Curso de Primavera SEAP 2012 Patología Renal NEFRITIS LÚPICA. E. ROSELLÓ SASTRE Anatomía Patológica. Hospital Universitario Dr Peset.

Transcripción

1 Curso de Primavera SEAP 2012 Patología Renal NEFRITIS LÚPICA E. ROSELLÓ SASTRE Anatomía Patológica Hospital Universitario Dr Peset. Valencia

2 QUÉ ES EL LUPUS ERITEMATOSO SISTÉMICO? Enfermedad autoinmune poco frecuente (15/ ) prototipo de la enfermedad autoinmune, caracterizada por defecto mayor en la toleracia inmune central y periférica, con formación de Auto-Ac Mujeres (M/V:13/1), edad media años Afectación multisistémica, crónica y cambiante Requiere tratamiento inmunosupresor potente

3 QUÉ ES EL LUPUS ERITEMATOSO SISTÉMICO? Criterios de la ARA (1982) Presencia simultánea o progresiva de 4 o más criterios Lesiones cutáneo-mucosas Eritema malar Lesiones cutáneas discoideas Fotosensibilidad Aftas orales Artritis Serositis pleuritis Pericarditis Alt. Serológicas ANA Anti-DNA, Anti-Ro, Anti- Sm, VDRL+, Anti-LE Alteraciones renales Afectación neurológica Alt. Hematológicas

4 QUÉ ES LA NEFRITIS LÚPICA? Afectación renal por LES, con prevalencia de 30-50% de los LES Manifestaciones clínicas Alteraciones en el sedimento: Proteinuria, microhematuria Enfermedad grave evolución a Insuficiencia Renal en un 60% de los casos. 10% de IR terminal Peor pronóstico en algunos grupos (niños, raza negra) Korbet et al, 07: Severe LN: Racial differences in Presentation and outcome. J Am Soc Nephrol

5 QUÉ ES LA NEFRITIS LÚPICA? Afectación renal por LES, con prevalencia de 30-50% de los LES Tratamiento agresivo Importantes efectos secundarios Prolongado, complejo y de difícil planteamiento El pronóstico varía mucho con el tratamiento Elevado gasto sanitario asociado Unos $ más que el gasto sanitario medio de los ciudadanos en USA Li, 09: Long term medical costs and resources in LN. Arthritis and Rheumatism

6 QUÉ ES LA NEFRITIS LÚPICA? Prototipo de la enfermedad por depósitos de IC, siendo el GLOMÉRULO la DIANA principal

7 QUÉ ES LA NEFRITIS LÚPICA? LESIONES HISTOLÓGICAS POLIMORFAS Grado de extensión DIFUSA (>50% glomérulos) FOCAL (algunos glomérulos)

8 QUÉ ES LA NEFRITIS LÚPICA? LESIONES HISTOLÓGICAS POLIMORFAS Grado de afectación glomerular SEGMENTARIA (parte de un glomérulo) GLOBAL (todo el glomérulo)

9 QUÉ ES LA NEFRITIS LÚPICA? PATRONES MORFOLÓGICOS 1.-Patrón de hipercelularidad mesangial

10 QUÉ ES LA NEFRITIS LÚPICA? PATRONES MORFOLÓGICOS 2.-Patron proliferativo endocapilar (I) inflamación necrosis focal semilunas

11 QUÉ ES LA NEFRITIS LÚPICA? PATRONES MORFOLÓGICOS 2.-Patron proliferativo endocapilar (II) asas de alambre, trombos hialinos dobles contornos

12 QUÉ ES LA NEFRITIS LÚPICA? PATRONES MORFOLÓGICOS 3.-Patrón de nefropatía membranosa Ig G

13 QUÉ ES LA NEFRITIS LÚPICA? Prototipo de la enfermedad por depósitos de IC con el GLOMÉRULO como DIANA principal Co-localización de depósitos C3-Inmunoglobulinas Giannakakis K: Histopahology of Lupus Nephritis. Clinic Rev Allerg Immunol.

14 QUÉ ES LA NEFRITIS LÚPICA? Depósitos inmunes en FULL HOUSE (IgG+++, C3+++, C1Q+++, IgM+, IgA+) Depósitos subepiteliales Depósitos mesangiales Depósitos subendoteliales

15 QUÉ ES LA NEFRITIS LÚPICA? Los IC depositados en el riñón son IgG IgG1/IgG3, depósitos en asas de alambre Repercusión alta sobre función renal (proteinuria, hematuria, ascenso creatinina) Asociación con respuesta inflamatoria Alta respuesta inmune (C3 bajo, ANA muy elevados) Arquitectura en huella dactilar a ME IgG4, depósitos subepiteliales Proteinuria nefrótica Baja respuesta inmune (C3 N, ANA poco elevados) Arquitectura globoide a ME IgG2, depósitos mesangiales Hematuria, con poca repercusión funcional Ac anti-nucleosomas, poco nefritógenos, filtrables Liapis, 07: Pathology and immunology of LN. Int Urol Nephrol

16 OTRAS DIANAS RENALES Nefritis tubulo-intersticial Enfermedad vascular Podocitopatía Infiltrado tubulo-intersticial con depósitos en basal Mala evolución 1.-Vasculitis: necrosis fibrinoide 2.-Microangiopatía trombótica- Anticoagulante lúpico 3.-Nefroangioesclerosis Pronóstico diverso Síndrome nefrótico con fusión de podocitos Pronóstico similar a ECM

17 OTRAS DIANAS RENALES Daño tubulo-intersticial IgG+C3

18 OTRAS DIANAS RENALES Lesión vascular IgG+C3+C1q Vasculittis necrotizante Ig G Arterioesclerosis Microangiopatía trombótica Hialinosis vascular

19 OTRAS DIANAS RENALES Podocitopatía Shea-Simonds P: Rheumatology 2009;48: Mecanismo etiopatogénico no inmune Liberación anormal de IL-13 por células T aberrantes Arterioesclerosis Clínica de síndrome nefrótico, con pronóstico similar a ECM

20 PAPEL DEL PATÓLOGO? Documento de consenso del Grupo de Enfermedades Autoinmunes Sistémicas (GEAS) de la Sociedad Española de Medicina Interna (SEMI) y de la Sociedad Española de Nefrología (S.E.N.): Diagnóstico y tratamiento de la Nefritis Lúpica 1.-DIAGNÓSTICO DE LA ENTIDAD La biopsia renal es obligada en todos los pacientes con LES y datos de afectación renal: como aumento de creatinina, disminución de filtrado glomerular, proteinuria,hematuria y sedimento activo. La biopsia renal aporta información imprescindible para: a) identificar la clase según la clasificación ISN/RPS b) ayudar a establecer un pronóstico c) planificar el tratamiento Nefrologia 2012; 32 Suppl(1):1-35

21 PAPEL DEL PATÓLOGO? 1.-DIAGNÓSTICO DE LA ENTIDAD 2.-DIAGNÓSTICO DEL GRADO DE AFECTACIÓN RENAL, CON VALOR PRONÓSTICO-TERAPÉUTICO conocer tipo de lesión renal y grado de actividad estrategia terapéutica a seguir TOXICIDAD EFICACIA

22 PAPEL DEL PATÓLOGO? 1.-DIAGNÓSTICO DE LA ENTIDAD 2.-DIAGNÓSTICO DEL GRADO DE AFECTACIÓN RENAL, CON VALOR PRONÓSTICO-TERAPÉUTICO conocer tipo de lesión renal y grado de actividad estrategia terapéutica a seguir 3.-VALORAR LA RESPUESTA AL TRATAMIENTO Y SEGUIMIENTO: biopsia iterativa LES como enfermedad dinámica, en continua transformación.

23 PAPEL DEL PATÓLOGO? 3.-VALORAR LA RESPUESTA AL TRATAMIENTO Y SEGUIMIENTO: biopsia iterativa Las indicaciones de una segunda biopsia son más debatidas, por dos motivos: las posibles complicaciones y las dudas acerca de su influencia para el manejo de los pacientes. CRITERIOS CLÍNICOS PARA REPETICIÓN DE BIOPSIA 1.-Aumento o reaparición de proteinuria, síndrome nefrótico o sedimento activo, especialmente si la primera biopsia es una clase no proliferativa. 2.-Aumento de creatinina sérica o evolución inexplicada hacia la insuficiencia renal. 3.-Refractariedad para tratamientos inmunosupresores. 4.-Incertidumbre respecto al grado de actividad/cronicidad de lesiones renales, para decidir tratamiento 5.-Sospecha de nefropatía no relacionada con lupus Nefrologia 2012; 32 Suppl(1):1-35

24 SISTEMAS DE CLASIFICACIÓN OMS, 1974

25 SISTEMAS DE CLASIFICACIÓN OMS-1982

26 SISTEMAS DE CLASIFICACIÓN

27 SISTEMAS DE CLASIFICACIÓN de los glomérulos

28 SISTEMAS DE CLASIFICACIÓN

29 SISTEMAS DE CLASIFICACIÓN Criterios mayores Localización de la proliferación celular Mesangial Endocapilar Subepitelial Afectación Focal/Difusa y Segmentaria/Global Presencia de lesiones activas/crónicas Localización de IC por IF o MET

30 SISTEMAS DE CLASIFICACIÓN Ventajas de la Clasificación Base común para investigación clínicaevaluación de tratamiento Buena correlación pronóstica Fácil de usar en cualquier centro (no requiere MET) Alta reproductibilidad

31 SISTEMAS DE CLASIFICACIÓN Correlación Pronóstica CLASE DATOS CLÍNICOS Y ANALÍTICOS PRONÓST (superv 5 a) Clase I NL mesangial mínima Creatinina sérica normal y analítica urinaria sin alteraciones. Hallazgo casual Clase II 6-20% NL proliferativa mesangial Creatinina sérica normal, con microhematuria o proteinuria no nefrótica. ANA ALTO, C3 N Bueno: 90% Clase III 12-35% NL focal Proteinuria y hematuria, hipertensión. Aumento de creatinina sérica. ANA MEDIO, C3 BAJO Insuficiencia renal en 15% (dependiendo del porcentaje de glomérulos afectados) Clase IV 27-59% NL difusa Hematuria, proteinuria, síndrome nefrótico, hipertensión. Aumento de Creatinina ANA ALTO, C3-C4 BAJO. Insuficiencia renal en 80% (sin tratamiento) Clase V 15-25% NL membranosa Proteinuria o síndrome nefrótico. Hipertensión y microhematuria. Escasa actividad inmunológica Bueno: 90% Clase VI NL esclerosa Deterioro progresivo de función renal Malo

32 SISTEMAS DE CLASIFICACIÓN Buena correlación pronóstica

33 SISTEMAS DE CLASIFICACIÓN Controversias de la clasificación ISN/RPS Schwartz et al: The prognosis and pathogenesis of severe lupus glomerulonephritis. Nephrol Dial Transplant, :

34 SISTEMAS DE CLASIFICACIÓN Desventajas de la clasificación ISN/RPS Las lesiones tubulo-intersticiales y vasculares no hacen variar el grado No contempla grado de actividad/cronicidad de las lesiones SOLUCIÓN: Índices de actividad/cronicidad

35 SISTEMAS DE CLASIFICACIÓN Índice de Austin Índice de Austin, 1984

36 SISTEMAS DE CLASIFICACIÓN Índice de Austin Índice de Austin, 1984

37 SISTEMAS DE CLASIFICACIÓN Índice de Hill Hill et al. Kidney International, 2000, 58:

38 SISTEMAS DE CLASIFICACIÓN Índice de Hill Parámetros correlacionados con mal pronóstico infiltrado de macrófagos intraglomerulares (>1 macrof/glom) semilunas lesión tubulointersticial aguda y crónica Buen predictor de respuesta a tratamiento (biopsias iterativas) baja correlación inter-observador Hill et al. Kidney International, 2000, 58:

39 Evolución A B Diferencias raciales en la supervivencia del riñón (A) y global de pacientes (B) con Nefritis Lúpica en EEUU. Korbet et al: Racial Differences in Severe Lupus Nephritis. J Am Soc Nephrol 18: , 2007

40 Serie del Hospital Dr Peset N=48 biopsias (39 pacientes) de NL. Seguimiento medio: 6 años (6m-15 a) Sexo: M 32/ V 7 Edad media: 31 años (15-50 a)

41 Serie del Hospital Dr Peset Índice de Austin: Actividad media 7 (0-18) Cronicidad media 2 (0-8)

42 Serie del Hospital Dr Peset BIOPSIAS ITERATIVAS (n=6/39 pacientes; 14 biopsias) Enfermedad dinámica (Todas las transformaciones son posibles). Transformación más frecuente: Clase III-IV CLASE V CLASE IV CLASE III Clasificación de la ISN/RPS

43 Serie del Hospital Dr Peset REBIOPSIAS (n=6/39 pacientes; 14 biopsias) Índice de Actividad Austin Índice de Cronicidad Austin

44 EL TRASPLANTE RENAL en la NEFRITIS LÚPICA

45 TRASPLANTE RENAL en NL Recomendamos que el TR, de donante vivo o de cadáver, sea el procedimiento de elección de TRS en enfermos con LES. Nefrologia 2012; 32 Suppl(1):1-35 El riesgo de recurrencia de la NL en el trasplante varía según las series, de 1-30%, aumentando con la supervivencia del injerto, aunque se ha descrito ya a los 7d post-tx Valores medios 1-4% primer año post-tx 18% 8 años post-tx El efecto que causa la recurrencia de la NL en la supervivencia del injerto es controvertido sin efecto /doble RR de pérdida del injerto Actividad mucho menor que en biopsias pre-tx El efecto sobre la supervivencia de los pacientes es también controvertido Ausencia de manifestaciones clínicas o de laboratorio en algunos pacientes Chadban JS: Incidence of Graft lost in Australia: J Am Soc Nephrol 12: , 2001

46 Ca se TRASPLANTE RENAL en NL Serie del Dr Peset Followup (m) R Age Pacientes trasplantados por NL: 8 casos (1.74%) Recidiva post-tx: 2 pacientes D Age T bx Biopsy Antibody Titers Proteinu ria Hematuria Outcome m ATN Negative Negative Negative Preserved Renal function m ATN Negative Negative Negative Preserved Renal function m 84 m 90 m 4 49, m 48 m 5 15, m 12 m w 3 w LES + AR LES + CR LES + CR AR CR LES LES ATN AR Negative Positive Positive Graft failure at 100m Negative Positive Negative Graft failure Negative Positive Positive Graft failure Negative Negative Negative Graft failure at 1st month 7 80, ND ND Negative Negative Negative Preserved Renal function 8 18, ND ND Negative Negative Negative Preserved Renal function

47 TRASPLANTE RENAL en NL Serie del Dr Peset CASO T POST-T DIAGNOST IF PATRON IF C4d 1 1 m NTA no glom No depósitos en vasos-tub no 2A 1 m NTA IGM, C3 Glom meang granular, c3 vasos no 2B 15 m TOX c3 Vasos no 3A 60 m LES-3 Y RA IGG, IGA, C3, C1Q Glom mesangial, vasos-tub c3 no 3B 84 m LES-3 y TOX IGG, IGA, C3, C1Q Glom lineal, vasos c3 neg 3C 90 m LES-4 y TOX IGM, IGA, C3, C1Q Glom lineal, vasos c3 yc1q neg 4A 1 m RA Banff2A no no no 4B 4 años GC y TOX no no no 5A 11 m LES-3, GC y TOX IGG, IGA, C3 glom no hay, vasos-tub no 5B 12 m LES-3 y GC IGG, IGA, C3, C4 Glom lineal, vasos, túbulos C3 no 6A 1 m NTA C3 Glom mesangio, vasos no 6B 2 m RA Banff3 no no no

48 TRASPLANTE RENAL en NL El diagnóstico diferencial con la Glomerulopatía Crónica es complejo, ya que los hallazgos microscópicos se solapan. aumento de la matriz mesangial y la presencia de semilunas en los LES. La IF es fundamental, con depósitos de IgG sólo en los casos de LES. NEFRITIS LÚPICA RECHAZO CRÓNICO Hiper endoc Dobles cont Matriz Mesang Semilunas Dep Hial IF IGG, C3 Full House /+ - IGM+/-, C3

49 CONCLUSIONES La NL es una entidad compleja, con manifestaciones clínicas y patológicas polimorfas y cambiantes El patólogo está implicado en una correcta tipificación del estadio de la enfermedad, para la aplicación de un tratamiento adecuado Importancia del manejo de clasificaciones estándar Importancia de los índices de actividad/cronicidad

50 CONCLUSIONES Es imprescindible la colaboración patólogoclínico para llegar a entender mejor la enfermedad, lo que ayudará a un tratamiento más personalizado, con menores efectos secundarios para el paciente

51 MUCHAS GRACIAS POR SU ATENCIÓN