejo de unión inestable intermedio puede reacomodarse para formar el dímero αβ estable. Los dímeros se combinan para formar el tetrámero funcional α2β2. Estructura primaria Estructura secundaria Estructura terciaria Figura 8. Estructuras de la hemoglobina (40) Estructura cuaternaria Estructura y genética de la hemoglobina A excepción de las hemoglobinas embrionarias presentes al inicio de la vida fetal, la hemoglobina es una tetramérica que consta de dos cadenas de polipéptidos alfa (α) y dos no alfa unidas a cuatro complejos hemo que contienen hierro. Todas las hemoglobinas normales en la vida adulta contienen dos cadenas α, con diferentes tipos de hemoglobina que varían en la estructura de los pares de cadenas no α (Figura 9). Entre estos tipos de cadenas están la épsilon ε (hemoglobinas embrionarias), la gamma γ (hemoglobina fetal F), y la beta β (hemoglobina A) y la delta δ (hemoglobina A2). Los eritrocitos adultos contienen mezclas de hemoglobina A (α 2 β 2, aproximadamente el 95 al 98%), hemoglobina A2 (α 2 δ 2, aproximadamente el 2-3%) y la hemoglobina F (α 2 γ 2, menos del 8

22 2%). En el neonato, la hemoglobina predominante es la hemoglobina F, con una proporción de hemoglobina A que supera la de la hemoglobina F durante la primera infancia. En los adultos, la hemoglobina F se limita habitualmente a una población de eritrocitos conocidos como células F. Figura 9. Estructura y genética de la Hb. (36) Los alelos que codifican los polipéptidos son codominantes, por los que la producción de la cadena es el resultado de la expresión combinada de todos los alelos. La codificación genética para las cadenas α se almacena en cuatro alelos codominantes emparejados en el cromosoma 16. Las cadenas no α son codificadas por dos alelos codominantes situados en un bloque de genes tipo beta del cromosoma 11, los genes diferentes dentro de este bloque de codificación para diferentes cadenas no alfa. Los cuatro polipéptidos de la hemoglobina son, por tanto, codificados por seis alelos, dos no α y cuatro α. Como lo habíamos mencionado antes, la hemoglobina está compuesta por cuatro cadenas de globina. Dos de estas cadenas idénticas son denominadas cadenas α; las otras dos, también idénticas entre sí, son llamadas cadenas β. Los genes de las cadenas α se localizan en el cromosoma 16 y los de las β en el cromosoma 11. 9

23 Figura 10. Cluster de genes de globinas. (41) Las alteraciones de la estructura de la Hb suelen deberse a mutaciones puntuales que afectan a una, o en algunos casos a dos o más, de las bases que codifican a los aminoácidos de las cadenas de globina (Figura 10). Las mutaciones relacionadas con un cambio en la secuencia básica de nucleótidos pueden originar también la síntesis de una Hb estructuralmente anómala, que puede ser más corta o más larga de lo normal. También puede haber combinaciones de los segmentos de las cadenas β y γ o δ, que darán lugar a hemoglobinas híbridas; las combinaciones de β y δ se conocen como hemoglobinas Lepore y anti-lepore, respectivamente (Figura 11). Figura 11. Hemoglobinas normales (41) 10

24 % de Hemoglobina total Función de la hemoglobina La mayor parte del oxígeno de la sangre es transportado por la hemoglobina con sólo una pequeña proporción disuelta en el plasma. La Hb se une y libera oxígeno de una manera elegante y controlada con precisión. A concentraciones de oxígeno altas típicas de los capilares pulmonares, el oxígeno se une al hierro del grupo HEMO en estado ferroso Fe 2+ ; ante las bajas concentraciones que se encuentran en la circulación periférica, el O 2 es liberado. El enlace del O 2 al hierro de una subunidad HEMO induce un cambio de la conformación o estructura de toda la molécula de Hb, produciendo una mayor afinidad por el O 2 en las otras subunidades. El enlace del O 2 es, por lo tanto, un proceso cooperativo. El estudio de los diferentes tipos de cadenas de la hemoglobina que se forman durante la vida embrionaria (Figura 12), se realiza por electroforesis, aprovechando su distinta movilidad electroforética. Edad gestacional Nacimiento Edad postnatal Figura 12. Tipos de cadenas de la hemoglobina que se forman durante la vida embrionaria y el primer año de vida (36) 11

25 2.3.5 Fracciones de la Hemoglobina Fracción de Metahemoglobina La metahemoglobina posee un átomo de hierro en estado oxidado, hierro (III). La fracción de metahemoglobina es menor del 1.5%, aproximadamente, de la Hb en sangre en condiciones fisiológicas. En la metahemoglobinemia debida a la deficiencia de citocromo-b 5 - reductasa la fracción de metahemoglobina puede aumentar entre un 10% y un 30%. Fracción de Hb F La Hb fetal está formada por dos cadenas α y dos γ. La Hb F predomina durante la vida fetal pero disminuye rápidamente durante el primer año de vida. En los adultos la fracción de la Hb F representa < 1% de la Hb sanguínea. La Hb F tiene una afinidad por el oxígeno mayor que la de la HbA debido a que el D-2,3-bisfosfoglicerato se una más fuertemente a la desoxihemoglobina A que al desoxihemoglobina F. La fracción de la Hb F se encuentra aumentada en las β 0 talasemias y las β+ - talasemias homocigotas pero no se encuentra alterada en las β 0 - talasemias y las β + - talasemias heterocigotas. La hemoglobina F (HbF) (α 2 γ 2 ) es la Hb fetal predominante formada durante la eritropoyesis del hígado y médula ósea en el feto. La HbF constituye 90 a 95% de la producción total de Hb en el feto hasta las 34 a 36 semanas de gestación. Fracción de Hb A 2 La hemoglobina A 2 está formada por dos cadenas α y dos cadenas δ. La fracción de Hb A 2 representa % de la Hb en el adulto. La fracción de Hb A 2 se encuentra aumentada en la β talasemia heterocigota y en la β + - talasemia homocigota se observa una disminución de la fracción de hemoglobina A 2. La HbA 2 aparece tarde en la vida fetal, compone menos de 1% de la Hb al nacimiento y alcanza valores normales del adulto después del primer año (1.8 a 3.5%) Fracción de Hb H La Hb H está formada por homotetrámeros β. Esta Hb es incapaz de transportar oxigeno debido a que su afinidad por el oxígeno es tan levada que no puede liberarlo en condiciones fisiológicas. En la α 0 talasemia se observa la presencia de Hb H. 12

26 Fracción de HB de Bart La Hb de Bart está formada por homotetrámeros δ que se sintetiza durante el periodo fetal. Esta Hb es incapaz de transportar oxígeno. En la α 0 talasemia se observa la presencia de esta Hb. 2.4 Electroforesis de Hemoglobina La Hb tiene una carga eléctrica causada por la presencia de carboxilo (COOH) y grupos nitrogenados protonados (H + ). El tipo y fuerza de la carga dependen de la secuencia del aminoácido de la molécula de hemoglobina y del ph del medio circulante. Muchas situaciones de aminoácidos alteran el cambio electroforético de la molécula y permiten la detección de una variante estructural de la Hb por medio de la electroforesis de la misma. Sin embargo, es importante comprender que distintas situaciones pueden producir cambios idénticos en la carga neta de la molécula; por tanto es posible que dos hemoglobinas mutantes distintas tengan movilidad electroforética igual. En la electroforesis de la Hb, el lisado de eritrocitos se aplica a un extremo de una tira de acetato de celulosa, remojada con amortiguador a un ph deseado. Una corriente aplicada a la tira permite que las diferentes moléculas de la Hb con cargas eléctricas diversas migren a lo largo de la tira a distintas velocidades. Después de un periodo especificado, la tira se retira y se tiñe. La cantidad de Hb en cada banda cuantifica entonces mediante desitometría. La electroforesis ordinaria de la Hb practica en tiras de acetato de celulosa a un ph de 8.5. Las hemoglobinas rápidas, y las que migran entre el punto de origen y la HbA son hemoglobinas lentas. La electroforesis también se puede realizar en agar citrato a un ph de 6.0. Esto permite la separación de las hemoglobinas, las cuales migran juntas en acetato de celulosa. En particular, en el acetato de celulosa a un ph de 8.5, la HbD y HbG migran junto con la HbS, mientras que la HbW y la HbO lo hacen junto con la HbC. Sin embargo, estas variantes se pueden separar con electroforesis en agar citrato a un ph de 6.0. La mayor parte de las hemoglobinas inestables tienen las mismas cargas y movilidad electroforética que la Hb normal. Sólo acerca de 45% puede diagnosticarse mediante electroforesis. A veces aumentan la Hb A 2 y la HbF. Esto puede proporcionar un indicio sobre la 13

27 presencia de una Hb anormal cuando no es detectable por medio de su patrón electroforético (Figura 13). Figura 13. Corrimiento de electroforesis de hemoglobinas en α-talasemias (41) Figura 14. Electroforesis de hemoglobinas (41) 14

28 En la β talasemia la electroforesis de la Hb muestra resultados variables según los genes de la talasemia heredados. (Figura 14). La ausencia de HbA; 90% de la HbF y la HbA 2 normal o aumentada, caracterizan a la talasemia β 0 /β +, β +/ β + muestran alguna cantidad de la HbA (de 4 a 11%, y de 24 a 36% respectivamente) en la electroforesis, pero la mayor parte de la Hb es HbF con cantidades normales o aumentadas de HbA 2. La variante más leve de talasemia homocigota, β +/ β (variante negra) tiene más de 50% de la HbA, de 2 a 5% de la HbA 2 y de 20 a 40% de la HbF. Se cree que el incremento de la HbF en la talasemia se debe a la expansión de una subpoblación de eritrocitos capaz de sintetizar cadena γ. La distribución de la HbF entre los eritrocitos es heterogénea. 2.5 El concepto de anemia La anemia es un síndrome clínico y de laboratorio caracterizado por palidez, astenia y disnea, acompañadas de disminución en los niveles normales de hemoglobina en la sangre (12). Cuando la hemoglobina disminuye en la sangre, se reduce la llegada de oxígeno a los tejidos, lo que trae como consecuencia una disminución en la obtención energética de las células; la astenia y la disnea son las manifestaciones clínicas de éste fenómeno. Los pigmentos responsables del color de la piel son melanina, presente en melanocitos y queratinocitos, y la hemoglobina, presente en los eritrocitos que circulan por los pequeños vasos de la dermis; al disminuir la hemoglobina, se produce palidez. La anemia no constituye por sí misma la enfermedad, sino es la suma de signos y síntomas clínicos, cuya intensidad depende de varios factores modificadores: a) La enfermedad causal. Sabemos que la anemia se presenta como consecuencia de un trastorno primario y la etiología de este condicionará en gran parte las manifestaciones. b) La velocidad de insaturación de la anemia Si la anemia se presenta de manera aguda, la sintomatología será más evidente. c) Estado previo del aparato cardiovascular. Un defecto en el aparato cardiovascular, condicionará mayor evidencia en la sintomatología. 15

29 2.6 Clasificación de las anemias Existen varias clasificaciones de las anemias, entre las que se incluyen el curso de la enfermedad (Agudas o crónicas), las de tipo geográfico (Anemias africanas, del mediterráneo, etc.) y las de etiología conocida o desconocida. Sin embargo hay dos clasificaciones de mucha utilidad para el esclarecimiento de la probable etiología del citado trastorno. Una de ellas es la clasificación etiopatogénica y la otra es la clasificación morfológica. En la primera es el clónico que trata de establecer la causa. Etiopatología de las anemias: 1. Por falla medular (anemia aplásica, infiltración medular, etc.). 2. Por falta d elementos nutricionales antianémicos (anemias carenciales). 3. Por pérdida (hemorragias). 4. Por aumento en la destrucción (anemias hemolíticas) Y en la segunda, y para fines prácticos se pueden clasificar casi todas las anemias en tres grandes grupos morfológicos que son los siguientes: I. Anemias hipocrómicas (generalmente microcíticas) II. Anemias normocíticas normocrómicas III. Anemias macrocíticas normocrómicas I. Anemias hipocrómicas (generalmente también microcíticas) (CMHG, HGM, VGM ). Causas: Deficiencia de hierro (absoluta o relativa) Anemias sideroblásticas (deficiencia hereditaria de enzimas para sintetizar protoporfirina, intoxicación por plomo, alcohol, isioniazida y otras). Talasemias (defectos hereditarios en la síntesis de las globinas) II. Anemias normocíticas normocrómicas (VGM, CMHG y HGM normales). Causas: Deficiente producción de eritrocitos Aumento en la destrucción de eritrocitos (hemolíticas) Hemorragias 16

30 III. Anemias Macrocíticas (VGM, CMHG normal, HGM ). Causas: Verdaderas macrocíticas (generalmente deficiencia de ácido fólico o B12) Falsas macrocíticas (hemolíticas con gran respuesta eritropoyetina de la médula). Nótese en la clasificación morfológica de las anemias los parámetros importantes, además de la observación del frotis, son la hemoglobina, el VGM, la CMHG, y la HGM; el hematocrito y el número de eritrocitos son sólo valores intermedios que sirven para calcular los tres últimos. Dentro de ésta primera clasificación, como ya se ha dicho, otro dato importante son los reticulocitos. 2.7 Hierro La deficiencia de hierro puede ser absoluta (la anemia clásica) o relativa (la anemia de los <padecimientos crónicos>). Normalmente el hierro en el organismo está distribuido en varios compartimientos, que incluyen: Hierro unido a la hemoglobina Hiero unido a citocromos y otras proteínas Hierro circulante unido a transferrina Hierro en las reservas, dentro de macrófagos, unido a la proteína apoferritina formando ferritina. Tanto en la anemia sideropénica como en la anemia de los padecimientos crónicos, los niveles de hierro circulante son bajos y por lo tanto el diagnóstico diferencial no puede establecerse con la sola determinación de hierro sérico, es necesario determinar, además la capacidad total de fijación de la transferrina (CTFT), el índice de saturación de la de transferrina (IST), la ferritina circulante y en ocasiones realizar una tinción para hierro aspirados o biopsias de médula ósea. Normalmente el hierro se transporta en la sangre unido a la proteína transferrina. En el sujeto normal aproximadamente el 30% de los sitios de unión de la transferrina están saturados con hierro estando libres el resto. Esto se debe a que la transferrina incompletamente saturada libera más fácilmente el hierro en los tejidos. 17

31 La capacidad total de fijación de transferrina (CTFT) es un estudio que se realiza conjuntamente con la determinación de hierro sérico. Aunque la ferritina es primariamente una forma intracelular de almacenamiento de hierro (apoferritina + hierro), los niveles séricos son paralelos a los niveles tisulares. En la anemia por deficiencia de hierro, en la que como vimos los almacenes están agotados, los niveles de ferritina son muy bajos, mientras que en la anemia de los padecimientos crónicos, en la que los almacenes tienen hierro secuestrado los niveles son normales o solo ligeramente disminuidos (Tabla 1). En los otros dos tipos de anemias hipocrómicas, las sideroblásticas y las talasemias, el hierro no se utiliza debido a la deficiencia en la síntesis de protoporfirina o de cadena globínicas, respectivamente. El hierro es normal o alto, la transferrina y por lo tanto la CTFT son normales y el índice de saturación es normal o elevado, pudiendo encontrarse una saturación de transferrina hasta del 100%. Como los niveles de hierro en los almacenes son normales o altos, también los niveles de ferritina (Tabla 2). Tabla 1. Estudios de hierro y relacionados, en anemias hipocrómicas. Anemia de los Talasemia o Anemia Sideropénica Padecimientos Crónicos Sideroblástica Hierro Normal o CTFT Normal IST < 10% % >20 % Ferritina < 12 % >50% Hemosiderina 0 + a ++++ Normal o Tabla 2. Valores normales de hierro sérico y estudios relacionados. Hierro sérico µg/dl CTFT µg/dl IST % Ferritina µg/l Hemosiderina en M.O. +++ (apreciativo) 18

32 Es muy importante realizar estas determinaciones en una anemia hipocrómica antes de iniciar el tratamiento, pues aunque la deficiencia de hierro es la causa más frecuente, los pacientes con otras enfermedades no se benefician con la administración de hierro e incluso éste puede causar problemas; por ejemplo, en las talasemias y en las anemias sideroblásticas el hierro no utilizado aumenta en la circulación y se deposita en los tejidos causando daños que pueden ser muy severos Metabolismo del hierro El hierro se absorbe en la primera parte del íleon y duodeno, en donde en medios alcalinos no se absorbe y se precipita. El Hierro se encuentra quelado por una proteína la cual es la ferritina, y ésta, al no encontrarse unida a éste se le llama Apoferritina. La mejor forma de absorber hierro es a través de la alimentación, en el estado ferroso (Fe +2, acepta electrones) y no el férrico (Fe 3+, dona electrones); pero el mejor es el hierro hemínico que se encuentra en la carne, moronga, etc. Una dieta bien balanceada contiene aproximadamente de 12 a 18 mg de hierro por día. Al llegar al estomago todo el hierro se convierte a la forma ferrosa (Fe +2 ) gracias a la acción del ácido ascórbico la cisteína y el ácido clorhídrico. El hierro reducido se absorbe a nivel del duodeno, ya en las células intestinales se transforma en hidróxido férrico y de esta manera se une a la apoferritina para formar la ferritina. Si el organismo lo requiere el hierro pasará a la circulación enterohepática o en caso contrario se retiene para posteriormente ser eliminado por la luz intestinal durante el proceso normal de la descamación de células del epitelio intestinal. Una vez en el torrente sanguíneo el hierro se une a la transferrina, la cual se encargará de transportarlo hacia los otros sitios de la economía, principalmente hacia el sistema retículo endotelial, pero sobre todo a la médula ósea donde se deposita para su posterior uso en la síntesis de hemoglobina. Se sabe que la transferrina se une a receptores específicos a nivel de membrana y es internalizado en una vesícula en donde el hierro es liberado, entonces la transferrina (apotransferrina) y el receptor de transferrina son liberados a la superficie de la célula (Figura 15). No basta con tener el Hierro Ferroso para ser absorbido por la célula, sino que se necesita de un transportador basal que le ayude a transformar al Fe +2 en Fe 3+, y luego pasarlo a través de DMT - 1 que es la Hephaestina (HFE), la cual es una proteína que se encuentra en el gen X. 19

33 Figura 15. Metabolismo del hierro (42) El contenido de fierro en mujeres siempre es más bajo que en el varón. La distribución es en forma de hierro funcional, de transporte y de reserva. El intercambio entre estos compartimientos es constante, cuando se requiere aporte de hierro funcional ya se para sintetizar hemoglobina, mioglobina o cualquier otro componente coenzimático, el sistema moviliza de los compartimientos circulantes en forma de hierro sérico unido a transferrina y los transporta hacia los sitios demandantes, cuando los niveles de circulante no resultan suficientes se utilizan las reservas solubles en forma de ferritina. La cinética del proceso se ve modificada cuando las demandas de este mineral superan las reservas. El aumento de las necesidades o la disminución en el aporte son dos situaciones que constantemente se tienen que enfrentar y entonces se involucra alimentación estándar y en este sentido resultan involucrados los aspectos nutricionales no siempre del orden medico. Situaciones como la pérdida de poder adquisitivo, el consumo de alimentos chatarra, la existencia de trastornos gastrointestinales en una comunidad, los malos hábitos higiénicos, todo esto condiciona que la ferropenia se vaya instaurando hasta que se presente el síndrome anémico, con todas las complicaciones que de ello se desprende: disminución psicomotora, pobre capacidad de aprendizaje, enfermedades recurrentes, pocas 20

34 oportunidades a fuentes de trabajo, pobreza, en fin, el panorama no es nada halagador forma parte más bien de la llamada espiral de la muerte. 2.8 Índices eritrocitarios La biometría hemática es un auxiliar en el diagnostico y seguimiento de anemias, leucemias, pacientes con quimioterapias, síndrome febril e infecciones. También conocida como BHC, Hemograma, Citometría hemática, Citología hemática. La biometría hemática es primordial para el diagnóstico y manejo de las enfermedades hematológicas. (15) Este estudio consta de 2 grandes parámetros, la serie blanca y la serie roja, la serie blanca que serán nuestro diferencial de células blancas haciendo un buen uso de nuestro hemograma o frotis sanguíneo propiamente teñido. La serie roja conformada por gran numero de parámetros como las plaquetas, hemoglobina, hematocrito, índices eritrocitarios, entre otros; siendo estos últimos una gran ayuda para la clasificación de las anemias que se trataran en este trabajo. Para entender los índices eritrocitarios se deberá fundamentar primeramente los siguientes valores. (16) Hematocrito: Se mide en porcentaje (%) y representa la proporción de eritrocitos en el total de la sangre. Este parámetro no debe emplearse para establecer la existencia de anemia. Los valores normales del hematocrito dependen también del sexo, de la edad y altura del sitio de residencia. A nivel de la ciudad de México, el hematocrito de referencia oscila entre 46 y 56 % para varones y entre 39 y 50% para mujeres. Este parámetro eritrocítico no se mide directamente con los citómetros de flujo, sino que se calcula a partir de la medición del número de eritrocitos y del volumen globular medio; por lo tanto, es un parámetro eritrocítico con menor precisión y exactitud que los otros dos (Hb y Gr). El valor del hematocrito corresponde al porcentaje del volumen total ocupado por los eritrocitos. (4) Numero de eritrocitos por mm3 (µl): Se mide en millones por microlitro (millones/µl). Su valor normal depende también de los factores señalados para los otros dos parámetros eritrocíticos (Hb y Hct). Para la altura del altiplano mexicano, los valores de referencia en adultos son: varones 5.0 a 6.3 millones/µl. El empleo actual de contadores de partículas por citometría de flujo permite 21

35 calcular con gran exactitud este parámetro eritrocítico. Normalmente existen alrededor de 5 x 10 6 eritrocitos / µl (4). Hemoglobina: La Hb se mide en gramos por decilitro (g/dl) y representa la cantidad de esta proteína por una unidad de volumen. Este parámetro debe ser el único que se emplee para definir si hay o no anemia, es decir, solo si las cifras de hemoglobina son inferiores a los valores normales puede asegurarse que existe anemia. Las cifras normales o de referencia de la hemoglobina son variables y dependen de: edad, sexo, altura del sitio de residencia, etcétera. A la altura de la ciudad de México (2 240 m sobre el nivel del mar), las cifras inferiores normales de hemoglobina en adultos sanos son de 12.5 d/dl para mujeres y de 15.5 g/dl para varones. Las cuantificaciones de Hb inferiores a las mencionadas permiten establecer el diagnostico de anemia. Las cifras de hemoglobina superiores a 16.6 g/dl para mujeres y 19.5 g/dl para varones permite establecer el diagnostico de eritrocitosis, a la altura de la ciudad de México. El término de policitemia debe reservarse para situaciones en las que, además de eritrocitosis hay leucocitosis o trombocitosis; por lo tanto, el término de policitemia secundaria, por ejemplo, a hipoxemia crónica es incorrecto y debe sustituirse por el de eritrocitosis secundaria a hipoxemia crónica. (4) VGM, volumen globular medio. Se mide en femtolitros (fl) o micras cubicas. Este índice eritrocítico, medido directamente con citometría de flujo, es de gran valor en el esclarecimiento de la causa de una anemia. Los valores del VGM permiten saber si una anemia es macrocítica (VGM mayor a los límites normales) o microcítica (VGM) menor a los límites normales, que a la altura del altiplano mexicano es de 83 a 98 fl para varones y de 78 a 103 fl para mujeres). Un 90% de los casos de anemia en la República Mexicana está dado por anemias microcíticas (VGM bajo) y, de ellas, la más frecuente es la anemia por deficiencia de hierro, si bien no se deben olvidar las talasemias como causa de microcitosis con o sin anemia; en algunas comunidades de la costa del Golfo de México, hasta el 15% de los habitantes es portador de talasemia, en la mayoría de los casos talasemia β heterocigota. Los valores del VGM son habitualmente más bajos en talasemia que en deficiencia de hierro, además de que la distribución gaussiana del tamaño de los glóbulos rojos está más dispersa en la deficiencia de hierro que en la talasemia. 22

36 Las anemias que cursan con cifras anormalmente altas de VGM, también llamadas anemias macrocíticas, pueden deberse a eritropoyesis acelerada a eritropoyesis megaloblástica (carencia de folatos o de vitamina B12), a mielodisplasias, a anemia aplásica, etcétera. Este índice eritrocítico, de gran confiabilidad cuando se usan citómetros de flujo, debe ser el único empleado para definir si una anemia es microcítica, normocítica o macrocítica. El VGM se obtiene a partir del hematocrito y del # de eritrocitos/ µl. La fórmula simplificada para obtenerlo es: Hematocrito x 10 / millones de eritrocitos. El VGM normal es de 92 ± 9 fl. Si en una anemia el VGM es menor de 83 fl, la anemia es microcítica, si está entre 83 y 101 la anemia es normocítica y si está por arriba d 101 la anemia es macrocítica. (2) CMHG, concentración media de hemoglobina globular. Este índice eritrocítico, medido como porcentaje (%), se determina dividiendo la Hb multiplicada por 100 entre el Hto. Como el Hto es un parámetro eritrocítico calculado a partir del GR y del VGM con los citómetros de flujo. CMHG es un dato de referencia menos útil e inexacto. Los valores de referencia de CMHG son de 32 a 34% para varones y de 30 a 34% para mujeres (adultos en el altiplano mexicano). Los datos a partir de los cuales se calcula la CMHG son la hemoglobina/dl y el hematocrito. LA CMHG intenta determinar cuánta hemoglobina existen en 100 ml de eritrocitos. La fórmula simplificada para obtener la CMHG es: Hemoglobina x 100 / Hematocrito. La CMHG normal es de 32.5 a 34 g de hemoglobina por 100 ml de eritrocitos (2) HGM, Hemoglobina globular media Se expresa en picogramos (pg) y representa la cantidad promedio de hemoglobina en cada eritrocito. Los citómetros de flujo determinan este índice dividiendo la Hb entre el numero de GR y multiplicado en cociente por 10. En virtud de que este índice se calcula a partir de dos datos obtenidos directamente de la citometría de flujo, se trata de un índice muy confiable. A la altura de la ciudad de México, los valores de referencia de la HCM son de 27 a 34 pg. Este índice debe ser el único que se emplee para referirse a la cantidad de hemoglobina contenida en cada 23

37 eritrocito, es decir, se hablara de hipocromía y normocromia cuando el valor de la HCM (o HGM), sea subnormal o normal, respectivamente. La asociación de un valor de subnormal de HCM (hipocromía) con un valor sub normal de VGM (microcitosis) permite establecer la entidad de microcitosis e hipocromía, que puede acompañarse o no de anemia. En la Republica Mexicana, la causa más frecuente de anemia microcítica hipocrómica es la deficiencia de hierro, seguida de la talasemia: la primera es 11 veces más frecuente que la ultima. La utilidad de la HCM para estas consideraciones solo es válida cuando la CH se ha llevado a cabo por medio de citometría de flujo; la CH no es confiable cuando se emplean métodos manuales para su determinación. La HGM es la cantidad de hemoglobina promedio de cada eritrocito. En las anemias hipocrómicas cada eritrocito tiene menos hemoglobina de lo esperado para su volumen, pero también tiene menos hemoglobina en cantidad absoluta; de hecho la cantidad absoluta de hemoglobina por eritrocito baja antes, y en mayor grado que la CMHG. (2) La HGM se calcula a partir de la hemoglobina/dl y del número de eritrocitos/µl con la siguiente fórmula simplificada: Hemoglobina x 10 / millones de eritrocitos El valor normal de HGM es de 30 pg de hemoglobina / eritrocito ± 2. La historia natural de la ferropenia en un individuo es la siguiente: inicialmente hay déficit del hierro de reserva ( hipoferritinemia), seguido de disminución del hierro sérico y de la saturación de la transferrina (hipoferrenemia).después disminuye la HCM ( hipocromía), mas tarde desciende el VGM (microcitosis), posteriormente baja la Hb (anemia) y, solo tardíamente, la CmHb Normocitosis, macrocitosis y microcitosis Estos términos refieren al volumen de los eritrocitos. Si es normal las células son normocíticas, si está aumentado son macrocíticas, y si está disminuido son microcíticas EL volumen globular medio es la medida de la normocitosis, macrocitosis y microcitosis. (2) Hipocromia, normocromia e hipercromia Estos términos se refieren a la cantidad de hemoglobina que tiene un eritrocito en relación con su volumen y no a la cantidad total de la hemoglobina en cada una de éstas células. En los frotis los 24

38 eritrocitos normocrómicos tienen una porción clara central que ocupa aproximadamente la tercera parte del diámetro celular. En los eritrocitos hipocrómicos, en los que existe menos hemoglobina de la esperada para el volumen de la célula la porción clara central ocupa un diámetro mayor. La hipercromía indica en ciertos casos que se encuentra más hemoglobina de la esperada para el volumen, por ejemplo en esferocitos, en eritrocitos fragmentados (esquizocitos) y típicamente en la xerocitosis hereditaria en la que los eritrocitos están deshidratados. La hipocromía y la hipercromía son visibles en el frotis cuando son severas. La concentración media de hemoglobina globular, es la medida de la hipocromía, normocromia o hipercromía. (2) 2.9 Recuento de reticulocitos El reticulocito es una célula joven de la serie eritrocítica, carente de núcleo y que solamente puede identificarse mediante el empleo de tinciones supravitales. Los valores reticulocitarios normales son: Adultos: 0.5 1,5% Niños: 0.5 4% Lactantes: 2 5% Siendo sus valores absolutos de 50, ,000 reticulocitos/µl Los reticulocitos son hematíes jóvenes (sin núcleo). Su presencia en la sangre periférica traduce la función de la médula ósea. El porcentaje de reticulocitos en referencia al total de hematíes en sangre periférica es del 1% al 2%. Las anemias que presentan elevación en el número de reticulocitos reciben el nombre de anemias regenerativas, y el prototipo de dichas anemias es la hemólisis o el sangrado agudo. Las anemias que no elevan el número de reticulocitos en la sangre o lo presentan descendido reciben el nombre de anemias hiporregenerativas (o arregenerativas), y el prototipo es la aplasia medular. En general, un número no elevado de reticulocitos suele traducir una enfermedad de la propia médula ósea o bien un trastorno carencial, que impide que la médula ósea sea capaz de formar células sanguíneas. En este sentido, una excepción sería la invasión de la médula ósea por metástasis (anemia mieloptísica), en cuyo caso los reticulocitos pueden estar incrementados a pesar de presentar la médula ósea una enfermedad. 25

39 Los reticulocitos (Figura 16) poseen movimientos citoplasmáticos que les permiten salir de la médula ósea a la sangre periférica, su forma irregular de estas células es consecuencia de los movimientos activos para realizar esto. Generalmente este contorno irregular no se observa en el frotis aunque es posible encontrarlo en condiciones de eritropoyesis aumentada. Los reticulocitos, -a diferencia de los eritrocitos- todavía poseen algunos ribosomas distribuidos difusamente en su citoplasma; sin embargo la gran cantidad de hemoglobina presente, que se tiñe con eosina, impide visualizar la escasa basofilia producida por los ribosomas. (13) Figura 16. Reticulocitos, tinción con azul de cresil brillante El azul de cresil brillante o el nuevo azul de metileno son colorantes que simultáneamente tiñen a los ribosomas y los aglutinan, aunque los ribosomas tienen un tamaño muy pequeño- los cúmulos de cientos o miles de ellos son resueltos como pequeños o fibrillas basófilos. El retículo que da el nombre a la célula no existe en realidad, es un artificio útil pues permite distinguir a los reticulocitos de los eritrocitos maduros. Como los glóbulos rojos salen de la médula ósea en esta etapa de reticulocitos, el número de éstos es un indicador muy fiel de la magnitud de la eritropoyesis eficaz. Los eritrocitos maduros tienen forma de disco bicóncavo, los reticulocitos no. La forma bicóncava se produce al armarse dentro de la célula adyacente a la porción citoplasmática de la membrana plasmática- una red de proteínas que forman el esqueleto submembranoso del eritrocito. El recuento de reticulocitos se puede ver afectado si la persona a analizar ha recibido alguna transfusión en los últimos tres meses. El recuento de reticulocitos es la prueba más sencilla para evaluar la actividad eritropoyética. 26

40 Característicamente los reticulocitos se elevan como respuesta compensadora a la hemólisis y, en menor grado, a la pérdida sanguínea. Por ejemplo, en las anemias normocíticas normocrómicas que como vimos pueden ser causada por hemorragias, por la disminución en la producción de eritrocitos, por aumento en su destrucción (hemolíticas), los reticulocitos van a ser normales o bajos en el segundo mientras que en el tercero están aumentados. Los niveles normales de los reticulocitos van de 50,000 a 100,000/µL (9). En cada uno de los grupo morfológicos existen anemias hemolíticas, por ejemplo en el grupo de las hipocrómicas, las talasemias tienen un componente hemolítico y en las macrocíticas, las <falsas macrocíticas> son en realidad cualquier anemia hemolítica con una respuesta eritropoyética compensatoria notable de la médula (los eritrocitos macrocíticos son los más inmaduros) (19). Si ahora juntamos la información de los datos mencionados, podemos hacer las siguientes consideraciones: Anemias hipocrómicas, generalmente microcíticas (CMHG, HGM, VGM ) con reticulocitos normales o bajos: Deficiencia de hierro. Anemias sideroblásticas. Anemias hipocrómicas microcíticas (CMHG, HGM, VGM ) con reticulocitos elevados: Talasemias Deficiencia de hierro o sideroblásticas que estén respondiendo adecuadamente a tratamiento específico. Anemias normocíticas normocrómicas (VGM, CMHG y HGM normales) con reticulocitos normales o bajos: Anemias por deficiente producción de eritrocitos Anemias normocíticas normocrómicas (VGM, CMHG y HGM normales) con reticulocitos normales o altos: Anemias hemolíticas excepto las talasemias Anemias por hemorragia aguda 27

41 Anemias Macrocíticas normocrómicas (VGM, CMHG normal, HGM ). Con reticulocitos normales o bajos: Verdaderas macrocíticas (generalmente megaloblásticas por deficiencia de ácido fólico o vitamina B12) Anemias Macrocíticas (VGM, CMHG normal, HGM ). Con reticulocitos elevados: Falsas Macrocíticas. (Cualquier anemia hemolítica excepto las talasemias) (1) 2.10 Anemias Microcíticas Hipocrómicas En el caso de las anemias microcíticas e hipocrómicas, los eritrocitos son de menos tamaño y su contenido de Hb está disminuido, el VGM o (VCM) es inferior a 80 fl, y la Hb corpuscular media (HCM) es menor de 27 pg. Se produce cuando en la médula ósea hay deficiencias en la producción de la Hb, en alguno de sus componentes ya sea el HEM o en la globina, causada por déficit de hierro o por la inhabilidad para usarlo, como es en el caso de la anemia ferropénica, anemia sideroblástica, talasemias y algunas hemoglobinopatías (5). Característicamente la morfología eritrocitaria se modifica y se produce poiquilocitosis con presencia de células con disposición anormal de la Hb (como los codocitos) y otras con hipocromía (como los leptocitos, eliptocitos, dacriocitos y los anulocitos, que se observan en casos graves). Ayuda a diferenciar o a subdividir los procesos microcíticos hipocrómicos en respondedores o no respondedores del hallazgo de la policromatofilia, que es característico de las anemias sideroblásticas, hemoglobinopatías y talasemias. En las anemias hipocrómicas el defecto primario es la disminución de síntesis de hemoglobina por los eritroblastos. El resultado es que los eritrocitos maduros tienen menos hemoglobina total y menos hemoglobina de la esperada para su volumen. El diagnóstico de hipocromía se establece de dos formas: Morfológicamente al encontrar en el frotis eritrocitos cuya porción clara central ocupa más de un tercio del diámetro celular. Matemáticamente al encontrar una concentración media de hemoglobina globular menor de 32.5 g/dl y una HGM menor a 28 pg. 28

42 Cuando nos encontramos frente a una anemia hipocrómica debemos de considerar las siguientes posibilidades: Deficiencia de hierro (Anemias sideropénicas). Deficiente síntesis de protoporfirina (Anemias sideroblásticas). Deficiente síntesis de globinas (talasemias, hemoglobinas Lepore y hemoglobinopatías E) (8) Talasemias Las talasemias son un grupo polifacético de trastornos heredados, causados por mutaciones genéticas que disminuyen o anulan por completo la síntesis de una o más de las cadenas de globina del tetrámero de la hemoglobina. Cooley y Lee describieron por primera vez una forma grave de anemia asociada con esplenomegalia y alteraciones óseas que se encontraba en los niños pequeños. La enfermedad luego se denominó talasemia (del griego talassa, que significa mar), porque los primeros casos se observaron en individuos cuyos antepasados eran originarios de las tierras que bordean el Mediterráneo. La enfermedad descrita por Cooley y Lee, También conocida como anemia de Cooley, es el estado homocigoto para el gen autosómico anormal que codifica la síntesis de la cadena beta de la globina, que se conoce como talasemia mayor. Los estados heterocigotos, asociados con alteraciones hemáticas mucho más leves, se conocen como talasemia menor. Las formas más leves, sobre todo heterocigotas, son el defecto genético más frecuente de los seres humanos, en tanto que las formas más graves pueden causar morbilidad y mortalidad elevadas. La talasemia no es una sola enfermedad, si no un grupo de trastornos que pueden definirse como una afección en la que una disminución de la tasa de síntesis de una o más de las cadenas de globina conduce a un desequilibrio de la síntesis de las cadenas, a la producción de una hemoglobina defectuosa y al deterioro de los eritrocitos o sus precursores por el aumento de la cadena de globina que se produce en exceso. Por lo general está deteriorada la síntesis de la cadena alfa o beta de la hemoglobina A. Las talasemias se denominan según la cadena afectada (21). Dos genes situados en el cromosoma 16 codifican la cadena α globina, mientras que los otros dos genes situados en el cromosoma 11 codifican la cadena β. Las talasemias son anemias 29

43 producidas por mutaciones génicas que afectan a la síntesis de una de las cadenas de globina (Figura 17). La Hb producida es cuantitativamente menor aunque de estructura normal. Figura 17. Hemoglobina alterada y hemoglobina normal en una Talasemia. (43) Según que la alteración en la síntesis afecte a la cadena α o β, se distinguen dos tipos fundamentales de talasemias: la α y la β talasemia. Las talasemias son anemias microcíticas de herencia autosómica recesiva, cuya mutación causa o déficit en la tasa de síntesis de las cadenas de globina. Cada talasemia es identificada por la cadena de globina cuya síntesis está afectada. (14) La talasemia es la disminución de cadenas globínicas cuantitativas en el eritrocito. Los genes que producen las cadenas globínicas se encuentran en cromosomas autosómicos; esto quiere decir que hay 2 genes para todas las cadenas. El defecto de producción puede causar una enfermedad de tipo heterocigoto u homocigoto. La clasificación de las talasemias es de acuerdo a la baja producción de globinas y cuál es la hemoglobina que se forma en la etapa final de maduración del eritrocito. Las manifestaciones clínicas varían desde una microcitosis completamente asintomática hasta una anemia grave que es incompatible con la vida y que puede causar la muerte intrauterina. Esta heterogeneidad clínica es el resultado de la variabilidad en la gravedad del defecto genético primario en la síntesis de la Hb y de la herencia concomitante de los factores moduladores, tales como la capacidad de sintetizar cantidades aumentadas de Hb F (31). 30

44 La α-talasemia suele deberse a deleción, mientras que la β-talasemia suele deberse a mutación puntual. Todas las talasemias tienen en común los siguientes datos: a) Descenso en la síntesis de Hb: hematíes hipocrómicos y microcíticos. El VGM está bajo pero a diferencia de la anemia ferropénica, el número de hematíes es alto para la cifra de Hb. b) Desequilibrio de cadenas α/β, con lo que las cadenas acumuladas precipitan por la formación de agregados insolubles (sobre todo en la β- talasemia) que producen eritropoyesis ineficaz en la médula ósea y hemólisis en sangre (anemia). c) Eritropoyesis compensadora en médula ósea (alteraciones óseas), bazo, hígado. d) Alteraciones en el espectro electroforético de la Hb. (32) 2.12 Clasificación de las Talasemias Las talasemias se distinguen con el nombre o nombres de la cadena o cadenas de globina cuya síntesis está reducida. De acuerdo con esto, hay talasemia α, β, δ, δ/β y talasemia γ/δ/β. Se admite que una variante estructural de la Hb, la Hb Lepore, es una forma de talasemia δ/β y que la Hb Constant Spring se asocia con la talasemia α. Por ello estas variantes se incluyen dentro de los síndromes talasémicos. Existe también un grupo, no bien definido aún, de alteraciones hereditarias de Hb, caracterizado por la producción extemporánea de Hb fetal en la edad adulta, que se conoce como persistencia hereditaria de la Hb fetal, la cual se considera como una forma atenuada de talasemia. Los términos de talasemia mayor (Figura 18), menor (Figura 19), intermedia y talasemia mínima, utilizados para indicar la gravedad de las manifestaciones clínicas, no necesariamente indican heterocigotos u homocigotos. Para evitar confusiones deben preferirse estos dos últimos términos. (2) 31

45 Figura 18. Frotis sanguíneo de un paciente con talasemia mayor (41) Figura 19. Frotis de sangre periférica de un paciente con talasemia menor (41) Las talasemias se pueden clasificar más claramente de la siguiente manera: Homocigotos 1. α talasemia. Existe una deleción de los cuatro genes de la hemoglobina α, niveles de Hb muy bajos, con un 80% de Hb de Bart s. Quedan restos de Hb H y de Hb de Portland. El feto presenta hidropesía fetalis. 2. β talasemia. Anemia moderada-grave de Cooley. Presencia de Hb A 2 variable, Hb fetal en cantidad moderada y algo de Hb A 1. El neonato parece sano en el momento del nacimiento, pero, a medida que descienden los niveles de Hb F, desarrolla una anemia grave. Gracias a las transfusiones regulares, puede sobrevivir a la infancia, pero la muerte suele producirse al iniciarse la edad adulta por siderosis transfusional. Las mujeres que sobreviven suelen ser estériles. 32

46 3. Β 0 talasemia. Anemia moderada. Presencia de Hb A 2 variable, Hb fetal alta y ausencia de Hb A. Anemia de Cooley grave. 4. δβ 0 talasemia. Anemia leve, Ausencia de Hb A 2, Hb fetal 100% y ausencia de Hb A. Clínicamente, talasemia de gravedad intermedia. Heterocigotos 1. α talasemia. (mínima) Portador sano (delección de un gen). Nivel de hemoglobina normal, Hb F normal, 1-2% de Bart s en sangre de cordón de nacimiento. Recién nacido normal. 2. α talasemia, menor (delección de dos genes). Nivel de Hb algo menor, Hb A 2 normal, Hb fetal normal y 5% de Hb de Bart s en sangre de cordón. Afectación fetal muy leve. 3. Enfermedad de la Hb H. (Intermedia), (delección de tres genes). Nivel de Hb descendido moderadamente, Hb A 2 normal, Hb F normal, 4 30% de Hb H en adultos y 25% de Hb de Bart s en sangre de cordón. Afectación fetal talasémica intermedia. 4. B+-talasemia. Nivel de hemoglobina leve-moderadamente descendido Hb A 2 y Hb F incrementados levemente y ausencia de otras hemoglobinas. Grado clínico de afectación leve. 5. β 0 talasemia. Nivel de Hb leve-moderadamente descendido, Hb A 2 y Hb F ligeramente elevados, y ausencia de otras Hb. Afectación clínica leve. (32) La transmisión gestacional es de carácter autosómico recesivo, de manera que si la afectación es de un gen de carácter heterocigoto (menor) y si es de ambos genes es homocigoto (mayor) (23). Tanto la α como las β talasemias homocigotas suelen plantear problemas gestacionales. Esto es debido a que su gravedad hace difícil su concurrencia con la gestación. No obstante en algunos casos de β Talasemia mayor, la terapia transfuncional repetida, la esplenectomía, y el trasplante de médula ósea pueden lograr una supervivencia que permita el embarazo. Las talasemias de carácter heterocigoto o menor no suelen presentar un mayor riesgo materno fetal, siendo bien tolerado el embarazo. El tratamiento dependerá de la gravedad del cuadro. En general, las portadoras de talasemia menor no necesitan cuidados especiales, limitándose a la profilaxis de la anemia, a la administración oral de folatos (ácido fólico o folínico) (23). 33

47 Alfa talasemias Las alfa talasemias están causadas por la deficiencia o ausencia de síntesis de cadenas alfa. Como sucede en las beta talasemias, existe una gran heterogeneidad de lesiones moleculares que pueden originar el cuadro de una alfa talasemia, si bien las formas más comunes se producen por deleción genética. La pérdida de un gen alfa produce una alfa+ talasemia heterocigota, en la cual existe un defecto parcial de síntesis de cadenas un defecto parcial de síntesis de cadenas alfa. La pérdida de dos genes alfa en el mismo cromosoma o alfa 0 talasemia heterocigota se manifiesta por una abolición total de la síntesis de cadenas alfa. La pérdida de un gen alfa en cada cromosoma (alfa+ talasemia homocigota) produce un cuadro clínico similar al anterior, denominado rasgo talasémico. La alfa+-talasemia generalmente resulta de deleciones de 3,7 Kb a 4,2 Kb de ADN, que suprimen uno de los genes alfa (-alfa). La alfa o talasemias se producen por deleciones más amplias, que abarcan desde 5.2 a más de 100 kb, que suprimen los dos genes alfa y se extienden incluso a toda la familia de genes alga. La pérdida de tres genes alfa (--/--) define la hidropesía fetal por Hb Bart. La enfermedad de la hemoglobina H se debe a la doble heterocigosis de alfa o /alfa+-talasemia. En la α-talasemia se llegan a observar precipitados de Hb. (Figura 20). Figura 20. Precipitados de cadenas β en una tinción con azul de cresil brillante (41) 34

48 Tabla 3. Genotipo y fenotipo encontrados en los diferentes tipos de α-talasemia. (36) Tipos de α-talasemia Tipo de lesión Genotipo Fenotipo Deleción Talasemia α + heterocigota -α/α α Portador silente Talasemia α 0 heterocigota --/αα Rasgo talasémico Talasemia α + homocigoto -α/-α Rasgo talasémico Enfermedad de la HbH (-α/--) Enfermedad de la HbH Enfermedad fetal por Hb Bart (α 0 (--/--) Hidropésia fetal por Hb Bart talasemia homocigoto) No deleción Mutaciones que afectan a: Procesamiento del ARNm y la transcripción Asociación de formas de deleción y no deleción αα'/αα, αα'/αα' -α/ α'α, --/αα' Portador silente, rasgo talasémico Enfermedad de la HbH Beta talasemias. Las beta talasemias también están constituidas por los extraordinario siguientes cuadros clínicos de severidad creciente: portador asintomático, talasemia menor y talasemia mayor. Desde el punto de vista molecular, son de una extraordinaria heterogeneidad genética. El portador asintomático es completamente normal, con valores hemocitométricos dentro de la normalidad. La talasemia menor suele ser asintomático y presentar una anemia moderada cuyo diagnóstico diferencial debe establecerse con la anemia ferropénica. La talasemia mayor constituye uno de los problemas más importantes de salud pública en el mundo por su morbilidad. Se manifiesta a partir de los primeros meses de vida, con severa anemia, hepatoesplenomegalia, retardo del crecimiento y deformidades óseas. Sin tratamiento, los enfermos fallecen en los primeros años de vida, por complicaciones derivadas de la anemia y de las infecciones interrecurrentes. 35

49 3. PLANTEAMIENTO DEL PROBLEMA Y JUSTIFICACIÓN. 3.1 Planteamiento del problema La clasificación de las anemias es en la actualidad un problema médico y de salud, dado que la mayoría de los médicos piensan que al diagnosticar a una persona con anemia es sinónimo de deficiencia de hierro, siendo así el tratamiento por excelencia la administración del mismo. Se constituye como una enfermedad prevalente en países subdesarrollados, ligada a una mala alimentación, pero sobre todo ligada a la desinformación o poco interés de las causas que pueden originar una baja de hemoglobina en las personas. Al no identificar adecuadamente la etiología de la anemia, se pone en peligro la salud del paciente al prescribir medicamentos que no necesitan y que en algunos casos pueden originar daños irreversibles orgánicos, presentando no solo el deterioro de la salud físico si no también nos conlleva un impacto psicológico y social. Por lo anterior descrito, es necesario dar a conocer que existen otros padecimientos que originan anemias microcíticas hipocrómicas, y que entre estas enfermedades encontramos a las Talasemias. Es muy importante realizar como parte del diagnostico de cualquier anemia microcítica hipocrómica la determinación de hierro sérico, la capacidad total de captación de hierro sérico, índice de saturación de hierro sérico, ferritina, determinación de reticulocitos, aunque la deficiencia de hierro es la causa más frecuente de este tipo de anemias, los pacientes con otras enfermedades no se benefician con la administración del hierro e incluso puede causar problemas, tal es el caso de las Talasemias y las anemias sideroblásticas en las que el hierro no utilizado aumenta en la circulación y se deposita en los tejidos de diversos órganos causando daños que pueden ser muy severos. 36

50 3.2 Justificación En las talasemias se presenta un gran problema al no ser diagnosticadas de una manera adecuada, ya que el tratamiento de elección seria la administración de hierro, con lo cual el paciente no muestra mejoría, sino que la administración crónica de esta sustancia sería contraproducente ya que el paciente acumularía un hierro que no necesita en los macrófagos del organismo, y como estos se encuentran en órganos importantes (hígado, bazo, corazón, medula ósea) los daña al paso del tiempo y sobre todo con una ingesta crónica de hierro, produciendo patologías irreversibles como en el caso del hígado que sería cirrosis, reduciendo la expectativa de vida de quienes la padecen. El principal problema en este tipo de patologías es la acumulación de hierro, debido a que el hierro no se elimina fácilmente del organismo, por lo que se acumula y daña tremendamente las células en donde lo hace, además, teniendo en cuenta que es un problema hereditario, la educación genética debe ser muy importante en las personas que la padecen. Así que su correcta identificación, con el uso de los parámetros de apoyo como son el hierro sérico y los reticulocitos, como fuente inicial, puede ser de mucha utilidad para disminuir la problemática antes mencionada, en una población pequeña, pero significante como lo es en la región de Córdoba Veracruz. 37

51 4. HIPÓTESIS Y OBJETIVOS 4.1 Hipótesis H 1 : El síndrome talasémico presente en una población aleatoria en la región de Córdoba- Veracruz, es mayor a 0. Y su identificación está basada en la citometría hemática, recuento de reticulocitos y determinación de hierro sérico. 4.2 Objetivo General Resaltar la importancia de estudios complementarios como hierro sérico y recuento de reticulocitos para la correcta clasificación de anemias microcíticas hipocrómicas, dando lugar a síndromes talasémicos encontrados en la región de Córdoba Veracruz. 4.3 Objetivos Específicos 1. Realizar una investigación en la zona de Córdoba, Ver., que identifique anemias microcíticas hipocrómicas, no causadas por deficiencia de hierro como las Talasemias 2. Comprobar que el uso de los análisis complementarios, (hierro sérico y recuento de reticulocitos) ayudaran a la correcta clasificación de estos padecimientos. 3. Realizar evaluación de pacientes candidatos de electroforesis de hemoglobina. 38

52 5. METODOLOGÍA Este trabajo se realizó con el apoyo del Laboratorio de Investigaciones Bioclínicas, en la zona de Córdoba, Ver, tomando como marco de referencia a todos los pacientes que acudieron al laboratorio y presentaron anemia microcítica-hipocrómica. Teniendo como voluntarios a los pacientes de la zona antes mencionada, se excluyeron a todos aquellos que presentaron enfermedades que pudieran alterar los resultados de diagnostico, tales como pacientes cirróticos, insuficientes renales, etc. Aquellos pacientes que cumplieron con los criterios de inclusión establecidos para el estudio fueron citados para empezar a realizar estudios adicionales. Dicho protocolo fue realizado de la siguiente manera: 1. Se tomó muestras sanguíneas por venopunción para la realización de Citometrías Hemáticas Completas, y en caso necesario para hierro sérico, con el sistema extracción múltiple al vacío. 2. En aquellos pacientes con anemia microcítica hipocrómica, se realizó un conteo manual de reticulocitos con la tinción de azul de cresil brillante 3. Cuando el conteo de reticulocitos fue elevado se prosiguió a realizar la determinación de hierro sérico. 4. Con el recuento de reticulocitos elevados y un hierro sérico normal o elevado, el siguiente paso consistió en realizar una electroforesis de hemoglobina, con el fin de corroborar talasemia. Una vez identificado el sujeto de observación con este tipo de enfermedad (talasemia), se estudió a su respectiva familia, con el fin de localizar el posible origen genético, en dicha familia con el fin de crear un árbol genealógico lo más apegado a la herencia de la alteración que dio principio a esta enfermedad. Se tratara de llegar a los parientes más alejados que sobrevivan en este momento. Empleando la siguiente metodología: Se capto mediante un consentimiento informado por escrito, la autorización para esta investigación. así como sus huellas dactilares y fotografía si es posible. Se realizó los análisis clínicos correspondientes de la manera antes mencionada. Se determinó a los candidatos para las pruebas avanzadas de diagnostico. 39

53 INICIO Citometría Hemática Completa Clasificación morfológica Anemia N-N Anemia M-H Anemia M-N Excluido Excluido Recuento de Reticulocitos Si Determinación de hierro sérico Recuento de Reticulocitos alto No Excluido Si Electroforesis de hemoglobina Hierro sérico alto o normal No Excluido Estudio en la Familia para buscar un posible árbol genealógico con el padecimiento. FIN Figura 21. Metodología usada en la investigación realizada 40

54 5.1 Materiales y métodos. Determinación de Formula roja Muestra: Sangre Total con EDTA Equipo: Coulter ACT-5 Diff Reactivos: Lisante, Wash, Beckman Coulter Desarrollo: Manejo del contador automatizado coulter ACT-5 Diff., utilizando sangre con EDTA bien homogenizada para procesar la muestra en el equipo que suministra los resultados de los valores a analizar de la formula roja de la citometría hemática. Recuento de reticulocitos Método de la tinción vital (Reticulocitos) Muestra: Sangre total con anticoagulante EDTA-K2 (1,5 mg/ml). Reactivo: Solución de azul de cresil brillante Procurar una completa disolución y filtrar con papel Whatman numero uno antes del empleo. Guardar el colorante en botella de vidrio color ámbar. 1. Microscopio óptico con objetivo de inmersión (100X). 2. Portaobjetos lavados en medio ácido (25x75 mm) 3. Pipeta semiautomática con puntas o Pipetas Pasteur 4. Tubos de ensayo ( 10x75 mm) Desarrollo: 1. Mediante una pipeta de Pasteur o una pipeta semiautomática con punta se añaden volúmenes iguales de sangre total anticoagulada con EDTA bien homogeneizada y colorante. En caso de valores muy bajos 2. La suspensión sangre/colorante se agita suavemente y se deja incubar por espacio de 15 min. a 37 C. (sí se quiere buscar precipitados de hemoglobina H, cuando se sospecha de una α- Talasemia, se deja una hora). 3. Transcurrido este tiempo, se toma una pequeña gota de la suspensión y se extiende sobre un portaobjetos. 4. Se observa al microscopio. 41

55 5. Se cuentan los 1,000 eritrocitos y se anotan los reticulocitos que se observan en estos 1,000 eritrocitos. Se calcula el porciento y el valor absoluto de los reticulocitos de la siguiente manera: reportar a bitácora correspondiente para su reporte final. 6. Reticulocitos en porcentaje: 1,000 eritrocitos % No. de ret. contados x X= No. de ret. en % Reticulocitos en valores absolutos: No. de eritrocitos/ ml % X % de ret. contados X = ret. en valores absolutos Determinación de hierro sérico Muestra: Suero no hemolizado Reactivo: Se realizan las mediciones como se indica en la Tabla 3. Tabla 4. Reactivo para la determinación de hierro sérico Reactivo Compuesto Cantidad Reactivo 1 Tampón de acetato, ph mmol/l Hidrocloruro de guanidina 4.5mmol/L Tiourea 52.5 Reactivo 2 Ácido ascórbico 4g Reactivo 3 Ferrozina 41 mmol/l Estándar Hierro 100 µg/dl 1mg/L 17.9 µmol/l Desarrollo: Longitud de onda 560 nm ( ) Temperatura 37 C Cubeta 1 cm de paso de luz 42

56 Leer contra blanco de reactivo (Tabla 4). Tabla 5. Procedimiento de determinación de hierro sérico Blanco Estándar Muestra Reactivo de trabajo 1 ml 1mL 1mL Agua destilada 200uL - - Estándar ul - Muestra ul Mezcla y realizar la lectura de densidad óptica - Od1 Od2 A continuación, añadir R3 50 ul 50uL 50uL Mezclar y realizar la lectura de la densidad óptica (do) antes de una hora - Od3 Od4 Cálculo o OD4 OD2 o X N OD3 OD1 N=concentración estándar N=100 ug/dl N=1mg/L N=17.9Umol/L Electroforesis de hemoglobina: Apoyo de laboratorio de Maquila CARPERMOR en la ciudad de México para la realización de Electroforesis de hemoglobinas 43

57 6. RESULTADOS Y DISCUSIÓN 6.1 Resultados Durante el periodo enero-junio del 2011, se realizó un total de 1,000 Citometrías Hemáticas, tomando como referencia a los pacientes que llegaron al Laboratorio de Investigaciones Bioclínicas de la ciudad de Córdoba Veracruz. Dichas citometrías fueron realizadas en el equipo automatizado ACT5 DIFF de COULTER. Durante la elaboración de las citometrías se fueron seleccionando las muestras que en base a la clasificación morfológica presentaban anemias microcíticas-hipocrómicas, de las cuales: 843 muestras fueron descartadas por no reunir los criterios de inclusión que se requerían para su seguimiento (sujetos sanos, anemias normocíticas normocrómicas, anemias macrocíticasnormocrómicas, embarazo, entre otras.) Obteniendo solamente un total de: 157 muestras que suministraron datos de hipocromía y microcitosis. (Gráfica 1). Citometrías Hemáticas 843 muestras descartadas 157 muestras con hipocromia y microcitosis Gráfica 1. Relación de citometrías hemáticas encontradas con hipocromia y microcitosis. 44

58 A éstas 157 muestras que mostraron hipocromia y microcitosis se les realizó recuento de reticulocitos de forma manual, para posteriormente ocupar solo las muestras que mostraron valores elevados de reticulocitos. De las cuales, sólo 10 mostraron este parámetro, y fueron éstas mismas a las cuales se les realizó la determinación de hierro sérico y electroforesis de hemoglobina (Grafica 2). Recuento de reticulocitos 147 muestras con reticulocitos normales 10 muestras con reticulocitos elevados Gráfica 2. Recuento de reticulocitos realizados a las muestras con microcitosis e hipocromia. Finalizando todos los estudios correspondientes, Se obtuvo como resultado la identificación de 10 pacientes en total con talasemia, de los cuales: 4 pacientes identificados con α-talasemia 6 pacientes identificados con β-talasemia A todos los pacientes talasémicos se les realizó la electroforesis de Hb para corroborar la cadena globínica afectada y dar una correcta clasificación de estas. 45

59 Descartando así las 147 muestras restantes por presentar una anemia microcítica-hipocrómica por la más común de las causas: Deficiencia de hierro (Gráfica 3). Hipocromia y Microcitosis 4 pacientes con α-talasemia 6 pacientes con β-talasemia 147 Deficiencia de hierro Gráfica 3. Relación de pacientes con síndromes talasémicos y deficiencia de hierro. Los diez casos talasémicos encontrados fueron antecedidos por tres pacientes iniciales que desencadenaron la investigación sobre las familias de estos. Los pacientes iniciales presentaron: 1. CASO No. 1: Niño de 10 años presentando α-talasemia 2. CASO No. 2: Mujer de 68 años presentando β-talasemia 3. CASO No. 3: Mujer de 45 años presentando β-talasemia A los pacientes iniciales (o en su defecto a los tutores de los mismos en caso de que fuera menor de edad) se les solicitó el consentimiento para realizar el árbol genealógico más próximo al padecimiento. 46

60 Una vez con su consentimiento, se citó a los familiares de los pacientes iniciales para realizar las pruebas correspondientes que serían: BH Reticulocitos Hierro sérico Electroforesis de Hb en caso de ser necesaria (solo pacientes talasémicos). Una vez realizados los estudios correspondientes a los familiares de los pacientes iniciales, se encontró que: CASO No.1, presentó un total de cuatro familiares más con el padecimiento, considerándose ya nuestro paciente inicial. CASO No.2, presentó un total de cinco familiares, considerando el paciente inicial, con el padecimiento. CASO No. 3, presentó solamente una persona (paciente inicial), con el padecimiento. A continuación se relatan cada uno de los casos encontrados (omitiendo nombres de pacientes por confidencialidad), dando los resultados de sus estudios, así como su árbol genealógico del padecimiento hereditario. 47

61 CASO No. 1: Llega al Laboratorio un paciente masculino de 10 años de edad, su tutor a cargo pide exclusivamente una CH, debido a que anteriormente se le había detectado en otro laboratorio una anemia ya catalogada por deficiencia de hierro, y requirió confirmación. Los resultados del paciente inicial fueron los siguientes (Tabla 5 y 6): Tabla 6.Citometría hemática paciente inicial caso 1. Citometría Hemática (Fórmula Roja) Hb 10.1 g/dl Hematocrito 35.2% Eritrocitos 6.5 x 10-6 /µl VGM 54.6 fl HGM 15.7 pg CHGM 15.7 g/dl Tabla 7. Estudios complementarios paciente inicial caso 1. Estudios complementarios Recuento de reticulocitos 5.7% (Abs: x10 3 µl) Precipitados de Hb H Hierro sérico 90 ug/dl Siendo estos los resultados y estableciendo que se trata de una talasemia, de clasificación α, debido a la presencia de Hb H en el frotis de la preparación de reticulocitos, se procedió a realizar la electroforesis de Hb correspondiente para la confirmación de α-talasemia. Obteniendo los siguientes resultados (Tabla 7): Tabla 8. Electroforesis paciente inicial caso 1. Electroforesis de Hb Hb A % Hb F 0.0 % Hb S 0.0 % Hb A 2 2 % 48

62 Siendo este el caso se le solicito a los familiares del niño (Figura 23), a ser participes del seguimiento del padecimiento, realizándose mismos estudios y de la misma forma, se logró encontrar lo siguiente. Paciente inicial Familiar sano Familiar talasémico Familiar sin analizar Figura 23. Árbol genealógico paciente inicial caso 1. De modo que se los datos finales del paciente inicial se concluían en (Tabla 8): Tabla 9. Datos finales de paciente inicial caso 1. Datos del Paciente Inicial Fecha de ingreso 31/01/11 Edad 10 años Género Masculino Diagnóstico preliminar Anemia por Deficiencia de hierro Tratamiento Sin tratamiento Familiares con el padecimiento 3 Síndrome talasémico α-talasemia Los resultados de los familiares del niño fueron los siguientes (Tabla 9-11): 49

63 Tabla 10. Resultados de familiar 1 caso 1. Familiar 1 Género Femenino Edad 35 años Citometría Hemática (Fórmula Roja) Hb 10.7 g/dl Hematocrito 36.1% Eritrocitos 5.5 x 10-6 /µl VGM 65.9 fl HGM 19.5 pg CHGM 29.6 g/dl Estudios complementarios Recuento de reticulocitos 2.8 % (Abs: x10 3 µl) Precipitados de Hb H Hierro sérico 73 ug/dl Electroforesis de Hb Hb A % Hb F 0.0 % Hb S 0.0 % Hb A % Tabla 11. Resultados de familiar 2 caso 1. Familiar 2 Género Masculino Edad 37 años Citometría Hemática (Fórmula Roja) Hb 13.2 g/dl Hematocrito 42.1% Eritrocitos 6.4 x 10-6 /µl VGM 65.9 fl HGM 20.7 pg CHGM 30.3 g/dl Estudios complementarios Recuento de reticulocitos 2.7 % (Abs: x10 3 µl) Precipitados de Hb H Hierro sérico 90 ug/dl Electroforesis de Hb Hb A % Hb F 0.0 % Hb S 0.0 % Hb A % 50

64 Tabla 12. Resultados de familiar 3 caso 1. Familiar 3 Género Masculino Edad 16 años Citometría Hemática (Fórmula Roja) Hb 12.7 g/dl Hematocrito 42.5 % Eritrocitos 7.2 x 10-6 /µl VGM 58.7 fl HGM 17.5 pg CHGM 29.9 g/dl Estudios complementarios Recuento de reticulocitos 2.8 % (Abs: x10 3 µl) Precipitados de Hb H Hierro sérico 92 ug/dl Electroforesis de Hb Hb A % Hb F 0.0 % Hb S 0.0 % Hb A % 51

65 CASO No. 2: Llega al laboratorio una paciente con un cuadro de cirrosis, el médico le pide CH entre otros estudios para su valoración, su CH presenta los siguientes resultados (Tabla 12 y 13): Tabla 13. Citometría hemática paciente inicial caso 2. Citometría Hemática (Fórmula Roja) Hb 10.5 g/dl Hematocrito 35.1% Eritrocitos 5.1 x 10-6 /µl VGM 68.8 fl HGM 20.6 pg CHGM 29.9 g/dl Tabla 14. Estudios complementarios paciente inicial caso 2. Estudios complementarios Recuento de reticulocitos 3.9% (Abs: 198.9x10 3 µl) Hierro sérico 435 ug/dl Teniendo estos datos compatibles con síndrome talasémico β, se realiza la electroforesis confirmatoria y el resultado es el siguiente (Tabla 14). Tabla 15.Electroforesis paciente inicial caso 2. Electroforesis de Hb Hb A % Hb F 0.0 % Hb S 0.0 % Hb A % Se cita a la paciente, y refiere que ella había estado hace años con tratamiento de administración de hierro por 15 años, ya que años atrás se le había clasificado en otro laboratorio su anemia por deficiencia de hierro. La paciente se automedicaba sin receta alguna, hierro vía oral. Con la autorización de la paciente y de sus familiares se prosiguió a realizar los estudios correspondientes a los mismos (Figura 24). 52

66 Obteniendo los siguientes resultados: Paciente inicial Familiar sano Familiar talasémico Familiar sin analizar Figura 24. Árbol genealógico paciente inicial caso 2. Obteniendo por resultado, que todos los hijos de la paciente inicial, eran pacientes con síndrome talasémico (Tabla 15). Tabla 16. Datos finales del paciente inicial caso 2. Datos del Paciente Fecha de ingreso 30/05/11 Edad 68 años Género Femenino Diagnóstico preliminar Cirrosis Tratamiento Administración de Hierro por 15 años Familiares con el padecimiento 4 Síndrome talasémico β talasemia Los resultados de los familiares de nuestra paciente fueron los que se presentan en la tabla (Tabla 16-19): 53

67 Tabla 17. Resultados de familiar 1 caso 2. Familiar 1 Género Femenino Edad 38 años Citometría Hemática (Fórmula Roja) Hb 11.2 g/dl Hematocrito 38 % Eritrocitos 5.5 x 10-6 /µl VGM 69.2 fl HGM 20.4 pg CHGM 29.5 g/dl Estudios complementarios Recuento de reticulocitos 3.1% (Abs: x10 3 µl) Hierro sérico 99 ug/dl Electroforesis de Hb Hb A % Hb F 0.0 % Hb S 0.0 % Hb A % Tabla 18. Resultados de familiar 2 caso 2. Familiar 2 Género Masculino Edad 42 años Citometría Hemática (Fórmula Roja) Hb 12.9 g/dl Hematocrito 42 % Eritrocitos 6.2 x 10-6 /µl VGM 67.7 fl HGM 20.8 pg CHGM 30.7 g/dl Estudios complementarios Recuento de reticulocitos 2.8% (Abs: x10 3 µl) Hierro sérico 131 ug/dl Electroforesis de Hb Hb A % Hb F 0.0 % Hb S 0.0 % Hb A % 54

68 Tabla 19. Resultados de familiar 3 caso 2. Familiar 3 Género Femenino Edad 40 años Citometría Hemática (Fórmula Roja) Hb 11.1 g/dl Hematocrito 38 % Eritrocitos 5.1 x 10-6 /µl VGM 74.5 fl HGM 21.8 pg CHGM 29.2 g/dl Estudios complementarios Recuento de reticulocitos 2.9 % (Abs: x10 3 µl) Hierro sérico 126 ug/dl Electroforesis de Hb Hb A % Hb F 0.0 % Hb S 0.0 % Hb A % Tabla 20. Resultados de familiar 4 caso 2. Familiar 4 Género Masculino Edad 45 años Citometría Hemática (Fórmula Roja) Hb 12.9 g/dl Hematocrito 41.9 % Eritrocitos 5.6 x 10-6 /µl VGM 75.5 fl HGM 23.2 pg CHGM 30.8 g/dl Estudios complementarios Recuento de reticulocitos 2.8 % (Abs: x10 3 µl) Hierro sérico 155 ug/dl Electroforesis de Hb Hb A % Hb F 0.0 % Hb S 0.0 % Hb A % 55

69 CASO No. 3: Se presenta al laboratorio una paciente de 45 años, sin diagnóstico aparente, solicitando BH entre su lista de estudios a realizar (Tabla 20). Obteniendo los siguientes resultados: Tabla 21.Resultados paciente inicial caso 3. Citometría Hemática (Fórmula Roja) Hb 10.8 g/dl Hematocrito 38.0 % Eritrocitos 5.7 x 10-6 /µl VGM 67.3 fl HGM 19.1 pg CHGM 28.4 g/dl Estudios complementarios Recuento de reticulocitos 3.1% (Abs: x10 3 µl) Hierro sérico 198 ug/dl Teniendo estos datos, se esperaba una β talasemia, y se realiza la electroforesis de Hb correspondiente para su confirmación (Tabla 21). Los resultados fueron los siguientes: Tabla 22. Electroforesis paciente inicial caso 3. Electroforesis de Hb Hb A % Hb F 0.0 % Hb S 0.0 % Hb A % Se le solicito a la paciente se nos permitiera analizar a sus familiares, sin embargo, la paciente refiere que no tuvo descendencia alguna, y sus padres eran finados. Los datos del paciente inicial del caso 3 se reportaron de la siguiente manera (Tabla 22): 56

70 Tabla 23. Datos finales del paciente inicial caso 3. Datos del Paciente Fecha de ingreso 20/06/11 Edad 45 años Género Femenino Diagnóstico preliminar Sin diagnóstico aparente Tratamiento Sin tratamiento Familiares con el padecimiento - Síndrome talasémico β - talasemia 6.2 Discusión Siendo nuestro universo de trabajo 1,000 unidades de observación y habiéndose encontrado 10 pacientes con padecimientos talasémicos, podemos darnos cuenta que nuestra población problema talasémica es del 1 %. (Gráfica 4). Córdoba - Veracruz 1 % Síndrome Talasémico Gráfica 4. Población con Síndrome talasémico en la región de Córdoba-Veracruz. Y considerando que, según los datos, de posible consulta, más actuales del Censo de Población y Vivienda de la INEGI (17), la ciudad de Córdoba-Veracruz cuenta con 196, 541 habitantes, se 57

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