El proceso fisiológico de la hemostasia y sus dianas terapéuticas.

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1 El proceso fisiológico de la hemostasia y sus dianas terapéuticas. Madrid 7-Octubre-2015 Dr. Jose A. Romero Garrido.. Hospital Universitario La Paz.

2 INTRODUCCIÓN: Sistema Circulatorio

3 INTRODUCCIÓN: Sangre (constituyentes celulares y sanguíneos) Intervinientes en la hemostasia. Pared vascular (endotelio vascular) Flujo sanguíneo Limita el coágulo a la zona de la lesión vascular

4 INTRODUCCIÓN: Funciones de la sangre. - Función de transporte de oxigeno, nutrientes y productos de desecho. - Función de defensa y de reparación tisular. - Función reguladora para el mantenimiento del equilibrio de agua, de la temperatura corporal FLUIDEZ

5 Lesión vascular Adhesión Activación plaquetaria Secreción mediadores preformados (ADP) y síntesis de mediadores (TXA) Exposición fosfolípidos Vía intrínseca (FT y F VIIa) X Trombina Vía extrínseca (FXII y XI) Xa II Agregación irreversible plaquetaria Fibrinógeno Fibrina Plasminógeno Activador del plasminógeno Plasmina Productos de degradación

6 HEMOSTASIA PRIMARIA: Agregación Plaquetaria.

7

8 IIb/IIIa IIb/IIIa PLA 2 PAF TXA 2 COX-1 FBGN 5-HT ADP GMPc AMPc Ca 2+ Ca 2+ Ia/IIa Ib NO PGI 2 COLAGENO FVW

9 LESION DE LA PLACA COLAGENO FvW Desmopresina ADHESION Y LIBERACION PLAQUETARIA AINES: AAS INCREMENTO Ca INTRACELULAR TxA2 ADP CONTRACCION Y ACTIVACION PLAQUETARIA Clopidogrel Prasugrel Ticagrelol Ticlopidina ACTIVACION GP IIb/IIIa AGREGACION PLAQUETARIA Abciximab Eptifibatida Tirofiban

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12 HEMOSTASIA PRIMARIA: Modulación farmacológica. proagregante A. Araquidónico COX1 PGH 2 TS TxA 2 AINE COXIB antiagregante A. Araquidónico COX2 PGI 2 Plaqueta Célula endotelial Frankish, H (2002) Lancet 359, 1410

13 ACIDO ACETILSALICILICO: MECANISMO ANTIAGREGANTE.

14 COAGULACIÓN: MODELO CLÁSICO? Factor Tisular - FVIIa

15 COAGULACION: TEORIA CELULAR FASE DE INICIO FT F VIIa

16 COAGULACION: TEORIA CELULAR FASE DE AMPLIFICACIÓN FASE DE PROPAGACIÓN F XIII F XIII

17 COAGULACION: TEORÍA CELULAR XI XIa F VIIa IX IXa VIIIa X Xa II Va IIa FIBRINOGENO FIBRINA

18 HEMOSTASIA: FARMACOLOGÍA EVITAR HEMORRAGIAS MANTENER LA FLUIDEZ ESTIMULANTES DE PLAQUETAS DESMOPRESINA VITAMINA K FACTORES DE COAGULACIÓN ANTIAGREGANTES PLAQUETARIOS ANTICOAGULANTES ANTIFIBRINOLITICOS

19 DIANAS TERAPÉUTICAS: (Coagulopatías congénitas) Hemofilia A y B Concentrados de rfviii o rfix Concentrados de origen plasmático de alta pureza Enfermedad de von Willebrand Desmopresina Concentrados de FVIII ricos en FVW Estrógenos conjugados? rfviia Concentrados complejo protrombínico activado Otras coagulopatías: productos específicos para la proteína deficitaria

20 DESMOPRESINA

21 COAGULACIÓN: FARMACOLOGÍA Superficie de contacto XII XI XIIa IX XIa IXa + VIIIa TF + VIIa + Ca Daño tisular TFPI TF VII Vit. K Vit. K Warfarina Acenocumarol Ca, FL VIIIa Protrombina X Va, FL Ca Fibrinógeno VIIa Xa Antitrombina III TROMBINA Fibrina Control ANTICOAGULANTE Anti-Vitamina K Heparinas-Fondaparinux Proteína C-Irudinas

22 VÍA INTRÍNSECA Superficie de contacto XII XI XIIa IX XIa Ca, FL VIIIa IXa + VIIIa VIIa Proteína C X Xa Va, FL Ca Protrombina TROMBINA VÍA EXTRÍNSECA TF + VIIa + Ca Antitrombina III Daño tisular TFPI TF VII Fibrinógeno Fibrina

23 ANTICOAGULANTES ORALES: MECANISMO DE ACCIÓN Factores no funcionales Proteina-CH 2 -CH 2 -COO - Factores funcionales Proteina-CH 2 -CH COO- COO - CO 2.glutamil carboxilasa Vitamina K reducida Vitamina K oxidada VKOR1 Vitamina K Epóxido-reductasa Warfarina Acenocumarol

24 NUEVOS ANTICOAGULANTES ORALES: MECANISMO DE ACCIÓN. F XIII F XIII RIVAROXABAN APIXABAN

25 NUEVOS ANTICOAGULANTES ORALES: MECANISMO DE ACCIÓN. F XIII F XIII DABIGATRAN

26 ANTIFIBRINOLÍTICOS. FIBRINA Plasminógeno Activador Tisular del Plasminógeno t-pa Activador del Plasminógeno u-pa Plasmina Productos de degradación Ácido tranexámico Aprotinina Inihibición farmacológica de la fibrinólisis

27 FACTORES DE COAGULACIÓN: Terapia Sustitutiva ENFERMEDAD GENÉTICA QUE SE CARACTERIZA POR UN DÉFICIT O AUSENCIA DE FACTORES DE COAGULACIÓN. F VIII F IX HEMOFILIA A HEMOFILIA B

28 FACTOR DE COAGULACIÓN.

29 FACTORES DE LA COAGULACIÓN. FACTOR VIII FACTOR IX FACTOR X

30 FACTORES DE LA COAGULACIÓN. ORIGEN PLASMÁTICOS RECOMBINANTES

31 EVOLUCIÓN DEL TRATAMIENTO CON FACTORES DE COAGULACIÓN RECOMBINANTES EN CÉLULAS HUMANAS FACTORES DE LARGA DURACIÓN

32 NUEVAS MOLÉCULAS EN LA TERAPIA DE LA HEMOFILIA - Potenciar la actividad procoagulante - Mejorar el perfil farmacocinético - Reducir la inmunogenicidad -Pegilación, conjugación con ácidos polisiálicos - Ingeniería biogenética: moléculas hibridas - Terapia génica

33 FUSIÓN CON PROTEINAS FISIOLÓGICAS

34 Factor VIII con liposomas pegilados (FVIII-PEGLip)

35 PROXIMAS ESTRATEGIAS EN LA TERAPIA DE LA HEMOFILIA Nuevas Formulaciones -Vías de administración. -Nuevas dianas terapéuticas en la coagulación -Terapia génica: Transferencia del gen del Factor al sujeto, para su posterior expresión.

36 TEMPLO DE DEBOD (MADRID) MUCHAS GRACIAS

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