11 knúmero de publicación: kint. Cl. 7 : C07C 211/18, C07C 211/36. k 72 Inventor/es: Sohn, Youn Soo; k 74 Agente: Ungría López, Javier

Transcripción

1 k 19 OFICINA ESPAÑOLA DE PATENTES Y MARCAS ESPAÑA 11 knúmero de publicación: kint. Cl. 7 : C07C 211/18, C07C 211/36 C07C 9/00, C07C 3/122 C07C 3/124, C07C 3/126 C07F 1/00, //A61K 31:28 k 12 TRADUCCION DE PATENTE EUROPEA T3 k k k k 86 Número de solicitud europea: Fecha de presentación: Número de publicación de la solicitud: Fecha de publicación de la solicitud: k 4 Título: Complejos de platino anticancerosos (IV) para administración por vía oral. k Prioridad: KR 97/79743 k 73 Titular/es: KOREA INSTITUTE OF SCIENCE AND TECHNOLOGY 39-1 Hawolgok-dong, Sungbook-ku Seoul , KR k 4 Fecha de la publicación de la mención BOPI: k 72 Inventor/es: Sohn, Youn Soo; Lee, Sung Sil; Lee, Young-A.; Kim, Kwan Mook y Lee, Chong Ock k 4 Fecha de la publicación del folleto de patente: k 74 Agente: Ungría López, Javier ES T3 Aviso: En el plazo de nueve meses a contar desde la fecha de publicación en el Boletín europeo de patentes, de la mención de concesión de la patente europea, cualquier persona podrá oponerse ante la Oficina Europea de Patentes a la patente concedida. La oposición deberá formularse por escrito y estar motivada; sólo se considerará como formulada una vez que se haya realizado el pago de la tasa de oposición (art del Convenio sobre concesión de Patentes Europeas). Venta de fascículos: Oficina Española de Patentes y Marcas. C/Panamá, Madrid

2 DESCRIPCION Complejos de platino anticancerosos (IV) para administración por vía oral. La presente invención se refiere a complejos de platino(iv) contra el cáncer para administración oral y a un método de preparación de los mismos. Más particularmente, la presente invención se refiere a complejos de platino(iv) lipófilos, que son potentes agentes contra el cáncer cuando se administran por vía oral, representados por la Fórmula I, y a un método de preparación de los mismos. 1 (donde A-A es una diamina simétrica que puede quelarse con platino y se selecciona entre el grupo compuesto por etilendiamina (NH 2 CH 2 CH 2 NH 2 ), t(±) - 1,2 - diaminociclohexano 2 2,2-dimetil-1,3-propanodiamina (NH 2 CH 2 C(CH 3 ) 2 CH 2 NH 2 ), ciclohexano-1,1-dimetanoamina y tetrahidro-4h-piran-4,4-dimetanoamina (O(CH 2 CH 2 ) 2 C(CH 2 NH 2 ) 2 ) y un grupo aniónico R se selecciona entre el grupo compuesto por grupos propionilo (C 2 H CO), butirilo (C 3 H 7 CO) y valerilo (C 4 H 9 CO). 3 Los presentes inventores han descubierto que los complejos de platino(iv) que contienen una de las diaminas simétricas anteriores y cuatro grupos hidroxilo idénticos pueden absorberse fácilmente en el tracto gastrointestinal debido a su alta lipofilia y, por lo tanto, son potentes fármacos contra el cáncer por vía oral. Los dos únicos complejos de platino que actualmente están en uso clínico son el cisplatino, (cis-(nh 3 ) 2 PtCl 2 ) y el carboplatino Estos complejos 4 0 de platino se administran por inyección, y aún no se han desarrollado fármacos contra el cáncer que se puedan administrar por vía oral. Además, a pesar de la alta actividad contra el cáncer de estos complejos de platino (II) para inyección, su uso está limitado debido a sus efectos secundarios graves, tales como nefrotoxicidad y neurotoxicidad (F.K.V. Leh, et al, J. Pharm. Sciences, 6, 31 (1976)). Además, estos complejos de platino (II) para inyección presentan un espectro terapéutico estrecho y resistencia cruzada. Por lo tanto, se han realizado muchos esfuerzos para desarrollar una tercera generación de fármacos contra el cáncer para administración oral que muestren un espectro terapéutico más ancho y que no presenten resistencia cruzada. Sin embargo, hasta la fecha tales esfuerzos no han sido satisfactorios. Recientemente, los investigadores están implicados activamente en la búsqueda de fármacos contra el cáncer de platino(iv) activos por vía oral. La vía oral se prefiere a la inyección no sólo porque se supone que la administración oral reduce los efectos secundarios debidos a la citotoxicidad causados por la inyección del fármaco, sino también porque es más conveniente y eficaz en cuanto al coste para los pacientes, ya que no tienen que hospitalizarse para el tratamiento. A pesar de la necesidad de tales fármacos contra el cáncer por vía oral, el desarrollo no ha sido satisfactorio, porque deben satisfacerse algunos requisitos estrictos. En primer lugar, el fármaco contra el cáncer oral debe ser estable químicamente en el medio altamente ácido (ph = 1-2) del estómago, y en segundo lugar, debe absorberse bien en el tracto gastrointestinal. La mayoría de los complejos de platino (II) 4-coordinados no satisfacen estos requisitos, y sólo los complejos de platino(iv) 6-coordinados pueden considerarse como un posible agente contra el cáncer oral (C.M. Giadomenico et al., Inorg. Chem. 34, 1 (199)). En tercer lugar, los fármacos contra el cáncer de 2

3 platino (IV) orales tienen que tener unas propiedades de reducción apropiadas, ya que necesitan reducirse a un complejo de platino (II) para combinarse con el ácido desoxirribonucleico (ADN) en la célula (L.T. Ellis et al., Aust. J. Chem. 48, 793 (199)). Por lo tanto, a pesar de los esfuerzos, los agentes contra el cáncer de complejo de platino (IV) 6-coordinados no se han comercializado hasta la fecha. Sólo el JM216 (cis, ttrans, (M. Abrans, patente europea en trámite ) desarrollado por Johnson-Matthey of Great Britain está enelestudioclínico en fase II y el Cn-OHP (cis, trans, cis 1 2 (Y. Kidany, patente europea en trámite ) del grupo de Kidany en Japón, se está preparando para estudios clínicos. El método convencional para la preparación de los complejos de platino(iv) 6-coordinados es sintetizar primero los complejos de platino(ii) 4-coordinados que es de esperar que tengan actividad contra el cáncer, y oxidarlos por medio del uso de peróxido o halógenos. Después, los ligandos axiales recién añadidos, es decir, los grupos hidroxilo o haluro (tales como cloruro o bromuro) se sustituyen con un ligando diferente tal como grupos carboxilato (C.M. Giandomenico et al., Inorg. Chem. 34, 1 (199)). Tal reacción de adición oxidativa convencional para los complejos de platino(iv) 6-coordinados sólo puede producir variaciones de los ligandos axiales. Y además, se sabe que tal sustitución nucleófila es muy difícil debido a la inertidad intrínseca de los enlaces metal-ligando en los complejos de platino(iv) octahédricos (M. Galanski et. al., Inorg. Chem 1996, 3, 1709). El documento EP describe complejos de Pt(IV) de la fórmula: en la que A y A son NH 3 o un grupo amino; R y R 1 son hidrógeno, alquilo, alquenilo, arilo, aralquilo, alquilamino o alcoxi o derivados funcionalizados de los mismos; y X es halógeno o mono- o dicarboxilato de alquilo. El documento EP describe complejos de Pt(IV) de la fórmula: 3

4 en la que A-A- designa una diamina, L designa un ligando que forma un anillo de cinco o seis miembros y X designa carboxilato, carbonato, carbamato, sulfato o fosfato. Sumario de la invención Es un objeto de la presente invención desarrollar nuevos complejos de platino que sean agentes contra el cáncer eficaces cuando se administran por vía oral. Más particularmente, es un objeto de la presente invención desarrollar complejos de platino(iv) contra el cáncer para la administración oral. Otro objeto de la presente invención es proporcionar un método para preparar complejos de platino(iv) contra el cáncer para la administración oral Mientras que explorabanlos esquemas sintéticos para diversos complejos de platino(iv) 6-coordinados, los inventores han descubierto que pueden prepararse complejos de platino(iv) 6-coordinados preparando primero un intermedio de (diamina)tetrahidroplatino(iv) (A 2 Pt(OH) 4 ), por medio de la oxidación de un complejo de (diamina)platino(ii) 4-coordinado con peróxido de hidrógeno y después sintetizando los complejos de platino(iv) 6-coordinados sustituyendo los cuatro grupos hidroxi por una reacción de sustitución electrófila. Especialmente, los complejos de platino (IV) de fórmula I en los que los cuatro grupos hidroxi se sustituyeron con grupos acilo fueron agentes contra el cáncer eficaces (véase la tabla 1), ya que fueron más lipófilos que los complejos de platino(iv) existentes, tales como A 2 PtCl 2 (OR) 2 ounintermediodesacilado, A 2 Pt(OH) 4. La manera en la que se cumplen los objetos anteriores y otros objetos de esta invención será evidente a partir de la memoria descriptiva y las reivindicaciones adjuntas, consideradas conjuntamente con los ejemplos de trabajo. Descripción detallada de la invención El método de preparación de los complejos de platino(iv) de fórmula I es como se indica a continuación. Se hicieron reaccionar tetracloroplatino potásico (K 2 PtCl 4 ), yoduro potásico (KI) y la amina correspondiente como se describe en la bibliografía (R.C. Harrison, et al, Inorg. Chimica Acta, 46,L1 (1980)) para obtener yoduro de (diamina)platino(ii) de fórmula II, que se hizo reaccionar con el mismo equivalente de sulfato de plata o nitrato de plata durante horas a temperatura ambiente para obtener sulfato o nitrato de (diamina)platino(ii) soluble en agua de fórmula III o de fórmula IV, respectivamente. 4 (en las fórmulas anteriores, A-A es idéntico a A-A de fórmula I). 0 Al sulfato o nitrato de (diamina)platino(ii) de fórmula III o de fórmula IV, respectivamente, se le añadió una cantidad en exceso del 0 al 0 %, es decir, de 1, a 2,0 equivalentes de solución acuosa de peróxido de hidrógeno al %, y la mezcla de reacción se agitó durante 2 horas a temperatura ambiente. El anión sulfato o nitrato se retiró usando una columna de intercambio aniónico, y después la solución se evaporó para obtener hidróxido de platino(iv) de fórmula V. En el caso de sulfato de (diamina)platino(ii) de fórmula III, también es posible obtener los cristales de hidróxido de platino(iv) de fórmula V usando una cantidad exacta de hidróxido de bario (Ba(OH) 2 x8h2o) equivalente a platino(ii) para retirar el ion sulfato según se forma la forma el sulfato de bario, en lugar de usar una columna de intercambio aniónico, 4

5 1 2 (En la fórmula anterior, A-A es idéntico a A-A de fórmula I). Se obtuvieron productos cristalinos de color blanco o amarillo pálido del complejo de platino(iv) 6- coordinado de fórmula I como se indica a continuación. Un intermedio, hidróxido de (diamina)platino(iv) de fórmula V se dispersa directamente en un anhídrido carboxílico puro y se hace reaccionar durante a horas a temperatura ambiente para obtener los complejos de platino(iv) 6-coordinados de fórmula I. Otro método para obtener el complejo de platino(iv) 6-coordinado de fórmula I es primero dispersar el hidróxido de (diamina)platino(iv) de fórmula V en un disolvente polar tal como diclorometano o acetona y,aestasolución,seleañaden de 6 a equivalentes de anhídrido carboxílico (R 2 O) o cloruro de acilo (RCl) por mol de hidróxido de (diamina)platino(iv) de fórmula V para la reacción durante - horas a temperatura ambiente o por debajo de C. Los polvos cristalinos de color blanco o amarillo pálido de los complejos de platino(iv) 6-coordinados de fórmula I se obtienen cuando se añade una cantidad en exceso de un disolvente orgánico no polar, tal como éter dietílico o n-hexano. Especialmente, cuando se hace reaccionar el hidróxido de (diamina)platino(iv) de fórmula V con cloruro de acilo (RCl), la reacción debe realizarse en presencia de un agente de eliminación de cloruro de hidrógeno tal como piridina o trietilamina a C. El procedimiento de preparación de la presente invención puede describirse como en el siguiente esquema de reacción La invención se ilustrará a continuación por los siguientes ejemplos, pero sin limitarse a los ejemplos proporcionados. El análisis elemental para los complejos de platino de la presente invención se realizó enelcentrode Análisis Químico del instituto de Corea de Ciencia y Tecnología usando un analizador de CHN (Perkin Elmer). Los espectros infrarrojos de las muestras se obtuvieron como gránulos de KBr por Perkin Elmer 16F Pc Ft-IR en el intervalo de 00 y 0 cm 1.

6 Ejemplo 1 Preparación de 1 A una solución acuosa que contenía 6,23 g (1,0 mmol) de K 2 PtCl 4,seleañadieron 12,4 g (7 mmol) de yoduro potásico. Después, la mezcla de reacción se agitó durante minutos, se le añadieron lentamente ml de una solución que contenía 2,06 g (18 mmol) de trans(±)-1,2-diaminociclohexano y la mezcla de reacción se agitó durante 3 horas. El precipitado amarillo se filtró, se lavó tres veces con agua destilada ( ml x 3) y se secó apresión reducida a una alta temperatura (3 mmhg, C) para obtener 7,47 g (rendimiento, 88, %) de 2 Después, se hicieron reaccionar,63 g (,0 mmol) de y3, g (,0 mmol) de AgNO 3 en 0 ml de agua destilada durante horas, el precipitado de Agl formado se retiró por filtración para obtener una solución acuosa de 3 Alasolución de se le añadió una cantidad en exceso 4 de solución acuosa de peróxido de hidrógeno al %, la cual se agitó durante horas. Después de filtrar una pequeña cantidad de precipitado, el filtrado se concentró a un volumen total de 0 ml a presión reducida a una alta temperatura (3 mm Hg, C). La solución acuosa condensada se pasó através de una columna de vidrio que contenía resina aniónica. (tipo OH, 0 ml), la cual se eluyó por 0 ml de agua destilada. La solución acuosa total (00 ml) que pasó através de resina aniónica se secó a presión reducida a una alta temperatura (3mm Hg, C) para obtener 2,43 g (rendimiento, 64,3 %) de [t(±)-nh 2 CH(CH 2 ) 4 CHNH 2 ]Pt(OH) 4. A una solución de 1,00 g (2,6 mmol) de dispersada en 0 2 ml de diclorometano, se le añadieron 6,4 ml (0 mmol) de anhídrido propiónico y la mezcla de reacción se agitó durante 8 horas a temperatura ambiente. El producto se precipitó por la adición de una cantidad en exceso de éter dietílico ( ml). El precipitado se filtró yselavó dos veces (1 ml x 2) con éter dietílico apresión reducida (3 mm Hg) a temperatura ambiente para obtener 0,89 g (rendimiento,,8 %) del complejo de platino, Punto de fusión: 169 C (descomposición) Fórmula molecular: (C 18 C 34 N 2 O 8 )Pt 6

7 Análisis elemental: C, 36,2; H,,73; N, 4,4 Valor teórico: C, 3,9; H,,70; N, 4,66 Bandas de absorbancia de infrarrojos (KBr cm 1 ): 642(m), 700(m), 32(m), 112(m), 1273(s), 1344(s), 146(m), 1632(s), 2884(m), 29(m), 32(m), 3448(m). Ejemplo 2 Preparación de 1 Se usaron 1 g (2,6 mmol) de preparado usando el 2 mismo procedimiento que se describe en el ejemplo 1 y 4,1 ml (2,0 mmol) de anhídrido butírico para preparar 0,91 g (rendimiento, 49,3 %) de 3 usando el mismo método que se ha descrito en el ejemplo 1. Punto de fusión: 174 C (descomposición) Fórmula molecular: (C 22 H 42 N 2 O 8 )Pt(2H 2 O) Análisis elemental: C, 38,3; H, 6,6; N, 4,01 Valor teórico: C, 38,1; H, 6,68; N, 4,04 Bandas de absorbancia de infrarrojos (KBr cm 1 ): 636(m), 696(m), 48(m), 116(m), 1297(s), 1366(m), 1392(s), 1481(m), 1627(s), 2848(m), 2987(s), 3127(m), 342(m). Ejemplo 3 4 Preparación de 0 Se usaron 1 g de (2,6 mmol) de preparado usando el mismo procedimiento que se describe en el ejemplo 1, y 4,9 ml (2,0 mmol) de anhídrido valérico para pre- 7

8 parar 1,11 g (rendimiento, 7,2 %) de usando el mismo método que se ha descrito en el ejemplo 1. Punto de fusión: 183 C (descomposición) Fórmula molecular: (C 26 H 0 N 2 O 8 )Pt(H 2 O) Análisis elemental: C, 42,; H, 7,18; N, 3,81 Valor teórico: C, 42,7; H, 7,16; N, 3,83 1 Bandas de absorbancia de infrarrojos (KBr cm 1 ): 74(m), 702(m), 62(m), 86(m), 1143(m), 1282(s), 1396(s), 1447(m), 1492(m), 1622(s), 2836(m), 2976(s), 3224(m), 3446(m). Ejemplo Preparación de (NH 2 CH 2 CH 2 NH 2 )Pt(OOCC 3 H 7 ) 4 (A-A=NH 2 CH 2 CH 2 NH 2 :R=C 3 H 7 CO) Siguiendo el mismo procedimiento que en el ejemplo 1, se obtuvieron 6,96 g (rendimiento 91,2%) de (NH 2 CH 2 CH 2 NH 2 )Ptl 2 usando el mismo equivalente de etilendiamina en lugar de t(±)-1,2- diaminociclohexano. Después de la reacción de,09 g (,0 mmol) de (NH 2 CH 2 CH 2 NH 2 )Ptl 2 y 3,12 g de (,0 mmol) de Ag 2 SO 4 en agua destilada durante horas, el Agl precipitado formado se retiró por filtración para obtener una solución acuosa de (NH 2 CH 2 CH 2 NH 2 )PtSO 4. A la solución de (NH 2 CH 2 CH 2 NH 2 )PtSO 4 se le añadió una cantidad en exceso de solución acuosa de peróxido de hidrógeno al % ( ml), la cual se agitó durante 4 horas. Después, se filtró una pequeña cantidad del precipitado, y el filtrado se concentró hasta un volumen total de 0 ml a presión reducida a una alta temperatura (3 mm Hg, C). A esta solución concentrada se le añadieron ml de una solución acuosa que contenía 3,1 g (,0 mmol) de hidróxido de bario (Ba(OH) 2 8H 2 O) y la mezcla de reacción se agitó durante 3 horas. Después de filtrar el precipitado (BaSO 4 ), el filtrado se evaporó apresión reducida a una alta temperatura (3 mm Hg, C) para obtener 1,7 g (rendimiento, 48, %) de (NH 2 CH 2 CH 2 NH 2 )Pt(OH) 4. Se dispersó 1 g (3,1 mmol) de (NH 2 CH 2 CH 2 NH 2 )Pt(OH) 4 en ml (61,0 ml) de anhídrido butírico y la mezcla se agitó durante 8 horas a temperatura ambiente hasta que el reactivo sólido se disolvió completamente. El producto carboxilado se precipitó por la adición de una cantidad en exceso de éter dietílico (0 ml). El precipitado se filtró, se lavó dos veces (1 ml x 2) con éter dietílico y se secó a presión reducida (3 mm Hg) a temperatura ambiente (2 C) para obtener 0,86 g (rendimiento, 46,0 %) del complejo de platino, (NH 2 CH 2 CH 2 NH 2 )Pt(OOCC 3 H 7 ) 4. Punto de fusión: 182 C (descomposición) Fórmula molecular: (C 18 H 36 N 2 O 8 )Pt Análisis elemental: C, 3,; H,,97; N, 4,62 0 Valor teórico: C, 3,8; H, 6,01; N, 4,64 Bandas de absorbancia de infrarrojos (KBr cm 1 ): 82(m), 670(m), 62(m), 1176(m), 1212(s), 1288(s), 13(s), 142(m), 1638(m), 2878(m), 2964(m), 32(m), 3448(m). Ejemplo Preparación de (NH 2 CH 2 CH 2 NH 2 )Pt(OOCC 4 H 9 ) 4 (A-A=NH 2 CH 2 CH 2 NH 2 ;R=C 4 H 9 CO) Se usaron 1 g (3, mmol) de (NH 2 CH 2 CH 2 NH 2 )Pt(OH) 4 preparado usando el mismo procedimiento que se ha descrito en el ejemplo 4 y 4,9 ml (2,0 mmol) de anhídrido valérico para preparar 1,07 g (rendimiento, 2, %) de (NH 2 CH 2 CH 2 NH 2 )Pt(OOCC 4 H 9 ) 4 usando el mismo método que se ha descrito en el ejemplo 4. 8

9 Punto de fusión: 194 C (descomposición) Fórmula molecular: (C 22 H 44 N 2 O 8 )Pt Análisis elemental: C,,0; H, 6,7; N, 4,28 Valor teórico: C,,1; H, 6,72; N, 4,2 Bandas de absorbancia de infrarrojos (KBr cm 1 ), 614(m), 712(m), 934(m), 18(m), 1180(m), 1282(s), 1347(s), 1364(s), 1648(s), 2880(m), 2971(s), 3223(m), 3442(m) Ejemplo Preparación de [NH 2 CH 2 C(CH 3 ) 2 CH 2 NH 2 ]Pt(OOCC 2 H ) 4 (A-A=NH 2 CH 2 C(CH 3 ) 2 CH 2 NH 2 ;R=C 2 H CO) A una solución acuosa ( ml) que contenía 6,23 g (1,0 mmol) de K 2 PtCl 4,seleañadieron 12,4 (7 mmol) de yoduro potásico. Después de agitar la mezcla durante minutos, se añadieron lentamente 1,84 g (18 mmol) de 2,2-dimetil-1,3-propanodiamina y la mezcla de reacción se agitó durante 3 horas. El precipitado amarillo formado se filtró, se lavó tres veces ( ml x 3) con agua destilada y se secó a presión reducida a un alta temperatura (3 mm Hg, C) para obtener 7,0 g (rendimiento, 90,7 %) de [NH 2 CH 2 C(CH 3 ) 2 CH 2 NH 2 ]Ptl 2. Siguiendo el mismo procedimiento que en el ejemplo 4, se obtuvieron 2, g (rendimiento 7, %) de [NH 2 CH 2 C(CH 3 ) 2 CH 2 NH 2 ]Pt(OH) 4 usando el mismo equivalente de [NH 2 CH 2 C(CH 3 ) 2 CH 2 NH 2 ]Ptl 2 en lugar de [NH 2 CH 2 CH 2 NH 2 ]Ptl 2. Mediante la reacción de 1,00 g (2,74 mmol) de [NH 2 CH 2 C(CH 3 ) 2 CH 2 NH 2 ]Pt(OH) 4 y 6,4 ml (0,0 mmol) de anhídrido propiónico de la misma forma que en el ejemplo 4, se obtuvo 1,00 g (rendimiento, 62,1%) de [NH 2 CH 2 C(CH 3 ) 2 CH 2 NH 2 ]Pt(OOCC 2 H ) 4. Punto de fusión: 187 C (descomposición) Fórmula molecular: (C 17 H 34 N 2 O 8 )Pt Análisis elemental: C, 34,8; H,,80; N, Valor teórico: C, 34,6; H,,81; N, 4,7 Bandas de absorbancia de infrarrojos (KBr cm 1 ): 632(m), 700(m), 802(m), 47(m), 1138(m), 1237(m), 1382(s), 1467(m), 1618(s), 1632(s), 2893(m), 2944(s), 313(m), 37(m). Ejemplo 7 Preparación de [NH 2 CH 2 C(CH 3 ) 2 CH 2 NH 2 ]Pt[OOCC(CH 3 ) 2 ] 4 (A-A=(NH 2 CH 2 C(CH 3 ) 2 CH 2 NH 2 ;R=(CH 3 ) 2 CHCO) 0 Se usaron 1 g (2,74 mmol) de [NH 2 CH 2 C(CH 3 ) 2 CH 2 NH 2 ]Pt(OH) 4, preparado usando el mismo procedimiento que se describe en el ejemplo 6 y 4,1 ml (2,0 mmol) de anhídrido isobutírico para preparar 0,78 g (rendimiento, 42,7 %) de [NH 2 CH 2 C(CH 3 ) 2 CH 2 NH 2 ]Pt(OOCCH(CH 3 ) 2 ] 4 H 2 O usando el mismo método que se ha descrito en el ejemplo 6. Punto de fusión: 191 C (descomposición) Fórmula molecular: (C 21 H 42 N 2 O 8 )Pt(H 2 O) Análisis elemental: C, 37,8; H, 6,6; N, 4,16 Valor teórico: C, 38,0; H, 6,68; N, 4,22 9

10 Bandas de absorbancia de infrarrojos (KBr cm 1 ): 614(m), 696(m), 42(m), 126(m), 1297(m), 1367(m), 1397(s), 148(m), 1637(s), 2948(m), 3133(m), 3221(m), 3448(m) Ejemplo 8 Preparación de [O(CH 2 CH 2 ) 2 C(CH 2 NH 2 ) 2 ]Pt(OOCC 2 H ) 4 (A-A=O(CH 2 CH 2 ) 2 C(CH 2 NH 2 ) 2 ;R=C 2 H CO) 1 Se usó el mismo equivalente de tetrahidro-4h-piran-4,4-dimetanoamina en lugar de t(±)-1,2- diaminociclohexano para preparar 7,62 g (rendimiento, 8,6 %) de [O(CH 2 CH 2 ) 2 C(CH 2 NH 2 ) 2 ]Ptl 2 usando el mismo procedimiento que se ha descrito en el ejemplo 1. Se usó el mismo equivalente de [O(CH 2 CH 2 ) 2 C(CH 2 NH 2 ) 2 ]Ptl en lugar de [t(±)-nh 2 CH- -(CH 2 ) 4 CHNH 2 ]Ptl 2 para preparar 2, g (rendimiento, 62, %) de [O(CH 2 CH 2 ) 2 C(CH 2 NH 2 ) 2 ]Pt(OH) 4 usando el mismo procedimiento que se ha descrito en el ejemplo 1. Se hicieron reaccionar 1 g (2,4 mmol) de [O(CH 2 CH 2 ) 2 C(CH 2 NH 2 ) 2 ]Pt(OH) 4 y 6,4 ml (0,0 mmol) de anhídrido propiónico para preparar 0,81 g (rendimiento, 0,6 %) de [O(CH 2 CH 2 ) 2 C(CH 2 NH 2 ) 2 ]Pt(OOCC 2 H ) 4 H 2 O usando el mismo método que se ha descrito en el ejemplo 1. Punto de Fusión: 194 C (descomposición) 2 Fórmula molecular: (C 19 H 36 N 2 O 9 )Pt(H 2 O) Análisis elemental: C, 3,4; H,,90; N, 4,33 3 Valor teórico: C, 3,1; H,,90; N, 4,31 Bandas de absorbancia de infrarrojos (KBr cm 1 ): 3(m), 69(m), 36(m), 113(m), 1162(m), 127(m), 134(m), 1382(s), 1447(m), 1612(s), 29(s), 92(m), 3216(m), 343(m) Ejemplo 9 Preparación de [O(CH 2 CH 2 ) 2 C(CH 2 NH 2 ) 2 ]Pt(OOCC 3 H 7 ) 4 (A-A=O(CH 2 CH 2 ) 2 C(CH 2 NH 2 ) 2 ;R=C 3 H 7 CO 4 Se hicieron reaccionar 1 g (2,4 mmol) de [O(CH 2 CH 2 ) 2 C(CH 2 NH 2 ) 2 ]Pt(OH) 4 obtenido usando el mismo procedimiento que se describe en el ejemplo 8 y 4,1 ml (2,0 mmol) de anhídrido butírico para preparar 0,79 g (rendimiento, 46,7 %) de [O(CH 2 CH 2 ) 2 C(CH 2 NH 2 ) 2 ]Pt(OOCC 3 H 7 ) 4 usando el mismo método que se ha descrito en el ejemplo 8. Punto de fusión: 1 C (descomposición) Fórmula molecular: (C 23 H 44 N 2 O 9 )Pt 0 Análisis elemental: C,,0; H, 6,42; N, 4,09 Valor teórico: C,,2; H, 6,4; N, 4,07 Bandas de absorbancia de infrarrojos (KBr cm 1 ): 612(m), 72(m), 838(m), 1147(m), 12(m), 1347(s), 1376(s), 1432(m), 163(s), 2778(m), 2972(s), 3324(m), 34(m).

11 Ejemplo Preparación de 1 Se usó el mismo equivalente de ciclohexano-1,1-dimetanoamina en lugar de t(±)-1,2-diaminociclohexano para preparar 8,22 g (rendimiento, 92,7 %) de usando el mismo procedimiento que se ha descrito en el ejemplo 1. Se usó el mismo equivalente de en lugar de 2 para preparar 2,14 g (rendimiento, 2,8%) de 3 usando el mismo procedimiento que se ha descrito en el ejemplo 1. Después, se dispersaron 1,00 g (2,47 mmol) de y1,62ml 4 (,0 mmol) de piridina en 2 ml de acetona, a la mezcla se le añadieron 0,87 ml (,0 mmol) de cloruro de propionilo, que se agitó durante 8 horas a C. Después, la mezcla de reacción se enfrióatemperatura ambiente (2 C), el producto se precipitó por la adición una cantidad en exceso de éter dietílico (0 ml). El precipitado se filtró, se lavó dos veces (1 ml x 2) con éter dietílico y se secó apresión reducida (3 mm Hg) a temperatura ambiente (2 C) para obtener 0,81 g (rendimiento, 49,4 %) del complejo de platino 0 Punto de fusión: 189 C (descomposición) Fórmula molecular: (C H 88 N 2 O 8 )Pt(2H 2 O) Análisis elemental: C, 36,0; H, 6,32; N, 4,2 Valor teórico: C, 36,1; H, 6,36; N, 4,21 Bandas de absorbancia de infrarrojos (KBr cm 1 ): 97(m), 691(m), 846(m), 113(m), 1287(s), 1348(s), 1398(m), 1467(m), 1647(s), 2893(m), 2988(s), 3(m), 341(m). 11

12 Actividad contra el cáncer por vía oral 1 La actividad contra el cáncer por vía oral de los complejos de platino(iv) hexa-coordinados de la presente invención se evaluó como se indica a continuación. Se empleó un grupo de ocho ratones BDF1 de 6 semanas para ensayar cada compuesto. Se implantaron por vía intraperitoneal 1 x células de leucemia L12 en fluido ascítico de ratones DBA/2 en cada ratón. Las soluciones de ensayo que contenían complejos de platino(iv) a diferentes concentraciones se administraron por vía oral, durante cinco días consecutivos. Se registró el tiempo de supervivencia de cada grupo de ratones. Se calculóel aumento en porcentaje del tiempo de supervivencia en comparación con el grupo de control, T/C( %), como un indicador de la actividad contra el cáncer. Los resultados se resumen en la Tabla I. Los fármacos que tienen más de un 12 % de los valores de T/C ( %) pueden considerarse fármacos contra el cáncer eficaces. Como se muestra en la Tabla 1, los complejos de platino (IV) del ejemplo 1 tienen una excelente actividad contra el cáncer. es de esperar que el complejo del ejemplo 1 pueda aplicarse en la práctica, ya que la toxicidad aguda también fue baja (DL 0 = 0 mg/kg). TABLA Ejemplo comparativo 1: (DACH)Pt(OH) 4 Ejemplo comparativo 2: (DACH)PtCl 2 (OAc) 4 Leo A. et. al., Chem. Rev. 71, 2 (1971) De acuerdo con la presente invención, los nuevos complejos de platino(iv) pueden administrarse por vía oral. Los complejos de platino(iv) de la presente invención, cuando se administran por vía oral, son muy lipófilos, pueden absorberse eficazmente en el estómago, tienen excelentes actividades contra el cáncer y tienen baja toxicidad. Además, el fármaco contra el cáncer oral es eficaz en cuanto al coste y resulta conveniente para los pacientes, ya que pueden tratarse sin hospitalizarse. 12

13 REIVINDICACIONES 1. Complejos de platino (IV) representados por la fórmula I: 1 donde A-A es una diamina simétrica que puede quelarse con platino y se selecciona entre el grupo compuesto por etilendiamina, t(±)-1,2-diaminociclohexano, 2,2-dimetil-1,3-propanodiamina, ciclohexano- 1,1-dimetanoamina y tetrahidro-4h-piran-4,4-dimetanoamina, y un grupo aniónico R se selecciona entre el grupo compuesto por grupos propionilo, butirilo y valerilo. 2. Un método para preparar un complejo de platino (IV) hexa-coordinado de fórmula I: 2 3 (donde A-A es una diamina simétrica que puede quelarse con platino y se selecciona entre el grupo compuesto por etilendiamina, t(±)-1,2-diaminociclohexano, 2,2-dimetil-1,3-propanodiamina, ciclohexano- 1,1-dimetanoamina y tetrahidro-4h-piran-4,4-dimetanoamina, y un grupo aniónico R se selecciona entre el grupo compuesto por grupos propionilo, butirilo y valerilo) que comprende las etapas de preparar tetrahidróxido de diaminoplatino(iv) de fórmula V, 4 0 (donde A-A es una diamina simétrica que puede quelarse con platino y se selecciona entre el grupo compuesto por etilendiamina, t(±)-1,2-diaminociclohexano, 2,2-dimetil-1,3-propanodiamina, ciclohexano- 1,1-dimetanoamina y tetrahidro-4h-piran-4,4-dimetanoamina, por oxidación directa de sulfato de (diamina)platino(ii) de fórmula III o nitrato de (diamina)platino(ii) de fórmula V con peróxido de hidrógeno 13

14 (donde A-A es una diamina simétrica que puede quelarse con platino y se selecciona entre el grupo compuesto por etilendiamina, t(±)-1,2-diaminociclohexano, 2,2-dimetil-1,3-propanodiamina, ciclohexano- 1,1-dimetanoamina y tetrahidro-4h-piran-4,4-dimetanoamina), 1 y reacción de tetrahidróxido de (diamina)platino(iv) de fórmula V con un reactivo electrófilo, R 2 Oo RCl, para producir un complejo de platino (IV) hexa-coordinado de fórmula I. 3. El método de acuerdo con la reivindicación 2, en el que el tetrahidróxido de (diamina)platino(iv) de fórmula V se dispersa en una cantidad en exceso de anhídrido carboxílico y después se precipita por adición de éter dietílico. 4. El método de acuerdo con la reivindicación 2, en el que el tetrahidróxido de (diamina)platino(iv) de fórmula V se dispersa en un disolvente de diclorometano o acetona y se hace reaccionar con anhídrido carboxílico y después se precipita por la adición de éter dietílico.. El método de acuerdo con la reivindicación 2, en el que el tetrahidróxido de (diamina)platino(iv) se dispersa en un disolvente de diclorometano o acetona y se hace reaccionar con cloruro de acetilo en presencia de un aceptor de cloruro de hidrógeno y después se precipita por la adición de éter dietílico. 6. El método de acuerdo con la reivindicación 4, en el que se usa piridina como aceptor de cloruro de hidrógeno, y la reacción se realiza a C durante horas NOTA INFORMATIVA: Conforme a la reserva del art del Convenio de Patentes Europeas (CPE) y a la Disposición Transitoria del RD 2424/1986, de de octubre, relativo a la aplicación del Convenio de Patente Europea, las patentes europeas que designen a España y solicitadas antes del , no producirán ningún efecto en España en la medida en que confieran protección a productos químicos y farmacéuticos como tales. Esta información no prejuzga que la patente esté onoincluída en la mencionada reserva. 14