Implicación de las hormonas tiroideas en el TDAH

Transcripción

1 H o s p i t a l U n i v e r s i t a r i o L a P a z M a d r i d Implicación de las hormonas tiroideas en el TDAH José C. Moreno, M.D., Ph.D. INGEMM - Instituto de Genética Médica y Molecular Hospital Universitario La Paz. Madrid. Symposio Trastornos del Neurodesarrollo en la Infancia Hospital Ramón y Cajal, Madrid. 24 y 25 de Noviembre 2011

2 Tesis de la Charla Hipotiroidismo cerebral fetal Permanente Grave Déficits Psicomotores Trastornos Cognitivos Cretinismo

3 Tesis de la Charla Hipotiroidismo cerebral fetal Permanente Grave Déficits Psicomotores Trastornos Cognitivos Trastornos del Neurocomportamiento Cretinismo TDAH TEA

4 Tesis de la Charla Hipotiroidismo cerebral fetal Permanente Grave? Déficits Psicomotores Trastornos Cognitivos Trastornos del Neurocomportamiento Cretinismo TDAH TEA

5 Tesis de la Charla Hipotiroidismo cerebral fetal Permanente Grave Transitorio? Restringido en el tiempo? Déficits Psicomotores Trastornos Cognitivos Trastornos del Neurocomportamiento Cretinismo TDAH TEA

6 Esquema de la Charla Hormonas tiroideas y desarrollo cerebral Hormonas tiroideas y desarrollo cerebral Genes diana de T3 en cerebro Hormonas tiroideas y embarazo: Hipotiroxinemia materna Deficiencia de yodo Hormonas tiroideas en TDAH. Modelos animales Evidencias en humanos Reciclaje de yodo y ND: el gen DEHAL1.

7 Fundamentos Síntesis de las h. tiroideas (T4, T3) blood circulation DIT MIT + I -

8 Fundamentos Síntesis de las h. tiroideas (T4, T3) blood circulation La hormonogénesis tiroidea es completamente dependiente de los aportes externos de yodo (I - ). DIT MIT + I -

9 Eje Hipotálamo-Hipófiso-Tiroideo Efectos T4 T3 T4 T3 TRH TSH + Hipotálamo Hipófisis Tejidos diana de T3: corazón, grasa, cerebro, hueso, músculo... T4 T4 + Tiroides T3 T3 T4 Hígado

10 Fundamentos Acciones celulares de las h. tiroideas (T4, T3) T3 TR Regulación positiva

11 Fundamentos Acciones celulares de las h. tiroideas (T4, T3) T3 TR T3 TR X Regulación positiva Regulación negativa

12 Ontogenia de TR en cerebro fetal humano TR y T3 en el cerebro fetal humano Bernal & Pekonen, 1984 Ensayos de binding de T3 y TR

13 Regulación génica cerebral por T3 Expresión génica cerebral T3-dependiente postnatal - +

14 T3 en cortex cerebral Regulación de Reelina por hormona tiroidea Eutiroidismo Hipotiroidismo Alvarez-Dolado et al,, 1999

15 T3 en cerebelo Cambios morfológicos en el hipotiroidismo neonatal (murino) Eutiroidismo Hipotiroidismo Células de Purkinje Capa granular externa

16 SNC y eventos T3-dependientes Implicaciones del timing del hipotiroidismo celular

17 SNC y eventos T3-dependientes Implicaciones del timing del hipotiroidismo celular

18 SNC y eventos T3-dependientes Implicaciones del timing del hipotiroidismo celular

19 SNC y eventos T3-dependientes Implicaciones del timing del hipotiroidismo celular

20 SNC y eventos T3-dependientes Implicaciones del timing del hipotiroidismo celular

21 SNC y eventos T3-dependientes Implicaciones del timing del hipotiroidismo celular

22 T4 y desarrollo cerebral Cretinismo

23 Mecanismos compensadores Expresión de mrna de Desyodasa tipo 2 (Dio 2) en rata Eutiroidismo Hipotiroidismo Deficiencia de yodo Peeters et al, 2001.

24 Hormonas tiroideas y embarazo Paso transplacentario y de BHE fetal Calvo R et al. J Clin Invest, 1990

25 Hormonas tiroideas y embarazo Paso transplacentario y de BHE fetal Calvo R et al. J Clin Invest, 1990

26 Hormonas tiroideas y embarazo Paso transplacentario y de BHE fetal Cerebro embrionario y fetal es muy dependiente de la T4 materna. Calvo R et al. J Clin Invest, 1990

27 Hipotiroxinemia gestacional Definición, frecuencia, causas y diagnóstico (1) Embarazadas con TSH normal (0.4-4 mu/l) pero T4 libre baja, en comparación con rangos normales (media ± 2 DS) en embarazadas en el mismo estadio de la gestación (8, 13, 20, 30 semanas) en una serie de 50 mujeres sanas con un aporte adecuado de yodo ( µg/dia). (2): Hipotiroxinemia: < percentil 0 del rango. Hipotiroxinemia leve : percentiles Normal: > percentil % en una zona con leve deficiencia de yodo. Causas: deficiencia de yodo otros (disrupción del eje tiroideo, dishormonogénesis tiroideas ).

28 Nutrición en yodo La deficiencia de yodo NO es un problema superado

29 Defectos de hormonas tiroideas y trastornos del Neurodesarrollo: TDAH

30 TDAH y hormonas tiroideas Fenotipos y genética del TDAH Fenotipos Hiperactividad, falta de atención, impulsividad o falta de control. 5% de la población (criterios diagnósticos!). Subtipos: TDAH / TDA; +/- déficits cognitivos. Etiología Ambientales: def. de yodo, disrupción endocrina por xenobióticos. Genética: Vía Dopaminérgica: DAT1, DRD4-5, COMT, SNAP25. Genético-ambiental. Predisposición genética: CNVs: 16p13 dupl.

31 Modelos animales de TDAH T3 TR

32 Modelos animales de TDAH T3 TR

33 Modelos animales de TDAH Mutación en R de T3 y fenotipo TDAH en ratón T3 TR

34 Modelo animal de TDAH Mutación en R de T3 y fenotipo TDAH en ratón Hiperactividad Open field test

35 Modelo animal de TDAH Mutación en R de T3 y fenotipo TDAH en ratón Déficit de atención

36 Modelo animal de TDAH Mutación en R de T3 y fenotipo TDAH en ratón Impulsividad Delay-of-gratification test

37 Modelo animal de TDAH Mutación en R de T3 y fenotipo TDAH en ratón Respuesta al metil-fenidato (MPH) Open field test

38 Modelo animal de TDAH Mutación en R de T3 y fenotipo TDAH en ratón Respuesta al metil-fenidato (MPH) Open field test

39 Modelo animal de TDAH Mutación en R de T3 y fenotipo TDAH en ratón Respuesta al metil-fenidato (MPH) Open field test

40 Modelo animal de TDAH Mutación en R de T3 y fenotipo TDAH en ratón Respuesta al metil-fenidato (MPH) Open field test

41 Modelo animal de TDAH Mutación en R de T3 y fenotipo TDAH en ratón Respuesta al metil-fenidato (MPH) Open field test

42 Modelo animal de TDAH Mutación en R de T3 y fenotipo TDAH en ratón Perfil hormonal (transitorio)

43 Modelo animal de TDAH Mutación en R de T3 y fenotipo TDAH en ratón Perfil hormonal (transitorio) Metabolismo dopamina Turnover incrementado (alteración transporte de Dopamina)

44 Modelos animales de TDAH T3 TR

45 Modelo de hiperactividad en ratas

46 Modelo de hiperactividad en ratas + Quinpirol

47 Modelo de hiperactividad en ratas El Receptor de Cannabinoides CB1 + Quinpirol

48 Modelo de hiperactividad en ratas El Receptor de Cannabinoides CB1 + Quinpirol

49 Modelo de hiperactividad en ratas El hipotiroidismo reduce la expresión del mrna de CB1

50 Modelo de hiperactividad en ratas El hipotiroidismo reduce CB1 mas intensamente con la edad mrna Proteína

51 Modelo de hiperactividad en ratas El hipotiroidismo tratado con T3 incrementa el CB1

52 Modelos humanos de TDAH T3 TR

53 Modelos humanos de TDAH T3 TR

54 TDAH y hormonas tiroideas TDAH y Resistencia Generalizada a hormonas tiroideas T3 TR

55 TDAH y hormonas tiroideas Deficiencia de yodo, hipotiroxinemia materna y TDAH T3 TR 2 regiones A (deficiente en yodo) y B (suficiente) en Italia. Perfil tiroideo en embarazadas al final 1 trimestre. n=16 niños de madres en las regiones A ó B. Inteligencia Wechsler: WISC-III, y screening TDAH (DSM-IV) a los niños a los 18 meses y a los 8-10 años.

56 TDAH y hormonas tiroideas Deficiencia de yodo, hipotiroxinemia materna y TDAH T3 TR 2 regiones A (deficiente en yodo) y B (suficiente) en Italia. Perfil tiroideo en embarazadas al final 1 trimestre.. n=16 niños de madres en las regiones A ó B. Inteligencia Wechsler: WISC-III, y screening TDAH (DSM-IV) a los niños a los 18 meses y a los 8-10 años. 68.7% de niños en A con TDAH. Total IQ: 92 en A vs.110 en B. 63% de niños TDAH de madres con Hipotiroxinemia gestacional

57 Enzima DEHAL1 Reciclaje de yodo en tiroides blood circulation DIT MIT Tyrosine I - I - DIT MIT + I - Iodide recycling

58 DEHAL1 y la vía dopaminérgica Biosíntesis de dopamina TH L-tyrosine DD DOPA DH Dopamine PEMT Noradrenaline Adrenaline

59 DEHAL1 y la vía dopaminérgica Biosíntesis de dopamina TH MIT DIT L-tyrosine DD DOPA DH Dopamine PEMT Noradrenaline Adrenaline

60 MIT BPA TBBPA PCP Proyecto FIS: Defectos reciclaje de yodo, autismo y s. de hiperactividad Deficiencia (leve) de yodo Inhibición por Xenobióticos halogenados BPA TBBPA Embarazo DEHAL1 (Defectos parciales) MIT PCP Hipotiroxinemia materna (esp. 1 er trimestre) Déficit de atención e hiperactividad (TDAH) Espectro Autista

61 Defectos tiroideos y neurodesarrollo

62 Agradecimientos INGEMM Madrid Ainhoa Iglesias Erasmus MC Rotterdam Willem Klootwijk Theo Visser Barcelona Dr. Marian Albisu Dr. Laura Audí Prof. Dr. A. Carrascosa Hospital Vall d Hebron Dr. M. Bonet Alcaina Hospital del Mar Dr. Joan Bel Germans Trias i Pujol Pamplona Dr. Cristina Azcona Clínica Univ. Navarra Dr. M. Oyarzábal Dr. M. Chueca Hosp. Virgen del Camino Milano M. Muza, L Persani. G. Weber Rotterdam Dr Erica vd Akker Prof. Dr. SLP Drop Sophia Children hospital Paris P. Cavarzere Prof. M. Polak Necker Enfants Malades Prof. Dr. J. Leger Robert Debre Hospital Australia Dr. Patrica Crok John Hunt hospital, NW Athens Dr. Mengreli INGEMM

63 TEA y hormonas tiroideas Fenotipos y genética de los TEA Fenotipos Etiología Déficits de interacción social, desarrollo del lenguaje, comportams. e intereses repetitivos y esterotipias. Prevalencia: 0.1% (criterios DSM-IV). Subtipos: +/- déficits cognitivos. Clasificac. por endofenotipos. Ambientales: def. yodo, disrupción endocrina por xenobioticos. Genética: NGLN3-4, SHANK3, CNTNAP2, MECP2, AHI1. Genético-ambiental. Predisposición genética: CNVs (16p11.2, 15q13, 17p11).

64 TEA y hormonas tiroideas Autismo y metabolismo de h. tiroideas

65 Causas moleculares Paso transplacentario y de BHE fetal

66 TEA y hormonas tiroideas Hipotiroxinemia y defectos de socialización

67 TEA y hormonas tiroideas Hipotiroxinemia y defectos de socialización 18 meses Implicaciones:

68 Modelo de hiperactividad en ratas El Receptor de Cannabinoides CB1 + Quinpirol