Integración del metabolismo

Transcripción

1 Integración del metabolismo Repaso sobre: Estrategias del metabolismo Mecanismos frecuentes de regulación Interrelación de diversas vías: flujo de moléculas por encrucijadas claves (glucosa 6-P; Piruvato y acetil-coa) Diferencias entre distintos tejidos

2 Las vías metabólicas están fuertemente interconectadas. - Catabolismo para formar ATP, poder reductor (NADH, FADH 2 y NADPH) y precursores biosintéticos. La hidrólisis de ATP modifica la relación de equilibrio entre productos y sustratos de una reacción (factor 10 8 ). Hace favorable una reacción termodinámicamente desfavorable. - Vías para generar ATP? Vías que generan poder reductor? Por degradación? Para biosíntesis? - Las vías metabólicas centrales tienen el doble papel, catabólico y anabólico. Las biomoléculas se generan a partir de una serie pequeña de precursores. - Pero! Las vías biosintéticas y degradativas casi siempre son diferentes (contribuye al control de las vías)

3 Mecanismos frecuentes de regulación: 1) Interacciones alostéricas (fosfofructoquinasa, acetil-coa carboxilasa) 2) Modificación covalente (glucogeno-fosforilasa (P-activa) y glucogenosintasa (P-inactiva) 3) Niveles enzimáticos (inducción/represión de la expresión génica mediada por hormonas) 4) Compartimentación 5) Especialización metabólica de los órganos.

4 Principales vías metabólicas y centros de control 1. Glicólisis (se consume NAD + y debe reponerse) Fru-6P quinasa 2. Ciclo del ácido cítrico y fosforilación oxidativa Control respiratorio: velocidad del CK acoplada a síntesis de ATP (Isocitrato deshidrog. Y α-cetoglutarato deshidrog.) 3. Vía de las pentosas fosfato (genera NADPH para biosíntesis reductoras) 4. Gluconeogénesis (regulada recíprocamente con la glucólisis) 5. Síntesis y degradación del glucógeno Hormonas controlan nivel de fosfoliración de glucógeno sintasa y glucógeno fosforilación) 6. Síntesis y degradación de ácidos grasos Síntesis requiere acetilo provistos por lanzadera citrato/malato Veloc. de degradación está acoplada a requerimiento de ATP

5 Regulación de Glicólisis (etapa limitante) En hígado, su concentración regula la cantidad de Glu liberada a sangre Velocidad de la glucólisis regulada por: - Relación ATP/AMP (ver carga energética) - Requerimiento de precursores p/biosíntesis (nivel de

6 Enlace entre la glicólisis y el CK Etapa irreversible (en matriz mitocondrial) Sitio de regulacion! (modif covalente (Pi) y por productos NADH y Ac-CoA

7 Regulación de Gluconeogénesis

8 Regulación de la síntesis de Ácidos Grasos A partir de Citrato

9 Control de la degradación de AG Los e - del NADH y FADH 2 van al O 2 y se genera ATP Se degrada a acetil-coa. Si oxalacetato es suficiente va a CK si no, a cuerpos cetónicos.

10 Conexiones clave: Glucosa 6-P NADPH para biosíntesis reductoras Si se requiere ATP o esqueletos carbonados Proceso anabólico y catabólico. para biosíntesis de nucleotidos

11 Conexiones clave: Piruvato y Acetil-CoA Evita que se frene el CK por escasez de oxalacetato + X transaminación (α-ceto-ácido a aminoácido) (Transaminación conecta metab de aminoácidos y de carbohidratos) Exporta al citosol en forma de citrato para síntesis de AG

12 LANZADERA DE CITRATO Citrato transporta acetilos al citosol y provee de poder reductor para síntesis ATP + CoA Por cada acetil-coa transferido se genera 1 NADPH Para sintetizar un palmitato (16:0) se requieren 14 NADPH. 8 NADPH por los 8 Ac-CoA que se transportaron y usan en la síntesis y los 6 restantes, provienen de la vía de las pentosas fosfato!!!

13 Glucólisis Gluconeogénesis

14 LANZADERA MALATO-ASPARTATO Glucólisis

15 Cada órgano tiene un perfil metabólico característico Reservas de Energía en los diferentes órganos - Transportadores de Glu con diferente K M en cada órgano. - Diferentes combustibles alimentan cada órgano: Cerebro = Glu y excepc cuerpos cetonicos; Musc = glu, AG y cuerpos cetónicos; (en estallidos de actividad Glu) Hígado = cetoácidos derivados de degrad de a.a. (no usa lo que debe exportar a musc y cerebro).

16 Intercambios metabólicos entre hígado y músculo Músculo no puede formar urea. El N se libera como alanina y en hígado va a urea y el piruvato a Glu o AG.

17 Las células de tejido adiposo necesitan glucosa para sintetizar triacilgliceroles El bajo nivel de Glu en células adiposas determina la liberación de AG a sangre (por falta de glicerol 3-P)

18 La carga energética regula el metabolismo CE = [ ATP] + 1/ 2[ ADP] [ ATP] + [ ADP] + [ AMP] Varía entre 0 y 1 Amortiguado entre 0.8 y 0.95 CE: carga energética

19 Elección de combustibles durante el ayuno

20 Primera prioridad del metabolismo -Suministrar Glu al cerebro (y otros tejidos: por ej. GR) -1º Glu libre -2º hidrólisis de Glucógeno AG no pueden convertirse en Glu Glicerol si puede pero es limitada la cantidad aa llevaría a pérdida de funciones por pérdida de prot. Segunda prioridad del metabolismo -Preservar las proteínas - 3º AG Cuerpos cetónicos

21 Síntesis de cuerpos cetónicos en el hígado. Entrada de cuerpos cetónicos al CK

22 AYUNO (relación insulina/ glucagón baja) Insulina: hipoglucemiante Glucagón: hiperglucemiante En ayuno hígado importa Piruvato, Lact, Ala p/síntesis de Glu Gluconeogénesis depleciona oxalacetato Para restringir pérdida de proteínas: CC Al cabo de vs. semanas de Ay. los CC se convierte en la principal fuente de E para el cerebro Control del apetito y de la homeostasis calórica: Insulina y leptina Leptina: Péptido de 146 aa, producida por el tejido adiposo en cantidad proporcional a la cantidad de grasa acumulada. Actúa en hipotálamo generando señales de saciedad.

23 DIABETES (insulina baja [ ] o receptores inactivos) Aum. [Glu] en sangre (glucemia) por glucogenolisis Dism. Glucólisis Aum, beta-ox. de AG, producción de Ac.CoA y CC y colesterol

24 FUENTES DE ENERGÍA PARA LA CONTRACCIÓN MUSCULAR

25 Fuentes de ATP durante el ejercicio Glucógeno AG Para acelerar una maratón (p/q`dure 2 hs en lugar de 6hs) Atleta consume glúcógeno+ag baja glucemia y alto glucagón que moviliza TG y ahorra Glu para el final

26 ETANOL EtOH + NAD Acetaldehído + NADH + H Acetaldehído + NAD + H 2 O Acetato+ NADH +H E: Alcohol deshidrog. E: Aldeh. deshidrog. Hígado graso En microsomas Inh. Glucólisis hipoglucemia Lactato acidosis Estimula sintesis de AG P450 produce radicales libres daño hepático (cirrosis)