Antiepilépticos en psicogeriatría: uso clínico práctico más allá de la epilepsia

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1 REVISIÓN Antiepilépticos en psicogeriatría: uso clínico práctico más allá de la epilepsia R. Codesal-Julián, E. Gallego-González, L. Sánchez-Pastor, J. Chamorro-Delmo, M. Marín-Mayor, A. Quintana-Pérez, M. Navío-Acosta, L.F. Agüera-Ortiz Resumen. Los agentes farmacológicos usados en el tratamiento de la epilepsia pueden constituir una alternativa terapéutica para determinados síntomas psiquiátricos en pacientes de edad avanzada. Sin embargo, pocos estudios en la literatura científica tratan de la aplicación clínica de los anticonvulsionantes en este grupo de edad. Entre los aspectos específicos a tener en cuenta en esta franja etaria destacan principalmente las diferencias farmacocinéticas derivadas de la edad, la polifarmacia, la pluripatología asociada y la mayor vulnerabilidad a padecer deterioro cognitivo con alteraciones conductuales asociadas. Si bien los agentes más estudiados y empleados hasta el momento son el ácido valproico y la carbamacepina, probablemente no sean los candidatos ideales a utilizarse en ancianos por su mayor número de interacciones farmacológicas, el estrecho margen terapéutico, los efectos secundarios y la necesidad de monitorización. Los nuevos antiepilépticos, a pesar de perfilarse como opciones prometedoras por presentar menos interacciones y efectos adversos, cuentan con escasos estudios, algunos con limitaciones metodológicas que dificultan el establecimiento de resultados concluyentes. Se hace indispensable la realización de nuevos trabajos de investigación que aclaren de forma más contundente los riesgos y beneficios del uso de los anticonvulsionantes en el campo de la psicogeriatría. En el presente artículo se hace una revisión de los datos más relevantes del uso de antiepilépticos en la población anciana en indicaciones distintas de la epilepsia, y se dan consejos para su aplicación clínica práctica. Palabras clave. Ancianos. Antiepilépticos. Cognición. Conducta. Polifarmacia. Psicogeriatría. Síntomas psiquiátricos. Antiepileptic drugs in psychogeriatrics: practical clinical use beyond epilepsy Summary. The pharmacological agents used in the treatment of epilepsy can be a therapeutic alternative for certain psychiatric symptoms in elderly patients. Yet, few studies in the literature deal with the clinical application of anticonvulsive drugs in this age group. Some of the most important specific aspects to be taken into account in this age bracket include pharmacokinetic differences deriving from the age, polypharmacy, associated polypathology and greater likelihood of suffering from cognitive impairment with associated behavioural disorders. Although to date the most widely studied and utilised agents are valproic acid and carbamazepine, they are probably not the ideal candidates for use in the elderly due to the higher number of pharmacological interactions, their narrow therapeutic window, the side effects and the need for monitoring. The new antiepileptic drugs, despite beginning to look like promising options because they offer fewer interactions and side effects, have not received a great deal of attention from researchers and of the few studies that have been published, some had methodological limitations that make it difficult to reach conclusive results. It is therefore essential to conduct new research work that provides clearer and sounder evidence regarding the risks and benefits of using anticonvulsive drugs in the field of psychogeriatrics. This article presents a review of the most significant data concerning the use of antiepileptic drugs in the elderly population in different indications of epilepsy. Advice is also given about their application in clinical practice. Key words. Antiepileptic drugs. Behaviour. Cognition. Elderly. Polypharmacy. Psychiatric symptoms. Psychogeriatrics. Servicio de Psiquiatría. Hospital Universitario 12 de Octubre. Madrid, España. Correspondencia Dra. Rosana Codesal Julián. Servicio de Psiquiatría. Hospital Universitario 12 de Octubre. Avda. Córdoba, s/n. E Madrid. 183

2 R. Codesal-Julián, et al Introducción El abanico de trastornos psiquiátricos en los que se han ensayado los antiepilépticos es muy amplio [1,2]. Sin embargo, no son muchos los trabajos existentes en la bibliografía que aclaren de forma específica sus posibilidades de aplicación en la población anciana, especialmente en indicaciones distintas a la epilepsia. Los fármacos anticonvulsionantes tradicionales se han usado durante décadas para el tratamiento de distintas patologías, tanto en el campo de la epilepsia como fuera de él, con un balance terapéutico positivo, si bien no están exentos de efectos adversos. Recientemente se han comercializado nuevos antiepilépticos en un intento de asegurar eficacia asociada a reducción de efectos secundarios e interacciones, aspectos especialmente importantes en las personas mayores. Las indicaciones psiquiátricas más aceptadas de los antiepilépticos se enmarcarían fundamentalmente en los trastornos afectivos y los trastornos de personalidad. Adicionalmente, en psicogeriatría, otra de sus potenciales aplicaciones clínicas son los síntomas conductuales y psicológicos de la enfermedad de Alzheimer y otras demencias, aspecto clave por su alta prevalencia y por la escasez de opciones terapéuticas [3-5]. Estos síntomas contribuyen al malestar de los enfermos y de los cuidadores [6,7] y pueden afectar a la seguridad del paciente y su familia y conducir a la institucionalización [8,9] y al encarecimiento de los cuidados sanitarios [10,11]. Los antiepilépticos se perfilan actualmente como una interesante alternativa farmacológica para estos pacientes. En el presente artículo se realiza una revisión de las propiedades y el manejo de los principales anticonvulsionantes en el campo de la psiquiatría de la población geriátrica, prestando especial atención a las características propias de esta franja de edad. Ácido valproico El ácido valproico (VPA) o dipropilacético se relaciona estructuralmente con el ácido γ-aminobutírico (GABA). Se suele utilizar como sal sódica (valproato sódico), pero también como ácido (ácido valproico). Presenta múltiples mecanismos de acción: facilita la acción del GABA al aumentar su síntesis (por estímulo del ácido glutámico descarboxilasa), al disminuir su degradación (por inhibición del ácido succínico deshidrogenasa y de la GABA transaminasa), al aumentar su liberación, al incrementar la densidad de los receptores GABA tipo B y al conseguir un aumento de la respuesta neuronal al GABA [12,13]; también actúa inhibiendo los canales de sodio, entre otros. Es precisamente en sus efectos gabérgicos donde se centra la mayor atención a la hora de explicar su acción como estabilizador del estado de ánimo y como antiepiléptico (el GABA es el mayor neurotransmisor inhibitorio en el sistema nervioso central de los mamíferos). Se absorbe con rapidez por vía oral y se une a proteínas plasmáticas en un 90%, aunque este porcentaje puede disminuir cuando se sobrepasan los límites terapéuticos. En el anciano, los niveles de proteínas plasmáticas son menores, por lo que tendrá mayor proporción de fracción activa o libre, con el consiguiente riesgo de intoxicación si no se reduce adecuadamente la dosis. Se metaboliza por vía hepática. No es inductor enzimático. Su eliminación es vía renal. La vida media es inferior a 15 h y los niveles plasmáticos estables se alcanzan en un plazo de 5-7 días. El rango terapéutico oscila entre μg/ml. En España, está disponible en tres presentaciones: en forma de valproato sódico (Depakine ), como combinación de valproato sódico y ácido valproico en una proporción de 2 a 1 (Depakine Crono ) y como amida del ácido valproico (Depamide ). En las tres, el componente común en plasma es el ácido valproico y presentan propiedades farmacocinéticas similares, por lo que en adelante se usará de forma más frecuente el término VPA para referirse a cualquiera de sus presentaciones. Antes de administrar VPA hay que realizar controles similares a los recomendados para el litio (hemograma, bioquímica, ionograma y análisis de orina), así como averiguar cualquier antecedente de patología hepática, pancreática, enfermedades hematológicas y alergias al principio activo. Se monitorizarán los niveles plasmáticos cada dos semanas durante los dos primeros meses y posteriormente se recomienda cada 6-12 meses. Las revisiones de pruebas funcionales se harán mensualmente los dos primeros meses y posteriormente con la misma periodicidad que los niveles plasmáticos. Los efectos secundarios suelen ser benignos, poco frecuentes y revierten al retirar el fármaco. 184

3 Antiepilépticos en psicogeriatría: uso clínico práctico más allá de la epilepsia Destacan trastornos digestivos (náuseas, vómitos, diarrea, elevación normalmente transitoria de las transaminasas), trastornos dérmicos (alopecia habitualmente reversible de forma espontánea y que puede minimizarse con la administración conjunta de zinc y selenio), trastornos neurológicos (temblor que disminuye al bajar la dosis o añadiendo β 1 -antagonistas, sedación y ataxia) y aumento del apetito y del peso. Menos frecuentes son las coagulopatías, reversibles al suspender el fármaco. Muy poco frecuentes, idiosincrásicos, pero potencialmente mortales son: necrosis hepática, pancreatitis aguda hemorrágica, agranulocitosis y trombocitopenia [14]. Conviene estar alerta ante la aparición de ictericia, edema, debilidad, letargia, náuseas, vómitos, anorexia, infección o dolor abdominal. En los ancianos, resulta en general un fármaco bien tolerado. En concreto, para analizar el aspecto cognitivo tan a tener en cuenta en esta franja etaria, se realizó una revisión de cinco estudios [15] con un total de 108 pacientes ancianos. Dicho trabajo señalaba una prevalencia de efectos neurocognitivos y motores (sedación, temblor y alteraciones de la marcha) del 13%. Las concentraciones del fármaco se elevan al asociarlo con inhibidores enzimáticos (p. ej., fluoxetina, clorpromacina, diacepam) o con fármacos que se unan fuertemente a proteínas plasmáticas, al desplazar al VPA y aumentar la fracción activa. Los inductores enzimáticos, del tipo de la carbamacepina (CBZ), disminuirán la concentración plasmática de VPA. Conviene recordar que el VPA actúa como inhibidor enzimático de la lamotrigina (LTG), por lo que se necesitarán concentraciones menores de ésta. En el anciano, el VPA no necesita ajuste de dosis, pero en la insuficiencia renal debe considerarse la elevación del VPA libre en plasma y reducir la dosis adecuadamente, mientras que en caso de insuficiencia hepática está contraindicado su uso. En relación a las indicaciones psiquiátricas, se emplea en el trastorno bipolar, en el tratamiento de la fase maníaca (fármaco de segunda elección en España y de primera elección en Estados Unidos). Se ha demostrado especialmente eficaz en la profilaxis de recurrencias de episodios maníacos y mixtos, en cicladotes rápidos y en el trastorno bipolar II. Otras indicaciones corresponderían a trastornos del carácter y para el tratamiento de la agitación, la irritabilidad y la impulsividad en algunos trastornos mentales orgánicos. En el anciano, posiblemente el VPA haya desplazado al litio como fármaco de primera elección en el paciente bipolar, debido al mejor perfil de tolerancia y su mayor facilidad de manejo. Su eficacia ha podido demostrarse indirectamente en estudios controlados con placebo con población de edad mixta y en estudios abiertos retrospectivos [15]. La guía de consenso de expertos en trastorno bipolar [16] recomienda el uso de VPA como primera elección, desplazando al litio en las siguientes situaciones: demencia, cardiopatía, insuficiencia renal, ictus y traumatismo craneal. En el paciente mayor se aconseja un manejo más conservador que en el adulto; por ejemplo, comenzar con dosis no superiores a 500 mg y subir 250 mg cada 5-7 días, hasta alcanzar niveles plasmáticos adecuados. En la fase maníaca se propone una dosis de carga inicial de 20 mg/kg/día en el adulto [17]; no existen referencias para dosis de carga en pacientes de edad avanzada. En relación a pacientes con demencia, uno de los primeros ensayos abiertos para el tratamiento de las alteraciones conductuales se realizó en cuatro pacientes que recibieron VPA durante un periodo de 1-3 meses [18]. Dos de esos pacientes mostraron una mejoría significativa en la conducta y un tercero obtuvo una respuesta transitoria. Otro estudio parecido se realizó posteriormente en pacientes con demencia y agitación. La dosis de VPA empleada fue de mg/día y se demostró que se toleraba bien y era segura [19]. Similares resultados fueron confirmados por trabajos posteriores [20,21]. La eficacia de la administración de VPA en monoterapia o asociado a neurolépticos de segunda generación fue determinada por el trabajo de Forester et al [22]. Se incluyeron 50 pacientes mayores de 60 años, durante seis semanas, en un estudio abierto piloto, naturalístico. En ambos casos, la irritabilidad, la agresividad física y verbal mejoraron, si bien con la asociación de ambos fármacos la dosis precisa de VPA era menor. Además se detectó que, en cualquier caso, la dosis necesaria de VPA era menor que la empleada en la epilepsia o la manía en ancianos. Los efectos adversos detectados con mayor frecuencia incluían somnolencia y dificultad en la deambulación. Sin embargo, otros estudios no apoyan el empleo de VPA en ancianos con demencia y agitación [23,24]. El primero fue un trabajo controlado 185

4 R. Codesal-Julián, et al con placebo y VPA en dosis de 800 mg/día, durante seis semanas, en el que se incluyó a 153 ancianos que vivían en residencias con probable o posible enfermedad de Alzheimer complicada con agitación; se observó que los resultados no eran significativos en comparación a los ancianos tratados con placebo. En cuanto a los efectos secundarios de la combinación de VPA con antipsicóticos o en monoterapia, no existen demasiados estudios en ancianos. Dos de estos estudios [25,26] demostraron que la frecuencia de aparición de efectos secundarios graves apenas era relevante con cualquiera de las dos opciones. Concretamente, en el estudio de Sival et al [26] se observó un 60% sin detección de efectos secundarios y un 33% de efectos secundariosleves. Sin embargo, parece que la función cognitiva sí se vería menos afectada en monoterapia y en dosis bajas. Concretamente, el VPA, aunque siempre hay que tener en cuenta la variabilidad y sensibilidad clínica individual, podría estar ligado a efectos beneficiosos ansiolíticos, antimaníacos e inductores de sueño, pero también suele asociarse a alteraciones en la atención y a estado de ánimo depresivo [27]. Carbamacepina La CBZ es un compuesto químico derivado del iminoestilbeno con un grupo carbamilo en posición 5, que le confiere una potente capacidad antiepiléptica. Tiene una estructura tricíclica similar al antidepresivo imipramina. La eficacia en el trastorno bipolar se detectó por primera vez en Japón [28]. Presenta una absorción lenta y errática, aproximadamente entre un 60-80% del total pasa al torrente sanguíneo, donde alcanza la concentración máxima en 4-8 h, aunque en ocasiones puede existir un retraso de hasta 26 h. La vida media es variable, debido a que la CBZ puede inducir su propio metabolismo: así, tras dosis única es de 30 h; tras una semana, de 20 h, y 10 h si la duración de la terapia es prolongada. Su distribución es rápida, llega a todos los tejidos, atraviesa la placenta y se puede excretar por leche materna. Se une a proteínas plasmáticas en torno al 75%. La metabolización por vía hepática a través del citocromo P450 da lugar a numerosas interacciones farmacológicas. Se transforma en numerosos metabolitos, el principal de ellos, el 10,11 epóxido, que equivale al 50% del compuesto original, es activo y tiene efectos neurotóxicos. La semivida de este metabolito es más reducida que la de la CBZ, unas 6-7 h [29]. El mecanismo de acción se desconoce, y se postulan múltiples. El principal parece consistir en la estabilización de los canales de sodio dependientes de voltaje en su modo inactivo. Así conseguiría bloquear el paso de sodio al interior de la neurona y evitaría su despolarización. También tiene una acción bloqueadora de los canales de calcio dependientes de voltaje. Además, destaca la importancia del efecto antikindling. El efecto kind ling consistiría en estimulaciones eléctricas repetidas e intermitentes que producen sensibilización subcortical autónoma, la cual se extiende a estructuras límbicas profundas, hecho que sería el responsable de aumentar las alteraciones conductuales y las convulsiones. La eficacia de la CBZ podría relacionarse con sus efectos inhibitorios en la activación (kindling), que incrementa los disparos en el locus coeruleus y aumenta los niveles de triptófano [30]. La CBZ tiene numerosas e importantes interacciones farmacológicas [31]. Es un potente inductor enzimático que sufre al mismo tiempo autoinducción metabólica, con disminución de su vida media de 24 a 8-10 h, sobre todo a partir de las 2-3 semanas de tratamiento [32]. Disminuye así las concentraciones plasmáticas de haloperidol, metadona, teofilina, prednisona, metilprednisolona, warfarina, VPA, antidepresivos tricíclicos, clobazam, clonacepam anticonceptivos orales y LTG. A su vez, los inhibidores enzimáticos pueden aumentar la concentración del fármaco y precipitar su toxicidad; tal es el caso de diltiacem, verapamilo, dextropropoxifeno, propoxifeno, eritromicina, VPA y otros. Son numerosas las indicaciones de la CBZ en el campo de la psiquiatría: En el trastorno bipolar, tanto en fase maníaca y depresiva como en la prevención de recaídas. Trastorno esquizoafectivo resistente a litio, normalmente combinado con éste. Otras indicaciones: trastornos de personalidad, esquizofrenia, trastornos afectivos en epilépticos, abstinencia alcohólica y a benzodiacepinas, y retraso mental. No existen apenas estudios centrados en el anciano. En la fase maníaca, un trabajo doble ciego entre CBZ y litio en el que se incluyeron algunos 186

5 Antiepilépticos en psicogeriatría: uso clínico práctico más allá de la epilepsia pacientes de edad avanzada, concluyó con resultados similares y sin detectar diferencias estadísticamente significativas entre los pacientes que tomaban uno u otro compuesto [33]. En el trastorno bipolar, la CBZ sería de segunda elección tras el VPA y el litio, aunque habría que plantearse tenerlo como primera opción en casos de ictus y en pacientes con problemas importantes de peso [16]. En cuanto a los efectos adversos, destacan los relacionados con el aparato digestivo, el sistema nervioso central, cutáneos, endocrinos, cardiovasculares y hematológicos. En estos últimos, la aparición de agranulocitosis y anemia aplásica, aunque poco frecuentes, obligan a suspender el tratamiento. Más frecuente, aunque menos grave, es la aparición de leucopenia leve transitoria (hasta el 25% de los valores normales y que requiere controles periódicos), eosinofilia, linfadenopatías y esplenomegalia. Por último, la CBZ puede inducir hiponatremia con menor frecuencia que la oxcarbacepina (OXC), especialmente problemática en los pacientes de edad avanzada. Si un paciente anciano desarrolla confusión, se precisa evaluar las concentraciones séricas de sodio. La tolerabilidad en pacientes de edad avanzada puede estar limitada por el efecto quinidínico; así, su empleo puede asociar bradicardia y retrasos en la conducción auriculoventricular. Al mismo tiempo, se ha detectado mayor frecuencia de leucopenia que con VPA [34]. En trabajos realizados en pacientes con demencia se observó que los efectos secundarios más frecuentes eran los tics, la ataxia, la sedación, la confusión y la diarrea [35]. En otro estudio realizado en pacientes mayores de 63 años con depresión refractaria, en el que se utilizó CBZ como coadyuvante, se observó que en el 44% de los casos hubo que retirar el fármaco por molestias gastrointestinales, toxicidad hepática, erupción cutánea o hiponatremia [36]. La dosis inicial es de mg/12 h, con incrementos progresivos de 200 mg cada 5-7 días hasta llegar a la dosis de mantenimiento, de mg/día. En ancianos o pacientes con afectación hepática se debe administrar la mitad o un tercio de la dosis habitual. El rango terapéutico oscila entre 6-12 μg/ml. Sin embargo, algunos trabajos [37-39] recomiendan niveles algo menores, de 5-8 μg/ml y dosis de mg/día, con buena tolerabilidad y eficacia. Se realizarán revisiones analíticas periódicas, que incluirán hemograma, bioquímica con ionograma, función hepática y renal, amilasemia, lactato deshidrogenasa y velocidad de sedimentación globular cada 15 días durante los dos primeros meses, y posteriormente cada 3-4 meses. Además, deberá solicitarse anualmente un electrocardiograma. Los primeros estudios de CBZ en ancianos con alteraciones emocionales datan de los años setenta. En la siguiente década, únicamente algunos trabajos aislados demostraron mejoría en pacientes con demencia y alteraciones del comportamiento tratados con CBZ [40-42]. Por otro lado, en dos estudios [43,44] en los que el tratamiento convencional, incluido la terapia antipsicótica, fracasó, se detectó mejoría en agresividad (en ocho de ocho pacientes con lesiones orgánicas cerebrales) y en agitación en pacientes con probable enfermedad de Alzheimer (cinco de nueve pacientes) al ser tratados con CBZ. Trabajos posteriores apoyan estos estudios hallazgos [45]. Sin embargo, no todos los datos disponibles en la bibliografía relatan conclusiones positivas para la terapia con CBZ en las alteraciones conductuales presentes en pacientes con demencia [46]. Una de las posibles causas de los resultados negativos, concretamente en este estudio, podría deberse a las bajas dosis empleadas, mg/día. En general, la CBZ en el anciano puede provocar una mayor frecuencia de reacciones adversas y teniendo en cuenta que tanto en la insuficiencia renal como hepática pueden aparecer alteraciones famacocinéticas y una disminución de la velocidad de eliminación, se deberá reducir la dosis del fármaco ante una elevación de las transaminasas o ante la presencia de síntomas de toxicidad atribuibles a una disminución del aclaramiento renal. Oxcarbacepina La OXC surge como derivado de la CBZ, por lo que comparten la mayoría de las propiedades farmacocinéticas. Se diseñó con la intención de evitar su biotransformación a epóxido y conseguir de esta forma evitar interacciones y efectos adversos. El mecanismo de acción consiste en bloquear los canales de sodio dependientes de voltaje, modular la actividad de los canales de calcio y aumentar la conductancia a través de los canales de potasio (mecanismos compartidos en su mayor parte con la CBZ) [47]. 187

6 R. Codesal-Julián, et al Además, no precisa la obtención de concentraciones séricas. Se asemeja a la CBZ en sus indicaciones, por lo que es una buena alternativa cuando existe falta de eficacia o mala tolerancia a las sales de litio o al VPA. Otra utilidad clínica en la que su eficacia parece demostrada es como tratamiento de conductas impulsivas. Presenta una alta biodisponibilidad, con cifras superiores al 95%. El pico de dosis se obtiene en 4-6 h, y los niveles plasmáticos, en unos 25 días. La unión a proteínas plasmáticas es del 67%, y para su metabolito activo (en el que se transforma rápidamente y al que debe sus efectos), el 10-monoxi-derivado (MHD) [48,49], del 40%. Se metaboliza por el hígado de forma independiente, en su mayor parte, de la actividad enzimática del citocromo P450, constituyendo ésta la diferencia fundamental con la CBZ. Por tal motivo, su metabolismo no es inducible y no se genera el metabolito epóxido, responsable de parte de la toxicidad de la CBZ. Debido a su mayor tolerancia y menor número de interacciones no se precisan controles hematológicos ni bioquímicos durante el tratamiento con OXC [48,50]. El MHD se metaboliza mediante conjugación en el hígado y se elimina completamente por vía renal. La dosis diaria, en general, presenta un margen amplio y oscila entre mg, repartidos en dos tomas. Con OXC no se requiere ajuste de dosis por edad ni en la insuficiencia hepática levemoderada, aunque si el aclaramiento renal es inferior a 30 ml/min deberá reducirse la dosis de inicio al 50% y titularse con cuidado. Aun así, en la población anciana, conviene actuar con especial precaución y es recomendable tener en cuenta, además de la edad, la patología (renal y cardiológica fundamentalmente) y la polifarmacia asociadas, por lo que se recomienda iniciar con 300 mg/día (la mitad de la dosis habitual) y aumentar semanalmente (máximo 600 mg/día por semana) hasta obtener el efecto terapéutico deseado. La dosis eficaz suele ser de 600 mg/día, a repartir en dos tomas. La excepción suele ser en el trastorno bipolar, donde la dosis oscilar alrededor de mg/día. Fue precisamente en un estudio doble ciego, aleatorizado, controlado con placebo en pacientes con trastorno bipolar donde se observó un efecto beneficioso del fármaco en relación a la prevención de impulsividad y comportamientos asociados [51], lo que sugirió que podría desempeñar un papel importante en el tratamiento de la impulsividad en pacientes con enfermedad de Alzheimer. Hasta ahora sólo se ha publicado un estudio clínico en esta población que pretenda demostrar tal hipótesis. Se trata de un trabajo doble ciego, controlado con placebo, multicéntrico, aleatorizado e independiente de la industria farmacéutica, con una duración de ocho semanas, que pretendía evaluar la eficacia de la OXC en el tratamiento de las conductas agresivas y la agitación en pacientes con enfermedad de Alzheimer, demencia vascular o ambas. Tras el tiempo establecido, no se detectaron diferencias estadísticamente significativas entre los dos grupos, a excepción de una tendencia, a favor del grupo tratado farmacológicamente, en la reducción de las puntuaciones de la Brief Agitation Rating Scale (BARS) [52]. Debido a los resultados negativos de este estudio en relación a la eficacia del fármaco, el uso de OXC para tal fin no puede recomendarse por el momento. Respecto a las interacciones con otros fármacos, el menor número presentado en relación a su homólogo obedece a tres razones fundamentales [53]: Presenta escasa capacidad inductora sobre el sistema citocromo P450. Su metabolito activo no es inhibido por el VPA, con lo que su administración conjunta no produce toxicidad. Su metabolismo no es sensible a los inhibidores enzimáticos. Aun con su buen perfil de interacciones medicamentosas, aumenta el nivel plasmático de fenitoína y de fenobarbital, y reduce el de CBZ (del 0 al 22%), aunque con un aumento del 30% de la concentración del epóxido-cbz, lo que puede llevar a la aparición de efectos adversos. Además, cuando se asocie a cualquiera de estos tres fármacos, debe aumentarse la dosis de OXC si se desea mantener el nivel plasmático del metabolito activo (MHD) y, por tanto, su eficacia. El uso de OXC es especialmente recomendable en ancianos, al obtenerse una clara mejoría en cuanto a tolerabilidad y escaso número de interacciones farmacológicas [54,55]. No debemos olvidar que suele tratarse de pacientes polimedicados, por lo que esta ventaja resulta de gran interés en la práctica clínica diaria. Sin embargo, el uso en demencia podría ser limitado ya que causa hiponatremia con mayor frecuencia que la CBZ, especialmente en ancianos [56,57]. 188

7 Antiepilépticos en psicogeriatría: uso clínico práctico más allá de la epilepsia Como efectos adversos, en general, pueden aparecer: ataxia, diplopía, cefalea, mareo, somnolencia, náuseas, vómitos, aumento de peso, alopecia hiponatremia [58] (que podría revertirse al reducir la dosis) y exantema. Un trabajo llevado a cabo entre pacientes epilépticos de edad avanzada [56] observó que los efectos secundarios más frecuentes eran vómitos (19%), mareos y náuseas (17%) y somnolencia (15%). De los 52 pacientes incluidos en el estudio, sólo tres desarrollaron hiponatremia, con niveles inferiores a 125 meq/l. En cuanto al manejo clínico, habrá que poner atención en la posibilidad de aparición de hiponatremia, sobre todo en situación de insuficiencia renal, en pacientes tratados con fármacos potencialmente reductores de la concentración de sodio, como diuréticos, antiinflamatorios no esteroideos y análogos de la hormona antidiurética (los dos primeros empleados con mucha frecuencia en población geriátrica). En cualquiera de estos casos debe medirse la natremia al inicio del tratamiento, a las dos semanas de iniciado y posteriormente, con carácter mensual, durante los primeros tres meses. Obviamente, se constatarán las concentraciones plasmáticas de sodio en cualquier momento siempre que los datos clínicos apunten hacia una hiponatremia. Aunque rara, la aparición de hiponatremia sí es más frecuente en ancianos, que suele cursar de forma asintomática y resolverse con restricción de la ingesta hídrica o disminuyendo la dosis [59,60]. Debe controlarse la aparición de alteraciones en la conducción cardíaca. En el caso concreto de insuficiencia, es importante controlar el peso. Si la patología cardiológica empeorase y se detectara hiponatremia, se haría imprescindible la restricción hídrica. Gabapentina (GBP) Se trata de un fármaco relativamente bien tolerado en ancianos, que presenta varias ventajas respecto a otros de su grupo [61]: su volumen de distribución no se modifica con la edad y, dado que apenas se une a proteínas plasmáticas y no se metaboliza ni induce enzimas hepáticos, casi no presenta interacciones farmacológicas significativas (cimetidina, antiácidos). Las concentraciones plasmáticas a igualdad de dosis son ligeramente superiores en el paciente mayor que en la población joven por características específicas relativas a la absorción y eliminación del fármaco. Su absorción es dependiente de transportadores en el intestino delgado proximal y saturable (es decir, se absorbe en menor porcentaje a mayor dosis), por lo que el enlentecimiento del tránsito digestivo esperable en el paciente anciano puede hacerlo más susceptible a dosis mayores de GBP. De igual forma, sustancias que produzcan retraso en la peristalsis digestiva pueden conducir a un incremento en la absorción (p. ej., opiáceos). Tiene una vida media aproximada de 6 h y se elimina sin metabolizar en la orina (precisa ajuste de dosis en caso de insuficiencia renal), por lo que debería emplearse con precaución en pacientes ancianos en general (ya que el aclaramiento disminuye con la edad) y especialmente en aquellos con daño renal, por el elevado riesgo de acúmulo y mioclonías secundarias. Por otra parte, parece no modificar (al menos significativamente) el funcionamiento cognitivo [62,63], lo que supone una clara ventaja con respecto a otros fármacos de su grupo en la población geriátrica. Los efectos secundarios más frecuentes son, en general, leves: mareo, somnolencia, confusión y delirio, ataxia y fatiga [61]. La incidencia de mareo es menor si la titulación se hace lentamente (inicio de 300 mg/día, con incrementos semanales de 300 mg/día según la tolerancia hasta un máximo de mg/día). En los últimos años, ensayos controlados con placebo muestran que la GBP podría ser un fármaco eficaz como coadyuvante en el tratamiento del trastorno bipolar. No obstante, recientemente se ha señalado que en dichos estudios [64,65] los autores introdujeron modificaciones para su publicación, relativas a los objetivos primarios y secundarios definidos en el protocolo original [66]. Esto podría afectar a su validez y, por tanto, los resultados deberían interpretarse con precaución. En otros trabajos controlados con placebo no ha sido posible demostrar su eficacia en monoterapia en esta indicación [67]. En un estudio comparativo con LTG y CBZ en pacientes diagnosticados de manía disfórica [68], la GBP obtuvo resultados comparables a los de los otros dos fármacos en cuanto a mejoría de la clínica maníaca, y superiores con respecto a los síntomas depresivos. En cuanto al trastorno bipolar en la población mayor, ha de tenerse en cuenta no sólo la inconsistencia de los resultados, sino también que no hay estudios controlados en este grupo de edad. 189

8 R. Codesal-Julián, et al Algunas series de casos y ensayos abiertos muestran resultados a favor [69] (episodio maníaco) y en contra [70] (depresión bipolar) de la eficacia de la GBP en mayores de 65 años, por lo que su papel en este contexto está por establecer. En el tratamiento de la agitación y la agresión asociadas a la enfermedad de Alzheimer, los datos disponibles son preliminares y se basan en su mayor parte en pequeñas series de casos [71]. Aunque algunos muestran resultados contradictorios [61], e incluso negativos (demencia por cuerpos de Lewy) [72], parece que la GBP, en dosis de mg/día, podría tener un efecto positivo sobre los síntomas psicoconductuales asociados a la demencia [73,74], agresividad y agitación [75], y desinhibición sexual [76]. No obstante, no hay estudios controlados en la bibliografía que permitan establecer con seguridad dicha indicación. Se han sugerido otros usos potenciales de la GBP, en población general, en estudios aislados: Existe cierta evidencia del potencial ansiolítico de la GBP: su beneficio frente a placebo parece claro en el caso de la fobia social asociada [77], o no [78], al trastorno bipolar y en el trastorno de pánico [79]. Podría tener una eficacia semejante (con mejor perfil de seguridad) al fenobarbital en el abandono del alcohol [80]. Ha obtenido resultados contradictorios (mejoría en uno de los estudios y franco empeoramiento en otro) en el trastorno por déficit de atención [81] en la infancia. Pregabalina (PGB) La PGB ha comenzado a comercializarse en España recientemente, en el año En ancianos, es relevante aclarar que pocos trabajos se han ocupado de estudiar el fármaco en este grupo de edad. Es un análogo del GABA que muestra potencia en el tratamiento del dolor y de la epilepsia. En el campo de la psiquiatría se ha aprobado su uso como ansiolítico y como estabilizador del ánimo, ésta última indicación como coadyuvante, más que como tratamiento en monoterapia. Se ha aprobado también como tratamiento del trastorno de ansiedad generalizada [82]. Presenta una biodisponibilidad del 90%. No se une a proteínas plasmáticas, se metaboliza únicamente un 2% y se elimina por vía renal de forma casi inalterada. Así, no requiere ajuste de dosis en pacientes con función hepática alterada. Los ancianos pueden precisar reducción de la dosis por disminución de la función renal; en caso de insuficiencia renal, debe disminuirse la dosis tanto inicial como de mantenimiento, según el aclaramiento de creatinina. El mecanismo de acción aún no se conoce por completo. Se plantea que aumenta la concentración de GABA neuronal e inhibe la liberación de noradrenalina. Muestra afinidad selectiva por los canales de calcio dependientes de voltaje, con lo que reduce la entrada de calcio en los terminales nerviosos presinápticos y disminuye la liberación de neurotransmisores excitadores como glutamato, noradrenalina y sustancia P. Se ha observado que la PGB es de tres a seis veces más potente que la GBP [59,83]. Las interacciones farmacológicas son escasas, pero podría potenciar los efectos del etanol y algunas benzodiacepinas como el loracepam. Entre los efectos adversos cabe destacar como más frecuentes la somnolencia y el mareo, y en menor medida, ataxia, astenia, cefalea, diplopía, temblor, visión borrosa y aumento ponderal. Las dosis empleadas oscilan entre mg/ día, repartidas en dos tomas. La escalada de dosis debe hacerse de forma progresiva y cuidadosa para evitar la aparición de efectos secundarios que pueden hacer que se abandone el tratamiento y que de esta forma se consigue minimizar. Esta escalada debe hacerse de manera especialmente lenta en el anciano y conviene empezar por 25 mg/día por la noche e ir aumentando de 25 en 25 mg cada 10 o 14 días, hasta un máximo de 150 mg/día. Es precisamente esta lentitud en obtener la dosis eficaz lo que supone un inconveniente importante a la hora de administrarse en ancianos, pues es posible que el efecto terapéutico tarde semanas en aparecer. Lamotrigina Presenta una biodisponibilidad excelente por vía oral y se une sólo modestamente a proteínas plasmáticas [84]. Se metaboliza y elimina a través del hígado mediante glucoronidación (escasamente afectada por la edad, pero influida por modificadores enzimáticos) y no produce inducción enzi- 190

9 Antiepilépticos en psicogeriatría: uso clínico práctico más allá de la epilepsia mática significativa, por lo que las potenciales interacciones farmacológicas son escasas. En el anciano, no obstante, su aclaramiento está disminuido en algo más de un tercio, por lo que su vida media podría prolongarse más allá de las 30 h (25 h en adultos jóvenes). La población mayor parece tolerarla mejor que otros fármacos de su grupo [85]. De hecho, la incidencia de efectos adversos (incluido el rash) no parece diferente a la de la población más joven, en dosis de mg/día [86]. Entre los más frecuentes se recogen: cefalea, náuseas, diarrea, somnolencia, mareo y rash. Este último, aunque infrecuente, puede llegar a ser especialmente grave (síndrome de Stevens-Johnson). El rash se produce con mayor frecuencia en la población infantil, con dosis inicial elevada, escalada rápida de dosis y empleo concomitante de VPA (puede inhibir el metabolismo de la LTG). No tiene efectos negativos en la cognición independientemente de la edad, e incluso algunos estudios señalan posibles efectos beneficiosos al respecto en pacientes con demencia [87,88]. El régimen de tratamiento en el paciente mayor sugerido por la bibliografía es el siguiente: inicio con 25 mg/día durante dos semanas, doblando progresivamente la dosis cada dos semanas hasta un máximo de 200 mg/día [89]. El incremento de dosis por encima de dichos niveles debe individualizarse y vigilarse estrechamente en población anciana [84]. El empleo de la LTG para la prevención de episodios depresivos en pacientes con trastorno bipolar está autorizado en España desde hace unos años. Dicha indicación se basa en los resultados de diversos ensayos clínicos que demuestran su eficacia [90]: Episodios depresivos agudos: la LTG es eficaz cuando se compara con placebo en el tratamiento de la depresión bipolar, tanto en monoterapia [91] como asociada a litio [92]. Además, presenta un escaso potencial de inducir episodios de manía, hipomanía o mixtos, según se demuestra en ambos estudios. Tratamiento de mantenimiento: en comparación con litio y placebo, es superior en cuanto al retraso de la aparición de episodios depresivos cuando se emplea en monoterapia. Sin embargo, a diferencia del litio, no parece retrasar la aparición de episodios de manía, hipomanía o mixtos [93]. Dicha eficacia se ha observado también en pacientes refractarios al tratamiento y cicladores rápidos [94]. Los datos existentes en población anciana son más limitados, pero apoyan su eficacia y seguridad como terapia de mantenimiento en el trastorno bipolar en esta población [95]. En relación a los trastornos del comportamiento en demencia, varias series de casos [96], estudios restrospectivos [97] y un ensayo clínico [87] muestran el efecto favorable del tratamiento con LTG en la agitación y agresividad asociadas a la demencia [98]. A diferencia de lo observado con otros anticonvulsionantes, la LTG no parece tener efectos negativos sobre la cognición; de hecho, como se ha referido, su empleo podría mejorar el rendimiento cognitivo de algunos pacientes con demencia [87,88]. Otras indicaciones sugerirían que el empleo de LTG junto con antipsicóticos podría tener ciertas ventajas en el tratamiento de la esquizofrenia [99], pero son necesarios más estudios que apoyen los resultados disponibles actualmente. También se ha estudiado en determinados trastornos alimentarios, sin poder demostrar resultados superiores a placebo [100]. Topiramato (TPM) Se trata de un fármaco que posee una buena biodisponibilidad por vía oral (80%). Se une poco a proteínas plasmáticas [61] y no es inductor enzimático. Además de sus efectos sobre el sistema nervioso, es un débil inhibidor de la anhidrasa carbónica. Se metaboliza en un pequeño porcentaje en el hígado (en mayor medida cuando se administra junto con inductores enzimáticos) y el 70% se elimina sin modificar en la orina; tiene una vida media de 21 h y precisa ajuste de dosis a la función renal. Dada su farmacocinética, los niveles plasmáticos y el tiempo de eliminación (vida media aproximada de 26 h en el anciano) son mayores en edades avanzadas. Presenta interacciones clínicamente significativas con algunos diuréticos (acetazolamida) y antidiabéticos orales (metformina). Aunque en general se tolera bien, presenta diversos efectos secundarios (somnolencia, mareo y ataxia, anorexia, pérdida de peso, nefrolitiasis, glaucoma de ángulo cerrado, hipertermia), de los que quizá los más relevantes para la población an- 191

10 R. Codesal-Julián, et al ciana sean los relacionados con funciones cognitivas/alteraciones del estado de ánimo y el posible riesgo de acidosis láctica. La evidencia en la bibliografía acerca del elevado riesgo de deterioro cognitivo [61], tanto en población joven como anciana (especialmente en el área de la atención y el lenguaje), es bastante consistente. Algunos estudios en los que no se ha objetivado dicha asociación emplearon medidas psicométricas groseras [101], poco sensibles por tanto a cambios pequeños o bien limitados a funciones cognitivas concretas. Su empleo se asocia de forma significativa a una mayor incidencia de síntomas psicóticos y trastornos depresivos [102], en especial con titulaciones rápidas, aunque no exclusivamente. La acidosis láctica, más frecuente en pacientes con patologías respiratorias o daño renal, es de especial interés en la población anciana, frecuentemente pluripatológica. Además, a largo plazo puede conducir a una mayor incidencia de osteoporosis y, por tanto, a mayor riesgo de fractura. Aunque por su farmacocinética no es un especialmente peligroso, dada la elevada susceptibilidad de la población anciana a muchos de los efectos adversos descritos (junto con la escasa evidencia de eficacia en esta población), es razonable considerar el TPM como un fármaco de segunda línea para el tratamiento de patología psicogeriátrica. En cualquier caso, la titulación debería ser lenta, con 25 mg/día como dosis inicial, incrementos de 25 mg/semanal y máxima dosis deseable de mg/día. Como fármaco que produce pérdida de peso (a diferencia de muchos otros estabilizadores del ánimo) se ha propuesto como una opción atractiva para el tratamiento de diversas patologías psiquiátricas. En relación al tratamiento del trastorno bipolar, los estudios disponibles en monoterapia no demuestran eficacia en el manejo de la depresión bipolar [103] ni en la manía [104]. Cuando se emplea en combinación con risperidona para el tratamiento de episodios maníacos agudos, podría tener eficacia comparable a la combinación VPA + risperidona [105]. Estudios no controlados señalan un posible efecto beneficioso como terapia de mantenimiento, en combinación con otros agentes, en cicladores rápidos y pacientes refractarios a otros tratamientos [106]. No obstante, los datos disponibles hasta el momento no apoyan el empleo del TPM en el trastorno bipolar. Por otro lado, algunos estudios retrospectivos muestran que el TPM en monoterapia [107] puede reducir determinados comportamientos agresivos en los pacientes con demencia. Se ha estudiado en un ensayo clínico controlado en comparación con risperidona [101], en dosis de mg/día, con eficacia semejante entre ambos agentes. No obstante, su perfil de efectos secundarios debe tenerse en cuenta especialmente en esta población [108]. En cuanto al empleo del TPM en otras indicaciones, existen datos acerca de su posible efecto ansiolítico en el tratamiento de la fobia social [109]. Su empleo junto con antipsicóticos podría tener ciertas ventajas en el tratamiento de la esquizofrenia refractaria [110]. También se ha descrito su posible utilidad en trastornos alimentarios o abuso de sustancias [111], y en el manejo de comportamientos agresivos en trastornos de personalidad [112]. No obstante, constituyen publicaciones aisladas: la bibliografía disponible actualmente no permite recomendar el empleo de TPM como fármaco de primera elección en dichas patologías. Antiepilépticos y riesgo suicida en ancianos En enero del 2008, la Food and Drug Administration (FDA) estadounidense [113] alertó del posible aumento de ideación, intento y éxito de suicidio en pacientes tratados con antiepilépticos en diversas condiciones clínicas. No obstante, existen limitaciones en el análisis realizado por la FDA que complican su interpretación: por ejemplo, muchos de los pacientes incluidos se encontraban en tratamiento con varios agentes a la vez, ni se evaluaban antiepilépticos de uso extendido como la fenitoína. Además, por las características de la muestra estudiada, la extrapolación de resultados a la población general también resulta compleja. Para intentar aclarar este aspecto, recientemente se ha llevado a cabo un estudio [114] para determinar si dicho riesgo existe, concretamente, en la población anciana. Según sus resultados, la asociación entre comportamiento suicida y empleo de antiepilépticos es significativa. No obstante, en el análisis multivariante, el mayor predictor de comportamiento suicida fue el diagnóstico de trastorno afectivo previo al tratamiento. Entre los antiepilépticos evaluados (fenobarbital, fenitoína, CBZ, VPA, levetiracetam y LTG), tan sólo los dos últimos (que se analizaron juntos) se mantuvie- 192

11 Antiepilépticos en psicogeriatría: uso clínico práctico más allá de la epilepsia ron como factores de riesgo independientes. No obstante, los autores señalan que dicha asociación podría ser espuria, dado el escaso número de pacientes sometidos a dicho tratamiento (n = 7; 0,6% del total). Así, el incremento de comportamientos suicidas en pacientes tratados con anticonvulsionantes señalado por la FDA podría explicarse por la frecuente utilización de dichos fármacos en trastornos del estado de ánimo, que en última instancia serían los responsables del incremento del riesgo, al menos en la población anciana. Sería deseable el desarrollo de estudios que incluyan los nuevos antiepilépticos para comprobar dichos resultados y facilitar su empleo con seguridad, también en la población mayor. Antiepilépticos y función cognitiva Uno de los principales problemas que se pueden plantear a la hora de decidir la indicación de antiepilépticos es la posibilidad de provocar deterioro de la función cognitiva, sobre todo si atendemos a que los ancianos suponen una población especialmente en riesgo en tal aspecto. Como es lógico pensar, la posibilidad de causar efectos negativos sobre dicha función aumentará si las dosis administradas son altas y cuando se empleen varios antiepilépticos de forma simultanea. En general, los antiepilépticos sedantes del tipo VPA y CBZ tienen mayor probabilidad de producir alteraciones en la atención, cansancio y estado de ánimo depresivo. Por el contrario, los fármacos activadores como la LTG, aunque podrían afectar de manera negativa a la ansiedad, el insomnio y la inquietud, parecen tener propiedades beneficiosas antidepresivas y atencionales [27]. Los antiepilépticos producen una inhibición de la excitabilidad neuronal y, por consiguiente, pueden generar ciertos déficits cognitivos. Clínicamente, pueden manifestarse como alteraciones de la memoria, de la atención y, en general, como un empobrecimiento cognitivo y un enlentecimiento psicomotor. Uno de los estudios más importantes y completos se llevó a cabo para valorar los efectos neurocognitivos de los nuevos antiepilépticos comparados con litio [115]. Se incluyeron 129 pacientes con trastorno bipolar que recibieron tratamiento en monoterapia. Los resultados indicaron que los fármacos podían dividirse en tres categorías según la toxicidad neurocognitiva: baja para LTG y OXC, intermedia para litio y alta, en orden creciente, para TPM, VPA y CBZ. Los antiepilépticos cuyo mecanismo de acción principal es gabérgico, como corresponde a los barbitúricos, benzodiacepinas, PGB, GBP, VPA, tiagabina y vigabatrina, con cierta acción sedante, se asocian mayoritariamente a alteraciones en el espectro cognitivo. En cambio, los antiepilépticos que disminuyen la neurotransmisión excitadora glutamatérgica, como la LTG, se relacionan con efectos antidepresivos y protección cognitiva. También desde una perspectiva más general hay que destacar que los nuevos antiepilépticos tienen perfiles neuropsicológicos con tendencia a la benignidad y suelen tolerarse mejor; es el caso de la GBP, la LTG, la OXC, la PGB, el levetiracetam y la tiagabina en comparación con el VPA y la CBZ [116]. Por otro lado, el TPM y la zonisamida siguen presentando efectos cognitivos difusos, como los antiepilépticos clásicos, con una especificidad manifiesta sobre el lenguaje [117]: además de la afectación atencional, destacan la dificultad para encontrar palabras, los déficits de memoria de trabajo y las alteraciones en la fluencia verbal. Conclusiones Los antiepilépticos son un conjunto heterogéneo de fármacos a los que, en las últimas décadas, se les están atribuyendo propiedades y usos diferentes a la indicación antiepiléptica reconocida inicialmente. En concreto, el uso para el tratamiento de la patología psiquiátrica se ha incrementado considerablemente en los últimos años. Pese a su indudable utilidad, el VPA y la CBZ no son fármacos ideales y su manejo a veces puede resultar complejo, ya que suelen utilizarse asociados a otros agentes con los que pueden generar interacciones farmacodinámicas. Por otra parte, algunos de los efectos secundarios que pueden provocar son potencialmente graves y el estrecho margen terapéutico, así como la variabilidad individual y la necesidad de determinar los niveles plasmáticos, no los convierten en candidatos ideales para ancianos. En cuanto a la generación de nuevos anticonvulsionantes, los resultados parecen prometedores. Presentan importantes ventajas en relación a 193