Volumen 23, Número 1, Enero Junio 2013 ARTÍCULO ORIGINAL
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- Claudia Coronel Macías
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1 ARTÍCULO ORIGINAL ANORMALIDADES CROMOSÓMICAS ASOCIADAS A CARDIOPATÍAS CONGÉNITAS EN PACIENTES PEDIÁTRICOS Dra. Amanda Lucia Del Valle 1, Dra. Maribel Sajmoló Pablo 2 Resumen. Objetivo: Profundizar en el conocimiento de las cardiopatías congénitas y las cromosomopatías y la asociación entre ellas. Metodología: Se estudiaron 97 pacientes con diagnóstico de cardiopatía congénita, a los cuales se les realizo análisis cromosómicos, ya sea cariotipo, análisis de hibridación in situ (FISH), o cariotipo de alto bandeo. Resultados: En el 90%, se diagnosticó alguna anormalidad cromosómica. La más frecuente fue el síndrome de Down, presente en 40%, y se relacionó principalmente con defectos septales. 24.7% tuvo un FISH positivo. De los pacientes con FISH positivo, la cardiopatía más frecuente fue la tetralogía de Fallot. A 13 pacientes se les realizó cariotipo de alto bandeo, el cual fue positivo en el 100% de los casos. Las cardiopatías más frecuentes en estos fueron los defectos septales. Conclusiones: Existe una relación entre cardiopatías congénitas y anormalidades cromosómicas. (Revista Guatemalteca de Cardiología. 2013;23(1):10-14) Palabras Clave: Cromosomas, Cariotipo, FISH, cardiopatías congénitas. Abstract. Objetive: To improve our knowledge of congenital heart disease and chromosomal abnormalities, and the relationship between them. Methodology: 97 patients with a diagnosis of congenital heart disease were studied, and chromosomal analyses were performed (kariotype, fluorescence in situ hybridization (FISH), or high band cariotype. Results: In 90%, a chromosomal abnormality was diagnosed. Down s syndrome was the most common, present in 40%, and it was associated mainly to septal defects. 24.7% had a positive FISH. In these patients, the most common cardiopathy was tetralogy of Fallot. 13 patients underwent high band cariotype, which was positive in 100% of cases. The most common cadiopathies in these cases were septal defects. Conclusions: There is a relationship between congenital cardiopathies and chromosomal abnormalities. (Revista Guatemalteca de Cardiología. 2013;23(1):10-14) Palabras Clave: Chromosomes, karyotype, FISH, congenitaly heart disease. INTRODUCCIÓN El desarrollo de la citogenética ha aportado un mejor conocimiento de la etiología de las diversas enfermedades, así como de la relación entre anormalidades cromosómicas y cardiopatías congénitas. Las cardiopatías congénitas son trastornos genéticos crecientes que a su vez causan alta mortalidad. Casi un tercio de las muertes por trastornos genéticos son causadas por un trastorno cardiológico (1). Las cardiopatías congénitas, se definen como un defecto estructural y/o funcional del corazón y/o grandes vasos presentes en el recién nacido, como consecuencia de un error en la embriogénesis de estas estructura en el desarrollo del feto. (1) Etiológicamente son heterogéneas y pueden aparecer aisladas o 1.- Pediatría Instituto Guatemalteco del Seguro Social. 2.- Unidad de Cardiología Pediátrica Instituto Guatemalteco del Seguro Social. formando parte de una asociación, una secuencia o un síndrome. (5) Se ha reportado que del 2 al 4% de los recién nacidos presentan alguna malformación congénita, y de éstas, casi el 50% de estos son malformaciones cardiacas. (23) Con una incidencia estimada entre 4 a 12 por 1000 recién nacidos presentan alguna cardiopatía congénita, y 3.5 de éstos presentan alguna cardiopatía grave. (23,19) Según un estudio realizado en Chile, las cardiopatías tienen una etiología diversa, siendo en la mayoría de casos multifactorial. En el 80 al 85% de los casos pueden existir tanto factores genéticos o ambientales que influyan en el desarrollo de éstos; del 8 al 10% se relacionan con alguna anormalidad cromosómica; del 2 al 3% pueden ser causados por algún factor ambiental, ya sean enfermedades maternas o fármacos teratógenos, y del 1 al 2 % son parte de Revista Guatemalteca de Cardiología 10
2 algún síndrome malformativo heredado según las leyes de Medel. (2,23) Las alteraciones cromosómicas diagnosticables con las técnicas citogenéticas convencionales son responsables del 5 al 8% de las cardiopatías congénitas. De éstas el síndrome de Down es la más frecuente, encontrándose una asociación en el 40% de los casos. (11) En Guatemala no existen datos oficiales acerca de la epidemiologia de las anormalidades cromosómicas, y de las cardiopatías congénitas. La finalidad de este estudio fue recopilar estos datos para poder determinar epidemiológicamente la relación que existe entre anormalidades cromosómicas, y las cardiopatías congénitas, así como obtener estadísticas propias de nuestro país y utilizarlas adecuadamente para intervenciones futuras. OBJETIVOS El objetivo principal fue establecer la relación existente entre alteraciones cromosómicas y cardiopatías congénitas en pacientes pediátricos; además establecer la edad y el sexo; determinar cuáles alteraciones cromosómicas tienen mayor relación con trastornos cardiacos, e identificar las cardiopatías congénitas que son más frecuentes dentro de pacientes con alteraciones cromosómicas. MATERIALES Y METODOS Se trata de un estudio descriptivo, longitudinal, cuantitativo, analítico. Fue realizado en el Instituto Guatemalteco del Seguro Social desde enero 2008 a diciembre 2010, período durante el cual se revisaron los expedientes clínicos de los pacientes atendidos en la consulta externa de Genética del Hospital General de Enfermedades, con diagnóstico de cardiopatía congénita diagnosticada por ecocardiograma y anormalidad cromosómica. Se registraron a todos los niños de 0 a 15 años en quienes se documentaron anormalidades cromosómicas y cardiopatía congénita. Los criterios de in clusión fueron padecer de cardiopatía congénita y anormalidad cromosómica concomitante, de ambos sexos. Haber sido atendidos en consulta externa del Hospital General de Enfermedades del Instituto Guatemalteco de Seguridad Social, tanto en consulta externa de cardiología como en la de genética. Contar con informe escrito del cariotipo, cariotipo de alto bandeo o FISH y ecocardiograma transtorácico, los criterios de exclusión fueron: pacientes que no tuvieran expediente en archivo o expediente incompleto. Se creó una base de datos en el programa EPI INFO, donde se analizó. Se realizó un análisis cuantitativo, desarrollando una estadística descriptica para cada variable, así como una distribución de frecuencia de los mismos. Se aplicó un coeficiente de correlación de Pearson, para analizar la relación entra las variables medidas. El presente trabajo encaja en la valoración de riesgo Categoría I. Esto significa que no existe riesgo para el paciente pues se trabajó directamente con expedientes médicos de pacientes atendidos en la consulta externa de Cardiología Pediátrica, nos comprometimos a respetar el derecho de confidencialidad y a la privacidad. RESULTADOS Se analizaron 97 casos de pacientes con cardiopatía congénita y anormalidades cromosómicas, 50.5% de pacientes fueron de sexo femenino y 49.5% del masculino. 69.1% de los pacientes se encontraban dentro del rango de edad de 1 a 5 años. El 14% de los pacientes era <1 año de edad. El 67% de la población era procedente del departamento de Guatemala, seguido por un 8.2% de Suchitepéquez y el 7.2% de Izabal. A la totalidad de pacientes se les realizó ecocardiograma y análisis cromosómico. A 84 pacientes (86.6%) se les encontró alguna anormalidad cromosómica, ya sea por cariotipo, análisis de inmunofluorescencia o cariotipo de alto bandeo. El 10% de los ecocardiogramas realizados fueron reportados como normales. Las cardiopatías más frecuentes fueron: en 33% comunicación interventricular, y en 33% comunicación interauricular; en 13% persistencia del conducto arterioso. La cardiopatía compleja más frecuente fue tetralogía de Fallot, en 8%. El síndrome de Down fue la anormalidad cromosómica más frecuente, en 47% de los pacientes. Se encontró síndrome de Pierre Robín en 7.2% y síndrome de Williams en 3%. Se realizó cariotipo en 88 pacientes, el cual fue anormal en 47.4%: 21.6% tuvo diagnóstico de trisomía 21 regular 47XX más 21, 30.68% tuvo diagnóstico de trisomía 21 regular 47XY más 21, y 31% fue reportado como normal. Con respecto a las cardiopatías dependiente de los cojinetes endocárdicos, Revista Guatemalteca de Cardiología 11
3 se encontró comunicación interauricular en 45%, comunicación interventricular en 19%, persistencia del conducto arterioso en 15%, y canal atrioventricular en 10.9%. En el 3.09% el ecocardiograma fue reportado como normal. En 31 pacientes se realizó inmunofluorescencia in situ (FISH), que fue positivo en 77% y negativo en 23%. En este grupo de pacientes, 41.7% fue compatible con síndrome genético no especifico, 20.8% con apariencia normal, 20.8% con síndrome de Pierre Robín y 16.7% con síndrome de Williams. Las cardiopatías más frecuentes en pacientes con prueba de inmunofluorescencia positiva fueron: tetralogía de Fallot en 25.9%, estenosis de ramas pulmonares en 22% y persistencia del conducto arterioso en 22%. La comunicación interventricular fue la cardiopatía más frecuente en 35%. En un paciente se encontró atresia pulmonar y cardiomiopatía concomitantes. El 86% de los pacientes que presentaron cardiopatías congénitas, tienen alguna anormalidad cromosómica. Tabla 1 Resumen de Características Característica N (%) Sexo Femenino 49 (50.5%) Masculino 48 (49.5%) Edad < 1año 14 (14.4%) 1-5 años 67 (69.1%) Análisis Cromosómico Positivo 84 (86.6%) Negativo 13 (13.4%) Ecocardiograma Cardiopatía Congénita 87 (89.7%) Normal 10 (10.3%) Síndrome Genético Síndrome de Down 46 (47.4%) Apariencia normal No especifico Pierre Robín Síndrome de Williams Síndrome de Vacter Síndrome de Jarcho Levin Síndrome de Goldenhar Síndrome de Halleman Streiff Síndrome de Turner 12 (12.4%) 23(23.7%) 7 (7.2%) 38 (3.1%) DISCUSIÓN El 69.1% de los pacientes se encontraban dentro del rango de 1 a 5 años de edad, debido a que la edad de los pacientes evaluados por el Instituto Guatemalteco de Seguridad Social ha sido menor de 5 años. No fue sino hasta 2011 cuando se amplió la cobertura a 7 años de edad. El 14% de los pacientes era menor de 1 año de edad, seguramente porque para realizar las pruebas de diagnóstico de anormalidad cromosómica y ecocardiograma, deben ser referidos a la consultas externas de genética y cardiología respectivamente; el tiempo del trámite de dichos exámenes y el resultado de los mismos influye a que los diagnósticos se realicen después del año de edad. En el rango de 5 a 10 años se encontró el 16.5% de la población, de estos la mayoría de pacientes, ya se encontraban siendo vistos por ambas especialidades, y posteriormente al introducirse la realización de análisis cromosómicos, les fueron realizados los mismos. La mayoría de pacientes referidos a nuestro Hospital son del departamento de Guatemala, además de ser el departamento con la mayor población del país. El segundo departamento es Suchitepéquez con 8.2% de la población, y luego Izabal, con un 7.2%. No existe ningún estudio previo realizado en Guatemala acerca de estas patologías. Al 13.4% de los pacientes no se les encontró ninguna anormalidad cromosómica. Sin embargo, es importante mencionar que existen síndromes genéticos que no pueden diagnosticarse por análisis cromosómicos. La mayoría de los pacientes con pruebas negativas, correspondían a pacientes con síndromes diagnosticados por sus características fenotípicas, como el Síndrome de Vacter, y el síndrome del Goldenhar. El 90% de los pacientes con anormalidades cromosómicas, presentó cardiopatía congénita, un porcentaje alto comparado con otros estudios, en donde se encontró que 50% de los pacientes con anormalidad cromosómica presentaba cardiopatía congénita. (66) Las cardiopatías congénitas más frecuentemente encontradas concuerdan con literatura y estudios de otros países. La frecuencia de síndrome de Down (47%), es similar a la encontrada en estudios realizados en otras poblaciones que reportan 40-45% de los casos. La frecuencia de los defectos de los cojinetes endocárdicos, fue similar a lo reportado en la literatura. Revista Guatemalteca de Cardiología 12
4 Encontramos el canal atrioventricular como uno de los más frecuentes. Las cardiopatías más frecuentes en pacientes con prueba de inmunofluorescencia positiva, también concuerdan con lo descrito en la literatura. Se realizó cariotipo de alto bandeo en 13 pacientes. El 100% tuvo alguna anormalidad cromosómica, encontrándose más frecuentemente deleciones. La relación encontrada entre cardiopatías y anomalías cromosómicas nos indica una alta incidencia de las mismas en estos pacientes. CONCLUSIONES Debido a la alta incidencia de cardiopatías congénitas se debería realizar análisis cromosómicos a los pacientes con alta sospecha de los mismos, antes del año de edad, preferiblemente al nacimiento, para realizar un diagnóstico temprano y brindar el tratamiento específico. Se debe determinar la importancia del consejo genético en pacientes con anormalidades cromosómicas y a sus familiares y para la posible prevención de las mismas en siguientes generaciones. Tabla 2 Tipos de Cardiopatía Cardiopatía Comunicación interauricular Comunicación interventricular Conducto arterial persistente Tetralogía de Fallot Estenosis de válvula pulmonar Canal atrio ventricular Coartación de la aorta Estenosis de ramas pulmonares Atresia Tricuspídea Cardiopatía Hipertrófica Hipertensión Pulmonar Normal Total N (%) 32 (33%) 32 (33%) 13 (13.4%) 8 (8.2%) 7 (7.2%) 8 (1.0%) 97 (100%) Bibliografía. 1. Aase-Morton, J. Diagnostic Dysmorphology. Plenum Medical Book Co Aracena, M. Cardiopatías Congénitas y Síndromes Malformativos Genéticos. Julio del Revista en línea, disponible en: 3. Artega M. Fernandez R. Cardiopatías Congénitas. Diagnostico Morfológico. Ediciones Norma Madrid. 4. Ehrman RE, Kliegman RM, et al From Congenital heart disease. In: RE Behrman, RM Kliegman, HB Jenson (Eds.): Nelson Textbook of Pediatrics. 16th Edición. Philadelphia: Harcourt. 5. Blanco ME, Almeida-Campos, S, Et al. Actualización sobre la cardiogénesis y epidemiología de las cardiopatías congénitas. Revista en línea, Mayo-Junio 2009, disponible en: &script=sci_arttext. 6. Ferencz C, Neill C, et al. Congenital cardiovascular malformations associated with chromosome abnormalities: An epidemiologic study.the Journal of Pediatrics January 1989, Vol. 114, Issue 1, Pages Cheng-Liang L, Kai-Sheng H, et al. Identificación de genes candidatos en las comunicaciones interventriculares congénitas con pérdida de heterocigosis de HSA22q11. Revista Española de Cardiología. 2009;62: Edwars JE. Congenital Malformation of the heart and Great Vassely En: Goold SE: Patology of the Heart. Tomas Pp Lindsay EA, Botta A, et. al. Congenital heart disease in mice deficient for the DiGeorge syndrome region. Nature 1999;401, Espino-Vela J. Cardiología Pediátrica. Méndez Oteo, México Espino-Vela J. Alvarado-Toro A. Natural History of atrial septal defect. Cardiovascular Clinics, 1971, Internacional Cardiology. Philadelphia. 12. Ferencz C, Neill CA, et al Congenital cardiovascular malformations associated with chromosome abnormalities: An epidemiologic study. J Pediatr, 114(1): Jones CE, Heart Disease. Circulation. 1966;34: Ferenz C, Rubin JD, McCarter RJ, Boughman JA, Wilson PD, Brenner, JI, Neil CA, Perry, LW, Hepner SI, Downing JW. Cardiac and noncardiac malformations: observations in a population based study. Teratology,1987;35: Flores M, Jaramillo G, et al. Cardiopatías Congénitas. Disponible en: o15.pdf 16. Mamis Watson. Cardiología Pediátrica. Salvat editores. España German J, Ehlers K, Engle MA. Familial Congenital, Ciarleglio L, Bennett R, et al. Genetic counseling throughout the life cycle. J Clin Invest.2003;112(9): Revista Guatemalteca de Cardiología 13
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