Fertility & Sterility. A rtículos Seleccionados Tra d u c i d o s

Transcripción

1 Fertility & Sterility A rtículos Seleccionados Tra d u c i d o s

2

3 R e l evancia clínica del recuento de folículos antra l e s A n t ral fo l l i cle count in clinical practice: analyzing clinical re l eva n c e Hsu A, Arny M, Knee AB, Bell C, Cook E, Novak AL, Grow DR. Fe rtil Steril Apr 17. [Epub ahead of pri n t ] D ivision of Rep ro d u c t ive Endocri n o l ogy, Dep a rtments of Obstetrics and Gynecology, B ay s t ate Medical Center, We s t e rn Campus of Tufts Unive rsity School of Medicine, S p ri n g fi e l d, Massach u s e t t s. R e s u m e n O b j e t ivo : d e t e rminar la re l evancia clínica de la obtención de recuento de folículos antrales (RFA) antes de la estimulación ov á rica en un programa de FIV. D i s e ñ o : estudio de cohorte re t ro s p e c t ivo L u ga r : un programa de FIV en un hospital grande de enseñanza académica. Pa c i e n t e ( s ) : un total de 1049 ciclos estimulados de FIV en 734 pacientes entre sep t i e m b re de 2003 y d i c i e m b re de 2007 fueron seleccionados de la base de datos de nu e s t ro progra m a. I n t e rvención (es): folículos antrales basales (3-10 mm) fueron contados por vía ecogr á fica en el 3º día del ciclo de estimulaciones en fase lútea con acetato de leupro l i d e, o después de por lo menos dos semanas de anticoncep t ivos orales en estimulaciones de microdosis con acetato de leupro l i d e. Los pacientes fueron agrupados de acuerdo al recuento de folículos antrales, y los parámetros re s u l t a n t e s f u e ron comparados entre los grupos dentro de cada protocolo de estimu l a c i ó n. Resultado(s) principal (es): ovocitos obtenidos, respuesta ov á rica, tasa de implantación, de cancelación, de embara zo, de ab o rto y número de nacidos vivos por ciclo iniciado. R e s u l t a d o ( s ) : el agrupamiento del RFA es pre d i c t ivo de un cambio tres veces mayor en respuesta ov á- rica a go n a d o t ropinas y número de ovocitos obtenidos. Un RFA bajo predijo una tasa más alta de cancelación. El RFA no predijo tasa de implantación, tasa de embara zo ni tasa de nacidos vivos por c i clo iniciado. C o n clusión (es): el recuento de folículos antrales puede ser útil para determinar el protocolo de estimulación, ya que es el parámetro más confi able en relación a la obtención de ovocitos por dosis inicial de FSH. El recuento de folículos antrales predice la respuesta ov á rica, pero no la calidad emb ri o n a ria ni embara zo. Pa l ab ras cl ave : Recuento de folículos antrales. RFA. FIV. Respuesta ov á rica. Embara zo. Tasa de cancelación de FIV. Aborto. Baja re s p o n d e d o ra. R e l evancia clínica del recuento de folículos antra l e s

4 S u m m a ry O b j e c t ive : To determine the clinical re l evance of obtaining antral fo l l i cle counts (AFC) befo re ovarian stimu l ation in an IVF progra m. D e s i g n : R e t ro s p e c t ive cohort study. S e t t i n g : An IVF program in a large academic teaching hospital. Pat i e n t ( s ) : A total of 1,049 stimu l ated IVF cy cles in 734 subjects between September 2003 and December 2007 selected from our progra m s dat ab a s e. I n t e rve n t i o n ( s ) : Basal antral fo l l i cles (AFCs) (3 mm-10 mm) we re counted via ultrasound scan on cycle day 3 in luteal leuprolide acetate stimu l ations, or after at least 2 weeks of oral contra c ep t ives in m i c rodose leuprolide acetate stimu l ations. Patients we re grouped according to basal AFC, and outcome para m e t e rs compared for AFC groups within each stimu l ation pro t o c o l. Main Outcome Measure ( s ) : O o cytes re t ri eve d, ova rian re s p o n s e, implantation rat e, cancellat i o n s, p reg n a n cy, preg n a n cy loss, and live births per cy cle start. R e s u l t ( s ) : A n t ral fo l l i cle count grouping is pre d i c t ive of thre e fold ch a n ge in ova rian response to gon a d o t ropins and oocytes re t ri eve d. Low AFC did predict a higher cancellation rat e. Antral fo l l i cl e count did not predict implantation rat e, preg n a n cy rat e, or live birth rate per cy cle start. C o n cl u s i o n ( s ) : A n t ral fo l l i cle count may be helpful in determining stimu l ation protocol, as it is the most re l i able determinant of oocytes re t ri eved per starting FSH dose. Antral fo l l i cle count pre d i c t s ova rian re s p o n s e, not embryo quality or preg n a n cy. (Fe rtil Steril 2010; 2010 by American Society for Rep ro d u c t ive Medicine. ) Key wo rd s : A n t ral fo l l i cle count. AFC. IVF. Ova rian re s p o n s e. Preg n a n cy. IVF cancellation rat e. Miscarri age. Low re s p o n d e r. El recuento de folículos antrales (RFA) surgió como un predictor útil de la respuesta ov á rica y calidad de la estimulación en técnicas de rep roducción asistida (TRA), y tiene mayor valor pre d i c t ivo que la edad o la FSH basal (1). Muchas prácticas han incorp o ra d o al RFA en la evaluación de pacientes con infe rt i l i d a d, con el propósito de aconsejar y determinar las dosis de go n a d o t ropinas en ciclos de TRA (2). El recuento de folículos antrales es fácil de determ i- nar por ecografía tra n s vaginal, tiene una va ri abilidad int e rc i clo re l at ivamente escasa, y tiene baja a modera d a va ri abilidad intero b s e rvador (2-5). El recuento de fo l í c u- los antrales es el mejor predictor pro s p e c t ivo de los ovocitos obtenidos en punción y del pico de E2 con la estimulación ov á rica (5, 6). Las mediciones repetidas del R FA en la misma paciente en ciclos dife rentes no mejora mu cho más el valor pre d i c t ivo. Pa ra la misma paciente, e s p e rar un ciclo con RFA alto no mejora la respuesta a la e s t i mulación ov á rica o los ovocitos obtenidos comparados con ciclos de la misma paciente con bajo RFA (2). Sin embargo, aún quedan interrogantes signifi c at i- vos acerca de qué infl u ye en el RFA, y además si, y cómo el RFA afecta los resultados de las TRA. M u chos trabajos han suge rido que el RFA es pre d i c t o r de embara zo, especialmente en aquellas pacientes con bajo RFA que tuvieron tasas de embara zo bajas, aún después de controlar por edad (7, 8). Otros han most rado que el RFA es predictor de embara zo en la estimulación ov á rica controlada de ciclos de IUI (9). La i n fluencia positiva del incremento de RFA en los resultados de embara zo parecería ser intuitivo a la vista de trabajos recientes que sugi e ren que aún dentro de la c at egoría de la edad, si el número de ovocitos obtenidos aumenta, las tasas de embara zo también (10). Si el R FA es el mejor predictor de los ovocitos obtenidos, no debería ser también predictor de embara zo? Sin e m b a rgo, un metanálisis reciente cuestionó la hab i l i- dad del RFA bajo para predecir el no embara zo (1). Las mediciones del RFA ha sido rutina en la práctica clínica en nu e s t ros programas de FIV desde 2003 y ha sido recolectada pro s p e c t ivamente en >1300 ciclos de FIV. Este trabajo rep resenta la mayor colección de mediciones de RFA que conocemos en pacientes con infe rtilidad y evalúa la re l evancia cl í n i c a de la medición del RFA en una academia de tamaño m o d e rado de programas de TRA. Nuestra hipótesis fue que la determinación pro s p e c t iva del RFA pre d i c e los ovocitos obtenidos pero no embara zo R e l evancia clínica del recuento de folículos antra l e s

5 M ATERIAL Y MÉTO D O S Después de obtener la ap robación del Junta de R evisión Institucional para realizar este estudio, llevamos a cabo el siguiente estudio de cohorte re t ro s- p e c t ivo. El RFA basal fue determinado por ecogra f í a en un grupo de 1049 ciclos de estimulación de FIV en 734 pacientes entre sep t i e m b re de 2003 y diciembre de 2007.Los folículos antrales (3mm-10mm) fuero n contados antes de comenzar la estimulación con gon a d o t ropinas. Esto fue realizado con un único ultra s o- nido y regi s t rado como parte de la info rmación del ciclo FIV-ET que fue introducido en nu e s t ro progra m a de base datos de FIV. Los protocolos de estimulación para FIV-ET fueron determinados antes que la paciente comenzara con la medicación de la estimulación, y con un pro t o- colo determinado antes de realizar el RFA. La dosis de inicio fue ajustada en ocasiones en base al RFA. A las pacientes de nu e s t ro programa comúnmente son sometidas a un ciclo de IUI estimulado antes de re a l i- zar el FIV, lo que ayuda a determinar la re s p u e s t a ov á rica. Las re s p o n d e d o ras normales ge n e ra l m e n t e usan el protocolo largo de análogos de la GnRH (GnRH-a), llamado acetato de leuprolide de fase lútea (LA), en donde el LA (Lupron; TAP Pharm a c e u t i c a l s I n c., Chicag, IL) fue comenzado en día 21 de la fa s e lútea, 0,5 mg día hasta el día de la HCG. El RFA fue d e t e rminado en día 2 o 3 del ciclo menstrual antes del inicio de las go n a d o t ropinas. Durante la estimu l a c i ó n con LA en fase lútea, la dosis de inicio fue determ i- nada por cri t e rio médico pero siempre conteniendo una cantidad fija de FSH recombinante (FRS) suplementada con una ampolla de (75 UI) de hmg, continuándola por 5 días de estimulación, después del cual las dosis podían ser modifi c a d a s. A las pacientes en quienes se sospech aba que tenían baja respuesta a las go n a d o t ropinas se les administró un protocolo de microdosis de LA (13). Dura n t e la microdosis de LA, se determinó el RFA típicamente en día 18 de la toma de anticoncep t ivos orales antes de comenzar la estimulación con go n a d o t ro p i n a s. Este protocolo ex i ge una dosis fija de 450 UI de FSHr en los pri m e ros 5 días de estimulación con gon a d o t ro p i n a s. E ra protocolo en nu e s t ro programa regi s t rar el R FA basal en cada paciente antes de comenzar la estimulación. Todas las pacientes con un RFA regi s t ra d o usando uno de los dos protocolos designados fuero n i n cluidas en nu e s t ro análisis. Hubieron 729 ciclos que u s a ron el protocolo de la estimulación LA en fase lútea y 320 ciclos que usaron el protocolo de micro d o- sis de LA con el dato del RFA disponible para el aná- lisis. Los parámetros de interés incl u ye ron la edad, índice de masa corp o ral (IMC, calculado en kilogramos por metro cuadrado), FSH basal (día 2 o 3), núm e ro de ovocitos obtenidos, respuesta ov á rica, tasa de cancelación, embara zos clínicos, ab o rtos y nacimientos. Todas las tasas fueron calculadas por cicl o comenzado (cualquier ciclo en el cual se comenzó con go n a d o t ropinas). Los embara zos clínicos se cons i d e ra ron a aquellos con un saco intra u t e rino visualizado por ecografía. La estimulación ov á rica fue definida por el número de ovocitos obtenidos por cada 75 UI de FSH administrada (la tradicional ampolla de FSH) como dosis de inicio de go n a d o t ropina. La re s- puesta ov á rica también fue calculada como los ovo c i- tos obtenidos/ total de exposición de go n a d o t ro p i n a s [ ( ovocitos obtenidos/ UI de FSHr) por 1000]. Los ciclos cancelados (sin ovocitos re c u p e rados ni TE) se consideró cuando se obtuvieron menos de tres ovo c i- tos de lo esperado en la punción, o por ri e s go de hip e re s t i mulación ov á rica. Cualquier causa de cancelación fue calculada, tanto la cancelación por baja respuesta ov á rica como por ri e s go de hipere s t i mu l a- ción. Los ciclos donde a las pacientes se les ap l i c ó o t ros protocolos fueron ex cluidos del análisis. Las pacientes fueron sep a radas por protocolo de e s t i mulación y luego divididas en cuat ro grupos basados en el RFA, 1-5, 6-10, 11-15, y + de 16 fo l í c u l o s a n t rales. Las características de las pacientes y el re n- dimiento de los ciclos fueron analizados respecto a los grupos de RFA. Los datos fueron ex t raídos de la base de datos de F I V, identificada y analizada usando el Stata 10.1 ( S t at a C o rp LP, College Station, TX). El valor estadísticamente signifi c at ivo para todos los tests fue establecido en alfa Presentamos números y porcentajes para los datos cat eg ó ricos, las medias y los ra n gos interq u a rtiles para las va ri ables continuas, las cuales estaban normalmente distri buidas. La única ex c epción fue la tasa de implantación, la cual pre s e n- tamos medias y DS porque creímos que era cl í n i c a- mente más signifi c at ivo. Pa ra determinar las dife re n- cias signifi c at ivas para la edad, IMC, y el día 3 de la FSH a través de la distri bución del RFA usamos el test de ranking de igualdad de población Kru s k a l l - Wallis. Las dife rencias signifi c at ivas para el diag n ó s- tico de infe rtilidad por la cat egoría del RFA fue calculado usando el test del χ 2. Los tests no para m é t ri c o s con tendencia a través de las cat egorías de RFA fueron realizados para todos los resultados continu o s. Pa ra todos los resultados binarios, calculamos una edad ajustada con odd ratio (OR) y 95% de interva l o de confianza (CI) usando la regresión logística mu l t i- va ri abl e. Estos modelos utilizaron un clúster estima- R e l evancia clínica del recuento de folículos antra l e s

6 dor sándw i ch para ajustar los sujetos con ciclos múltiples. Pa ra estos resultados binarios, un valor P para la tendencia fue calculado con el uso de regresión logística para evaluar la significancia de una asociación monotónica entre las cat egorías de RFA y los re s u l t a- dos re s p e c t ivo s. R E S U LTA D O S H u b i e ron 729 (69,5%) de ciclos revisados en pacientes con el protocolo de estimulación LA en fa s e lútea y 320 (30,5%) ciclos en pacientes con el pro t o- colo de microdosis de LA. Las pacientes a las que se les realizó tra n s fe rencia embri o n a ria están regi s t radas, con un porcentaje estadísticamente más alto de las pacientes que llega ron a una tra n s fe rencia embri o- n a ria a medida que el RFA aumentaba. El grupo de recuento de folículos antrales más bajo tuvo 85,7% y 66,7% de pacientes que alcanzaron ET en los gru p o s de LA en fase lútea y microdosis de LA re s p e c t iva - m e n t e, comparado con 92,7% y 84% para los gru p o s con 16 RFA. Dentro del grupo de estimulación, hubo mínimas dife rencias en la edad e IMC cuando dife rentes grupos de RFA fueron comparados, aunque estas dife rencias fueron estadísticamente signifi c at i- vas (Tabla 1). De los pacientes con estimulación con LA en fase lútea, aquellos que tenían RFA más bajo e ran mayo res, mostrando el decl ive esperado con la edad en el RFA dentro del grupo de LA en fase lútea. Esta relación de disminución de RFA con la edad avanzada no se pre s e n t aba en el grupo con micro d o s i s de LA, sugi riendo que hay otras determinantes de R FA ap a rte de la edad. Hubo una dife rencia en la FSH basal media entre los grupos de RFA en las pacientes con LA en fase lútea cuando se comparó aquellas con <10 folículos antrales con las que tenían >10 folículos antrales (P<.0001). Como se esperab a, aquellas con RFA más alto tuvieron una FSH levemente menor. Los niveles de FSH basal no fueron dife rentes entre los grupos de RFA en las pacientes est i muladas con microdosis de LA. Los ovocitos obtenidos por cada grupo de RFA están contenidos en la tabla 2. El ra n go interq u a rtil para los ovocitos obtenidos se sobrepone en cada uno de los tres grupos con RFA más alto, y la tendencia a tener mayor número de ovocitos con cada grupo de R FA es ap a rente y estadísticamente re l eva n t e. (Si los c i clos cancelados estuvieran incluidos habría menos n ú m e ro de ovocitos obtenidos en el grupo de menor R FA). La respuesta de los ova rios a las go n a d o t ro p i- nas (definida aquí como el número de ovocitos obtenidos por 75 UI de FSH como dosis de inicio y mantenida por 5 días) es pre d i c t iva con el grupo de RFA. E n t re las estimulaciones lúteas de LA, hay una diferencia tres veces mayor en la respuesta ov á rica entre R e l evancia clínica del recuento de folículos antra-

7 R e l evancia clínica del recuento de folículos antra l e s

8 el grupo de RFA más bajo y más alto, desde 1,6 a 5,8 ovocitos por ampolla de go n a d o t ropina. Los ra n go s i n t e rq u a rtiles para la respuesta ov á rica no se sobrep o- nen entre los grupos más bajos y más altos de RFA ( Fi g u ra 1). La respuesta ov á rica para las estimu l a c i o- nes con microdosis de LA mu e s t ran una tendencia similar con una dife rencia tres veces mayor entre los grupos más bajos y más altos de RFA. Cuando se obs e rva aquellas pacientes canceladas por baja re s p u e s- ta ov á rica, el odd ratio (95% IC) para cancelación con una RFA 1-5 y para RFA 6-10 fue 8,3 ( ) y 7.1 ( ) re s p e c t iva m e n t e, cuando se compara con el grupo de re fe rencia de RFA >16 cuando se utiliza el p rotocolo de estimulación de LA en fase lútea. El OR p a ra la cancelación estaba aumentado en el grupo de R FA 1-5 cuando se utilizó la estimulación de microdosis de LA, 7,4 ( ) y fue signifi c at iva m e n t e más alto que el grupo de re fe rencia. Estos grupos con bajo RFA, tuvieron tasas de cancelación de 13,3% y 18,3%, comparado con los grupos de re fe rencia de 0% a 2,1% (Tabla 2). Las tasas de implantación para los dife rentes grupos de RFA fueron similares cuando se usó el mismo p rotocolo de estimulación (Tabla 3). El ±DS medio de la tasa de implantación para cada grupo de RFA que usó el protocolo de estimulación LA en fase lútea fue 0,4±0,4. La tasa de implantación para los gru p o s de RFA que usaron microdosis de LA fue más baja que las pacientes más jóvenes que utilizaron la LA en fase lútea con una media de 0,2±0,3, y no hubo diferencia signifi c at iva entre los grupos de RFA. Un RFA bajo no predice una calidad embri o n a ria más pobre. Así mismo las tasas de embara zos, ab o rtos y naci R e l evancia clínica del recuento de folículos antra l e s

9 mientos por ciclo comenzado no difi e re entre los grupos de RFA para protocolo de estimulación de LA en fase lútea y microdosis de LA. A pesar de que la tasa de cancelación fue más alta en los grupos de RFA más bajos, las tasas de nacimiento por ciclo comenzado no fueron estadísticamente más bajas, con las tasas de cancelación por ciclo comenzado que van de 42,9% en el grupo de RFA 1-5 a 47,4% en el gru p o de RFA de para la LA en fase lútea y RFA 1-5 = 22,2% a RFA = 26,6% para los ciclos con m i c rodosis de LA. Pa ra va l o rar si nu e s t ros resultados infl u e n c i ab a n en el diagnóstico de infe rtilidad para cada pro t o c o l o de estimulación determinamos la asociación entre la c at egoría de RFA y cada uno de nu e s t ros re s u l t a d o s c at eg ó ricos. Pa ra nu e s t ros datos con respecto a la LA en fase lútea, no encontramos una asociación signific at iva sobretodo en el diagnóstico de infe rtilidad y la c at egoría de RFA (P<.001). Sin embargo no encontramos ninguna dife rencia en el diagnóstico de infe rt i l i- dad y cancelación (P=.112), embara z o cl í n i c o (p=.928), tasa de nacimiento (P=.890), o ab o rt o s ( P = ). D I S C U S I Ó N Este estudio comprende 1049 ciclos de FIV en pacientes que utilizaron dos protocolos de estimu l a c i ó n en común, protocolo largo agnrh dow n - reg u l at i o n (LA en fase lútea) y un protocolo usado para las pacientes bajas re s p o n d e d o ras utilizando microdosis de LA, y rep resenta uno de los análisis más grandes de R FA con respecto a los resultados de TRA que hemos e n c o n t ra d o. C o n fi rma mos una vez más que el RFA es más pred i c t ivo de la respuesta ov á rica y los ovocitos obtenidos que otra info rmación disponible incl u yendo la edad y la FSH basal. Hubo una dife rencia tres ve c e s m ayor en el número de ovocitos obtenidos por ampolla de FSH administrada (75 UI) como dosis de inicio e n t re los grupos de RFA más bajos y altos. El aumento de la respuesta ov á rica se incre m e n t aba con los grupos de RFA más altos dentro de un mismo pro t o c o l o de estimulación. La tasa de respuesta para las pacientes con LA en fase lútea fue más alta que para las pacientes con protocolo de microdosis de LA. Esta diferencia pro b ablemente es explicada parcialmente por la edad media más alta en el grupo de microdosis de LA y por el hecho de que sus médicos indicaron dire c t a- mente el protocolo de microdosis de LA, porque sab í- an que serían bajas re s p o n d e d o ras por la ex p e ri e n c i a p revia de inseminaciones intra u t e rinas con FSH. No hubo una selección estricta pre d e t e rminada para asignar los protocolos de estimulación. Los ciclos de trat a- miento que incluían los protocolos de LA en fase lútea o microdosis de LA fueron elegidos a cri t e rio de cada médico. El objetivo de la estimulación ov á rica fue alcanzar entre 10 y 20 ovocitos maduros con el pro t o c o- lo de estimulación elegi d o. Esta tasa de respuesta calculada para la re s p u e s- ta ov á rica es tal vez una fo rma novedosa y potencial de cara c t e rizar a la paciente baja re s p o n d e d o ra. La paciente baja re s p o n d e d o ra ha sido re fe rida en nu e s t ra literat u ra incontable veces sin una defi n i c i ó n p recisa (14). Las pacientes que producen <2 ovo c i t o s por 75 UI de FSH y quienes tienen <10 folículos ant rales podrían definir este grupo. Este será el objetivo de próximos estudios. Una de las pri m e ras re fe rencias fue de Ruess et al. En 1996 (15), quien sugi rió que el recuento ecogr á fico de folículos da una medida de edad rep ro d u c t iva que ayuda a predecir el fenómeno edad-re s p u e s t a. Este trabajo sugi e re que el RFA es un marcador de respuesta ov á rica con habilidad pre d i c t iva que es dife rente con la edad. La edad está asociada tanto con la respuesta ov á rica y con la tasa de implantación más pobre (11). El recuento de folículos antrales no tiene valor pre d i c t ivo para la tasa de implantación (calidad embri o n a ria) en este estudio pero es un predictor mu cho más fuerte de respuesta ov á rica y tasa de cancelación que la edad. El RFA es fácil de determ i n a r, y como fue suge rido por los pri m e ros trabajos clínicos de TRA, el RFA es pre d i c t ivo de respuesta ov á rica (7). Estamos de a c u e rdo con el trabajo centinela de Chang et al (7), que el RFA es fácil de determ i n a r, <1 minuto por ovario y es un indicador importante de respuesta ov á ri c a. M u chas publicaciones previas sugi ri e ron un 30% de d i fe rencia en las tasas de embara zo entre los gru p o s de RFA bajos y altos (1, 7, 16). Los grupos de RFA bajos ge n e ralmente se re fi e ren a pacientes con 4 o menos RFA. Sin embargo, como >90% de las pacientes con las estimulación con microdosis de LA tenían un R FA de <15, construimos cuat ro grupos de RFA para el análisis, con tres grupos para aquellos con RFA 15 y uno para aquellos con RFA >15. P ro s p e c t ivamente el RFA colectado en más de 1000 ciclos de FIV-ET nos ha permitido determ i n a r que las pacientes con bajo RFA son capaces de logra r el embara zo con tasas elevadas y que RFA no pre d i c e e m b a ra zo potencial de un ciclo, después de contro l a r el protocolo que una paciente re c i b e. Las tasas de implantación para los cuat ro grupos de RFA no fuero n d i fe rentes en los protocolos de estimulación utilizados. El OR para el embara zo clínico y los nacimien- R e l evancia clínica del recuento de folículos antra l e s

10 R e l evancia clínica del recuento de folículos antra l e s tos fue también similar entre grupos. Los interva l o s de confianza fueron re l at ivamente amplio, part i c u l a r- mente en el grupo de estimulación de microdosis de LA por el menor número de embara zos y el tamaño de la mu e s t ra. El recuento de folículos antrales predice tasa de cancelación, con un incremento en cinco veces de la tasa de cancelación entre el grupo de RFA más alto y más bajo, como lo sugi e ren otros (17). Es sabido que el RFA permite optimizar los protocolos de estimu l a- ción. Es sabido que el RFA sin duda influencia a los médicos en nu e s t ro programa y explica la tasa de cancelación re l at ivamente baja de <20% en este estudio, aún en los grupos de RFA baja, comparado con otro s rep o rtes con tasas de cancelación >40% con gru p o s de RFA baja (7, 12, 16). C o n t ra riamente a estudios previos de RFA, los cuales describían una correlación entre el RFA y los resultados de embara zo, hay un grupo de trabajo creciente sugi riendo lo mismo. Un metanálisis re c i e n t e que produjo curvas re c ep t o r- o p e rador para 13 estudios de RFA no encontró una relación entre RFA bajo y embara zo (11, 18). Un estudio reciente muy gra n d e examinó 975 ovocitos de ciclos de mu j e res re c ep t o ra s s u gi rió que el RFA no puede ser usado para pre d e c i r calidad ovo c i t a ria ni embri o n a ria o resultado de FIV cuando se utilizan ovocitos donados (12). Juntos estos trabajos sugi e ren que, a pesar de la edad RFA es un marcador puro de respuesta ov á rica y no es pre d i c- t ivo para competencia ovo c i t a ria o de desarrollo emb ri o n a rio para embara zo. Así como hay edades que p redicen tasas de implantación muy bajas, no podemos decir lo mismo para RFA. D e n t ro del grupo de LA en fase lútea hubo diferencias signifi c at ivas entre algunas características de pacientes dentro de los grupos de RFA. La edad media era de 33 a 37 años entre el mayor y el menor R FA, como se pudo predecir cl í n i c a m e n t e. Los niveles basales de día 3 para FSH tuvieron una media de 6 a 7 UI/ml entre los grupos de mayor y menor RFA. Aunque esta dife rencia fue estadísticamente signifi c a- t iva, rep resenta un ra n go angosto que es difícil de i d e n t i ficar la significancia cl í n i c a. Existió una dife rencia signifi c at iva de edad entre los grupos de folículos antrales en los pacientes con m i c rodosis de LA con una media que iba de 38 a 41 años. Sorp re n d e n t e m e n t e, el grupo de mayor AFC tuvo pacientes de edad avanzada, lo que puede indicar un sesgo pro fesional, poniendo en las pacientes de edad avanzada protocolos de estimulación con microdosis LA más agre s ivos sin tener en cuenta la info r- mación de AFC disponibl e. Este estudio no fue limitado a pacientes que hacían solo un único ciclo de FIV, y como se re a l i z a ro n múltiples ciclos en algunos pacientes, se pueden haber introducido sesgo de selección. Además, sab e m o s que los resultados de embara zo están infl u e n c i a d o s de alguna fo rma por el diagnóstico de infe rt i l i d a d. E n c o n t ramos que las distri buciones de los diag n ó s t i- cos de infe rtilidad entre los grupos de AFC no fuero n s i m i l a res. No es sorp resa como los grupos de AFC pueden tener una mayor pro b abilidad de re s e rva ov á- rica disminuida, mientras que los grupos de mayo r AFC pueden contener pacientes con otras fo rmas de disfunción ov á rica como el síndrome de ova rio poliquístico. Pa ra ambos protocolos de medicación, det e rminamos si el OR era similar en dife rentes diagnósticos de infe rt i l i d a d, y no encontramos ninguna d i fe rencia ra zo n able entre los estratos; sin embargo, esto puede deb e rse a los pequeños números dentro de los diagnósticos en nu e s t ro conjunto de datos. Pa ra contar dife rencias en la frecuencia de diag n ó s t i c o s d e n t ro de los grupos AFC, incluimos diagnósticos de i n fe rtilidad en nu e s t ro modelo ajustado para determ i- nar si hubo cambios signifi c at ivos en el ajuste de OR y encontrar cambios mínimos en el OR o la CI. Por lo tanto, estamos seg u ros de que los OR ajustada por edad que rep o rtamos son ra zo n ables estimaciones del ri e s go relacionado con nu e s t ros re s u l t a d o s. Aunque nu e s t ro programa de vez en cuando utiliza protocolos de estimulación, además de los analizados en este documento, lútea LA y LA micro d o s i s, los números de los pacientes de otros grupos de protocolo de estimulación eran re l at ivamente pequeños, y ex cluidos de este análisis. Había un número insuficiente para sacar conclusiones cuando los grupos de e s t i mulación se analizaron por sep a ra d o. En resumen, la determinación ecogr á fica de AFC es una técnica útil para la predicción de la re s p u e s t a ov á rica y puede ayudar a predecir aquellos pacientes con ri e s go de producir tres o menos ovocitos para rec u p e rar y de cancelación de ciclos. Entre los pacientes que pasan a re c u p e ración de los ovocitos, la AFC no predijo la posibilidad de embara zo, la pérdida de e m b a ra zo, o los recién nacidos. El recuento de fo l í c u- los antrales fue el predictor más sensible de re s p u e s t a ov á rica a las go n a d o t ro p i n a s. B I B L I O G R A F Í A 1. Nahum R, Shifren JL, Chang Y, Leykin L, Isaacson K, Toth TL.: A n t ral fo l l i cle assessment as a tool for predicting outcome in IVF-is it a better predictor than age and FSH? J Assist Rep rod Genet 2001; 18: Hansen KR, Morris JL, Thyer AC, Soules MR.:

11 R ep ro d u c t ive aging and va ri ability in the ova rian ant ral fo l l i cle count: ap p l i c ation in the clinical setting. Fe rtil Steril 2003; 80: Pa che TD, Wladimiro ff JW, DeJong FH, Hop WC, Fauser BC.: G rowth pat t e rns of nondominant ova ri a n fo l l i cles during the normal menstrual cy cl e. Fe rt i l S t e ril 1990; 54: S ch e ffer GJ, Broekmans FJ, Dorland M, Habbema JD, Looman CW, Te Velde ER.: A n t ral fo l l i cle counts by t ra n s vaginal ultra s o n ograp hy are re l ated to age in wo m e n with proven nat u ral fe rt i l i t y. Fe rtil Steril 1999; 72: Bancsi LF, Broekmans FJ, Eijkemans MJ, DeJo n g FH, Habbema JD, Te Velde ER.: P re d i c t o rs of poor ova rian response in in-vitro fe rt i l i z ation: a pro s p e c t ive s t u dy comparing basal marke rs of ova rian re s e rve. Fe rtil Steril 2002; 77: Ng EH, Tang OS, Ho PC.: The significance of the number of antral fo l l i cles prior to stimu l ation in predicting ova rian responses in an IVF progra m m e. Hum R ep rod 2000; 15: Chang MY, Chiang CH, Hsieth TT, Soong YK, Hsu K H. : Use of the antral fo l l i cle count to predict the outcome of assisted rep ro d u c t ive tech n o l ogies. Fe rt i l S t e ril 1998; 69: M u t t u k rishna S, McGarrigle H, Wakim R, Khadum I, Ranieri DM, Serhal P. : A n t ral fo l l i cle count, antimu l l e rian hormone and inhibin B: pre d i c t o rs of ovarian response in assisted rep ro d u c t ive tech n o l ogy? Br J Obstet Gynaecol 2005; 112: E rdem A, Erdem M, Biberoglu K, Hayit O, Arslan M, G u rs oy R.: A ge - re l ated ch a n ges in ova rian vo l u m e, ant ral fo l l i cle counts and basal FSH in women with norm a l rep ro d u c t ive health. J Rep rod Med 2002; 47: Yih MC, Spandorfer SD, Rosenwaks Z.: E gg production predicts a doubling of in vitro fe rt i l i z at i o n p reg n a n cy rates even within defined age and ova ri a n re s e rve cat ego ries. Fe rtil Steril 2005; 83: B roekmans F, Kwee J, Hendriks DJ, Mol BW, Lambalk CB. : A systematic rev i ew of tests predicting ovarian re s e rve and IVF outcome. Hum Rep rod Updat e 2006; 12: Melo MA, Garrido N, Álvarez C, Bellver J, Mesequer M, Pellicer A, et al.: A n t ral fo l l i cle count (AFC) can be used in the prediction of ova rian response but cannot predict the oocy t e / e m b ryo quality or the in vitro fe rt i l i z ation outcome in an egg donation progra m. Fe rtil Steril 2009; 91: S ch o o l c raft W, Sch l e n ker T, Gee M, Stevens J, Wag l ey L.: Improved controlled ova rian hy p e rs t i mu l ation in poor responder in vitro fe rt i l i z ation patients with a mic rodose fo l l i cl e - s t i mu l ating hormone fl a re, grow t h h o rmone protocol. Fe rtil Steril 1997; 67: L o u t radis D, Vo m volaki E, Drakakis P. : Poor re s p o n- der protocols for in-vitro fe rt i l i z ation: options and results. Curr Opin Obstet Gynecol 2008; 20: Ruess ML, Kline J, Santos R, Levin B, Ti m o r- Tri t s ch I. : A ge and the ova rian fo l l i cle pool assessed with t ra n s vaginal ultra s o n ograp hy. Am J Obstet Gynecol 1996; 174: Frat t a relli JL, Levi AJ, Miller BT, Sega rs JH.: A pro s- p e c t ive assessment of the pre d i c t ive value of basal ant ral fo l l i cles in in vitro fe rt i l i z ation cy cles. Fe rtil Steri l 2003; 80: Frat t a relli JL, Lauri a - C o s t ab DF, Miller BT, Berg h PA, Scott RT. : Basal antral fo l l i cle number and mean ova rian diameter predict cy cle cancellation and ovarian re s p o n s iveness in assisted rep ro d u c t ive tech n o- l ogy cy cles. Fe rtil Steril 2000; 74: H e n d riks DJ, Mol BW, Bancsi LF, Te Velde ER, B roekmans FJ. : A n t ral fo l l i cle count in the pre d i c t i o n of poor ova rian response and preg n a n cy after in vitro fe rt i l i z ation: a meta-analysis and comparison with basal fo l l i cl e - s t i mu l ating hormone level. Fe rtil Steri l 2005; 83: R e l evancia clínica del recuento de folículos antra l e s

12

13 Vi rus de la Inmu n o d e ficiencia Humana y tratamientos de infe rt i l i d a d Human Immu n o d e fi c i e n cy virus and infe rtility tre at m e n t El HIV es una enfermedad crónica y seria pero tratable que afecta a personas en edad reproductiva, muchas de las cuales tienen deseos de paternidad. Este documento es una revisión del documento original del mismo nombre, publicado en 2002 y revisado en (Fertil Steril(r) 2010 by American Society for Reproductive Medicine.) R e s u m e n 1. El virus de la inmu n o d e fic iencia humana es una enfe rmedad crónica y seria pero trat able que afe c- ta a personas en edad rep ro d u c t iva, mu chas de las cuales ex p resan deseos de pat e rn i d a d. 2. Los tratamientos actuales para HIV pueden limitar el ri e s go de transmisión viral a la pareja y al recién nacido. Estudios recientes mu e s t ran que en mu j e res HIV- i n fectadas, el uso de terapia re t rov i- ral, el parto por cesárea, y la prohibición de amamantamiento reduce las posibilidades de una infe c- ción al recién nacido a un ~2%. 3. En parejas en las cuales el hombre es el infectado, la utilización de técnicas de prep a ración de semen junto con la utilización de inseminaciones o ICSI han probado ser altamente efe c t ivas en ev i t a r s e ro c o nve rsión de mu j e res no infectadas y de los recién nacidos. 4. Las clínicas de fe rt i l i d a d, en la medida que sea económica y técnicamente posibl e, deben ofre c e r s e rvicios a los HIV- infectados y parejas que desean utilizar terapias con ri e s go re d u c i d o. S u m m a ry 1. Human immu n o d e fi c i e n cy virus (HIV) is a serious but manage able ch ronic disease that affects persons of rep ro d u c t ive age, many of whom ex p ress a desire for biologic pare n t h o o d. 2. Current tre atments for HIV can limit the risk of viral transmission to partner and off s p ri n g. Recent studies show that in HIV- i n fected women, the use of antire t rov i ral therapy, delive ry by cesarean section, and avoidance of bre a s t - feeding reduce the chance of new b o rn infection to ~2%. 3. In couples in wh i ch the man is HIV infe c t e d, the use of sperm prep a ration techniques coupled with either inseminations or IVF with ICSI has proven to be highly effe c t ive in avoiding sero c o nve rsion of u n i n fected women and off s p ri n g. 4. Fe rtility clinics, to the extent it is economically and tech n i c a l ly fe a s i bl e, should offer services to H I V- i n fected individuals and couples who are willing to use ri s k - reducing therapies. Vi rus de la Inmunodediciencia Humana

14 I N T RO D U C C I Ó N El virus de la inmu n o d e ficiencia humana ha infe c- tado a personas de todas las edades. El grupo más grande afectado (86%) son personas de edad rep rod u c t iva (15-44 años de edad), cerca de un tercio de los cuales ex p resan el deseo de tener hijos. Este hecho subraya la preocupación de la transmisión viral a su pareja sexual y al hijo. Debido a que las mu j e re s son más de ~20% de los casos, y porque el HIV se ha c o nve rtido más prevalente entre parejas hetero s ex u a- les que en el pasado, algunas personas infectadas prob ablemente pedirán a su médico consejo y asistencia s o b re los cuidados de su salud y de tener hijos libre s de viru s. En 1994, el comité de ética de la Sociedad Americana de Medicina Rep ro d u c t iva (ASRM) fijó cuat ro guías concernientes a pacientes con HIV que pueden re q u e ri rlas o necesitan asistencia rep ro d u c t iva (1). El comité ex p resó su preocupación acerca de la potencial transmisión del virus a su pareja no infectada o a la descendencia. También trató los pro blemas para los niños relacionados a la más corta ex p e c t at iva de vida de uno o ambos padres infectados. Basados en estas p reocupaciones, el comité recomendó que se ofre c i e- ra el estudio de la presencia del virus a todas las parejas que re q u i e ran rep roducción asistida. El comité también recomendó a las instituciones que establ e z- can sus propios protocolos escritos de tratamiento de i n fe rtilidad para personas infectadas con HIV. Éste s u gería que los médicos dieran consejo a las pare j a s s o b re las consecuencias de utilizar una mu e s t ra de esp e rma potencialmente infectada y discutir las opciones de utilizar mu e s t ra de esperma de donante, re c u- rrir a la adopción o a no tener hijos. Cuando estas guías fueron publicadas en 1994 la i n fección por HIV era considerada una seria contra i n- dicación para un embara zo saludabl e. Desde entonces ha mejorado sustancialmente el entendimiento y tratamiento de personas infectadas con HIV, así como las técnicas de lab o rat o rio para prep a ración de mu e s- t ras libres de virus en rep roducción asistida (2-5). Con protocolos más efe c t ivo s de tratamiento la tasa de mortalidad ha disminuido dramáticamente entre aquellas personas que llegan a infe c t a rs e, conv i rt i e n- do al HIV de un padecimiento mortal a una condición crónica manejable que de fo rma menos frecuente causa la mu e rt e. También se han desarrollado va rios métodos para d i s m i nuir el ri e s go de transmisión de HIV a la pare j a y la descendencia. Por ejemplo, la zidovudina ha reducido la transmisión ve rtical de la infección desde un 16-24% a un 5-8% cuando ha sido administrada a mu j e res embarazadas infectadas con HIV durante el 2º y 3º tri m e s t re, y a los recién nacidos por 6 semanas (4, 6-8). Estudios clínicos más recientes demu e s t ra n que el tratamiento con terapia antirre t rov i ral combinada administrada a mu j e res infectadas con HIV previo al embara zo reduce la transmisión a la descendencia a <2% (9). Un metanálisis de estudios realizado en América y en Europa, concl u ye ron que la cesárea electiva añadida al tratamiento antiv i ral podría disminuir la tasa de t ransmisión ve rtical a 2% comparada con 7,6% en niños de mu j e res tratadas que nacían por parto vagi n a l. Estudios posteri o res han encontrado que la cesárea no es necesaria para disminuir los ri e s gos de tra n s m i s i ó n si los niveles virales en la mujer embarazada son ind e t e c t ables (10-12). Se ha rep o rtado ausencia de transmisión ap a re n t e del HIV a la pareja o al hijo en parejas sero d i s c o rd a n- tes con IAC o con ICSI. La terapia antirre t rov i ral altamente activa puede reducir la carga viral en la mu e s t r a de semen o en suero de una pers o n a. Analizar una mu e s t ra de esperma por PCR ha mejorado la habilidad de determinar si el virus está pre s e n t e o no en el lavado espermático (4, 5, 13-15). A la luz de estos cambios en el tratamiento y consecuencias rep ro d u c t ivas para hombres y mu j e res infectados por HIV, el comité ético re examinó sus re c o- mendaciones previas. Este documento trata sobre temas éticos concernientes a: 1- tratamiento de infe r- tilidad cuando un miembro de la pareja se encuentra i n fectado por HIV; 2- tratamiento de infe rt i l i d a d cuando la persona se encuentra infectada; 3- conceb i r un niño con previo conocimiento que puede nacer con H I V; 4- análisis de HIV para parejas que buscan consejos de fe rtilidad; y 5- ri e s go potencial de tra n s m i- sión al personal sanitario que cuidan a pacientes que se encuentran infectados con HIV. T R ATA M I E N TO DE INFERT I L I DA D C UANDO UN MIEMBRO DE LA PA R E JA ES HIV POSITIVO La presencia de HIV podría no afectar el potencial rep ro d u c t ivo de una persona sero p o s i t iva, a menos que él o ella se encuentre enfe rmo debido a una infe c- ción oportunista. La tasa de transmisión del HIV a la p a reja no infectada se estima que es de 1 en episodios de coito sin protección (16). El ri e s go de t ransmisión viral aumenta dramáticamente si la carga v i ral de la pareja infectada es alta o si la pareja no in Vi rus de la Inmunodediciencia Humana

15 fectada tiene una infección genital concomitante, inflamación o lesiones tipo ero s iva s. Si una mujer es HIV positivo y su pareja masculina no está infectada, la transmisión de la infección a la p a reja masculina puede ser evitada al utilizar inseminación homóloga con el semen de la pareja. El embara zo resultante puede aún presentar ri e s go de infe c t a r al niño, porque las infecciones oportunistas que ocurren durante el embara zo pueden ser deva s t a d o ras para la madre y el feto. Una mujer HIV positivo puede req u e rir ciertas medicaciones en las etapas tempra n a s del embara zo que pueden tener efectos adve rsos en el d e s a rrollo del feto. La amniocentesis, un pro c e d i m i e n- to comúnmente recomendado a mu j e res mayo res de 35 años de edad lleva un ri e s go de transmisión viral al feto al pasar la aguja a través de la cavidad ab d o m i n a l de la mujer infectada hasta el saco amniótico. Si una mujer embarazada HIV- i n fectada no es act ivamente tratada con medicamentos antiv i rales, el ri e s go de transmisión al infante es >20% dep e n d i e n- do de la carga viral. Como se ha señalado, la administ ración de zidovudina en mu j e res embarazadas y a los recién nacidos durante los pri m e ros 6 meses de vida, puede sustancialmente reducir el ri e s go de tra n s m i- sión de HIV a 5%-8%. La administración de terap i a a n t i rre t rov i ral combinada, parto por cesárea y ev i t a r el amamantamiento puede reducir las posibilidades de infección a ~2% (4, 6-9). Los intentos para concebir entre parejas donde el h o m b re es el infectado y utiliza pre s e rvat ivo ex c ep t o d u rante el tiempo de ovulación, parecen reducir pero no eliminar el ri e s go de sero c o nve rsión compara d o con evitar el uso completo de pre s e rvat ivo. La tasa de s e ro c o nve rsión fue 4,3% en un estudio de 92 mu j e re s no infectadas con parejas infectadas tratando de cons eguir embara zo por coitos programado. Dos de las mu j e res en ese estudio pre s e n t a ron sero c o nve rs i ó n d u rante el embara zo, y otras dos en el período postp a rto. Esas cuat ro mu j e res rep o rt a ron uso inconsistente de pre s e rvat ivo por parte de sus parejas (14). A pesar de que algunas parejas sero d i s c o rdantes han llegado a concebir a través de coitos programados sin i n fectar a la pareja no infectada o al hijo, esta práctica no se recomienda y no es seg u ra. Algunas publicaciones han descrito métodos espec í ficos para la prep a ración y análisis del semen que pueden reducir sustancialmente la posibilidad de transmisión de HIV a la pareja femenina y al hijo. En 1998 S e m p rini et al. (4) rep o rtó que utilizó una técnica de gradiente y Swim-up para obtener semen, la cual fue analizada por PCR para buscar la presencia de HIV. Si la mu e s t ra final de semen rep o rt aba negat ivo en los análisis, se utilizaba para inseminación. Con esta técnica menos del 1% de las muestras (6 de 623) daban positivo para el virus y no fueron utilizadas. S e m p rini y col rep o rt a ron que de 1600 inseminaciones en 513 mu j e res no infectadas 228 obtuviero n e m b a ra zo. Un seguimiento de un 97,5% de las mu j e- res a los 3 meses y 92% a un año, reveló que todos los niños mayo res de 3 meses de edad y todas las muj e res analizadas no se encontraban infectados por HIV (4). Datos mundiales actuales sobre el uso de la inseminación intra u t e rina para parejas sero d i s c o rd a n- tes mu e s t ran que de 2988 ciclos realizados en 1097 pacientes, no se presentó ninguna infección, ni en las mu j e res no infectadas, ni en la descendencia. Aún con estos datos que mu e s t ran que no existe sero c o n- ve rsión utilizando inseminación intra u t e rina y prep a- ración del semen, actualmente se están estudiando o t ros métodos más sensibles para aislar semen no infectado para uso clínico (3). D atos recientes en el uso de ICSI son pro m e t e d o- res en términos de evitar la transmisión a mu j e res no i n fectadas. En una revisión re t ro s p e c t iva de 10 años de un programa que ofrecía técnicas de rep ro d u c c i ó n asistida a parejas sero d i s c o rdantes, 181 parejas re a l i- z a ron tratamiento con ICSI donde el semen fue prep a rado utilizando un método modificado de centri f u- gación de gradiente y Swim-up. Como resultado, se p re s e n t a ron 116 nacimientos con 170 neonatos (deb i- do a una tasa de gestación múltiple de 41%). No ex i s- tió ninguna sero c o nve rsión femenina ni tampoco ninguna infección en la descendencia (14). Estas estadísticas son tra n q u i l i z a d o ras part i c u l a r- mente porque la tasa de sero c o nve rsión con coito no p ro t egido es baja pero ex i s t e n t e. Más datos son req u e ridos para demostrar la eficacia obtenida en estas técnicas. Hasta entonces, las parejas deben ser info r- madas acerca del ri ego potencial de transmisión de HIV a la pareja no infectada y a su descendencia. Las p a rejas que buscan los métodos más seg u ros para prevenir la transmisión del virus cuando la pareja masculina se encuentra infectada deben ser info rmadas del uso de semen de donante, de la adopción o de la opción de no tener hijos. Cuando las parejas sero d i s c o rdantes con el va r ó n i n fectado quieren tener sus propios hijos ge n é t i c o s, d eben ser info rmados de técnicas existentes que dism i nu yen el ri e s go y aconsejados para buscar centro s o instituciones que puedan proveer los métodos más e fe c t ivos de prep a ración de semen, así como análisis ap ropiado y tratamiento necesario para disminuir la posibilidad de transmisión de HIV a la pareja y a la descendencia. Pa ra determinar la ve rd a d e ra efi c a c i a del método de tratamiento elegido, estos centros deben tener protocolos de estudios ap robados con con- Vi rus de la Inmunodediciencia Humana

16 sentimientos info rmados y un seguimiento ap ro p i a d o de los pacientes, parejas y descendencia. T R ATA M I E N TO DE INFERITLIDA D C UANDO AMBOS MIEMBROS DE LA PA R E JA SON HIV POSITIVO Como con cualquier pareja que se presenta para evaluación y tratamiento, ambos miembros de una pareja HIV positivo deberían tener una fe rtilidad potencial normal o uno de los dos podría tener una fe rt i l i- dad disminuida. Si una pareja HIV- i n fectada preg u n t a por consejo médico acerca de embara zo, deben ser animados a seguir protocolos que hayan sido demost rados que son seg u ros y efe c t ivo s en una Junta de R evisión Institucional (JRI) de estudios de inve s t i gación ap robados. También se aconseja la implementación de una JRI para ap robar protocolos para colección y publicación de datos de embara zo y re s u l t a d o s de sero c o nve rsión. Si la carga viral puede ser disminuida a niveles indetectables en ambos, la pareja estaría en condiciones de tener un hijo libre de HIV. Terapia agre s iva con medicamentos con inhibidores de la proteasa y otros antire t rov i rales puede extender la vida y aumentar la salud de personas HIV- i n fe c t a d a s ; sin embargo, no se sabe si finalmente tendrán una exp e c t at iva de vida normal o no. El niño puede perd e r uno o ambos padres al adquirir el síndrome de la inmu n o d e ficiencia humana (SIDA) antes que él o ella alcancen la adultez, aunque recientemente se ha re d u- cido signifi c at ivamente con éxito las tasas de fa l l e c i- miento de personas infe c t a d a s. TEMAS ÉTICOS QUE PLANTEAN EL AU M E N TO DEL RIESGO (BA J O C O N O C I M I E N TO) DEL NAC I M I E N TO DE UN NIÑO CON HIV El ri e s go de transmisión de HIV a la descendencia cuando uno o ambos en la pareja son sero p o s i t ivo puede ser enormemente reducido, pero no eliminado. Este ri e s go plantea temas éticos acerca del ámbito de la lib e ración para rep ro d u c i r, lo que es considerado de un daño suficiente para justificar la re s t ricción de la libert a d, y las re s p o n s abilidades de los pro fesionales de la salud que enfrentan con la solicitud de prestación de s e rvicios a los pacientes infectados por el VIH. Ju s t i fica el deseo de una pareja de tener descendencia genética el ri e s go de transmitir una enfe rm e- dad seria a sus hijos? Aunque el ri e s go puede ser reducido de mu chas maneras, y datos recientes no Vi rus de la Inmunodediciencia Humana mu e s t ran instancias de transmisión ve rtical utilizando e s p e rma prep a rado para IAC o ICSI, teóricamente el ri e s g o no puede ser completamente eliminado. Aquellos quienes asesoran éticamente a esos pacientes a tener hijos deben ab o rdar el interrogante de si sus hijos nacidos con HIV salen perjudicados a pesar de los pasos preve n t ivos tomados. Ellos deben consid e rar que queda algún ri e s go de que el niño nazca con HIV. Hasta que las técnicas de prep a ración de semen no pru eben repetida y completamente su efe c t i- v i d a d, no habrá manera, ex c epto ab s t e n e rse de la rep roducción por completo, de prevenir completamente algunos casos de transmisión de HIV. En situaciones en las cuales un niño puede nacer con una enfe rm e- dad seria, uno puede argumentar que esos indiv i d u o s no están actuando con falta de ética en proceder con la rep roducción si ellos han tomado todas las pre c a u- ciones ra zo n ables para prevenir la transmisión de la e n fe rmedad y están prep a rados para amar y cuidar del niño, a pesar de las condiciones médicas del niño. De fo rma similar, uno puede argumentar que los prove e- d o res de salud no están actuando con falta de ética si ellos han tomado todas las precauciones ra zo n abl e s p a ra limitar el ri ego de transmitir HIV a la descendencia o a la pareja no infectada. Podría sin embargo no ser éticamente acep t able para un médico, clínica u o t ra institución, si proceden a la asistencia rep ro d u c- t iva sin los re c u rsos clínicos o de lab o rat o rio necesarios para pro t eger con eficacia a parejas HIV- i n fe c t a- das quienes desean tener un niño. En estas circ u n s t a n c i a s los prove e d o res de cuidados médicos deben re fe rir a la pareja a un centro que tenga estos re c u rs o s. Los temas éticos tomados aquí son similares de alguna manera a aquellos en parejas saben que son port a d o res de una enfe rmedad autosómica re c e s iva, como Tay - S a chs, talasemia o fi b rosis quística. Estas p a rejas pueden elegir tomar el ri e s go de tener un niño a fecto en vez de utilizar FIV más diagnóstico ge n é t i- co preimplantacional, lo cual permite a futuros padre s a nular la selección de embriones que ex p resan ciert a anomalía genética, o re nunciar a la pat e rnidad biológica, adoptar, utilizar un gameto donado, o si el estudio resulta positivo, terminar con el embara zo. El ri e s go de transmitir una enfe rmedad genética autosómica re c e s iva a través de concepción nat u ral no puede ser reducido por debajo de 25%, en cambio el ri e s- go de transmisión de HIV puede ser reducido a n ú m e ros sustancialmente menores, en algunos casos <2%, cuando se toman medidas terapéuticas ap ro p i a- das. Los trab a j a d o res de la salud que desean prove e r asistencia rep ro d u c t iva a parejas quienes su descendencia está en ri e s go irre d u c t i ble de una enfe rm e d a d genética seria, debería encontrar éticamente acep t abl e

17 t ratar a individuos HIV- i n fectados o parejas que desean tomar los pasos ra zo n ables para minimizar el ri e s- go de tra n s m i s i ó n. ESTUDIO DE PA R E JAS INFERT I L E S PARA HIV Los centros de controles de enfe rmedades y prevención estiman que ap roximadamente pers o- nas en los Estados Unidos tienen HIV no diag n o s t i c a- do (17). Debido a que la mayoría de estas pers o n a s están en edad rep ro d u c t iva, surge el interrogante de si no todos los centros deberían re q u e rir examen de HIV p a ra todas las parejas que buscan asistencia rep ro d u c- t iva médica o quirúrgica. El Colegio Americano de O b s t e t ras y Ginecólogos recomienda que los obstet ra s / gi n e c ó l ogos ru t i n a riamente criben sus pacientes mu j e res de años para HIV, indep e n d i e n t e m e n t e de los fa c t o res de ri e s go individuales (18). En el caso de donación de gametos, es éticamente j u s t i ficado pedir HIV y otras enfe rmedades sex u a l e s t ra n s m i s i bles para pro t eger la salud de las re c ep t o ra s. La Administración de Alimentos y Medicamentos ( F DA) ordena que todas las donantes conocidas directamente y anónimas sean cribadas para fa c t o res de alto ri e s go y se realicen exámenes para HIV y otra s i n fecciones virales (19). El Centro de Control y Prevención de Enfe rmedades, la Asociación Ameri c a n a de Banco de Tejidos, y la Asociación Médica Americana recomiendan con ímpetu el examen para HIV a todos los donantes de gametos. Las guías prácticas de la ASRM recomiendan que los donantes de gametos y las re c ep t o ras sean examinadas para HIV y otras enfe rmedades sexualmente tra n s m i s i bles y que se deb e o f recer el examen a la pareja de la re c ep t o ra (20). Examinar donantes y re c ep t o ras para infecciones potencialmente tra n s m i s i bles puede ser tra n q u i l i z a d o r p a ra todas las partes envueltas en TRA y debe ser f u e rtemente fo m e n t a d o. Es especialmente importante examinar a pers o n a s que son consideradas de alto ri e s go de infección por H I V, como aquellas que tienen historia de enfe rm e d a- des de transmisión sexual repetidas, múltiples compañ e ros sexuales sin métodos de barre ra, comport a- miento homo o bisexual, o utilización de droga s e n d ovenosas. Conociendo el estado de HIV de todos los individuos de alto ri e s go o parejas antes de la ge s- tación puede permitir a los prove e d o res de la salud a asistir mejor a pacientes y elegir las opciones de rep roducción más seg u ra s. Es éticamente ap ropiado para clínicos el fo m e n t a r el examen para HIV a todas las parejas que quiere n tener hijos, no solo aquellas que re q u i e ren trat a m i e n- to de infe rt i l i d a d. Indicar a gente que sea ex a m i n a d a solamente porque re q u i e ren asistencia médica para tener un niño puede irra zo n ablemente infri n gir en su l i b e rtad personal e introduce a una injustifi c able distinción entre aquellos que piden tratamiento para infe rtilidad y aquellos que no. Por otro lado, puede ser ap ropiado recomendar el examen para HIV como una buena práctica médica p o rque hay medios eficaces para disminuir las posibilidades de transmisión de HIV a la pareja no infe c t a- da o a la descendencia. Una analogía es la práctica común de recomendar a la mujer que busca ge s t a c i ó n sea examinada para la inmunidad de rubeola porq u e la infección durante el embara zo puede causar seri o s d e fectos en el recién nacido. Pa ra parejas en las cuales el hombre tiene una azo o s p e rmia obstru c t iva inexp l i c able o ausencia congénita de uno o ambos conductos defe rentes, se está volviendo una práctica estándar recomendar el análisis de la mutación del gen conductor tra n s m e m b rana de la fi b rosis quística p a ra evaluar el ri e s go de tener un niño con fi b ro s i s quística. Poca gente se niega a este ex a m e n. Las parejas deben considerar el examen para HIV como parte de re s p o n s abilidad pat e rnal. Fre c u e n- temente se asocia el examen con el presunto estigma de alguna conducta sexual o relacionada a drogas en el pasado. Los clínicos tienen la re s p o n s abilidad de educar a sus pacientes acerca los posibles medios por los cuales las infecciones pueden ser adquiridas y las ventajas de conocer los resultados de los ex á m e n e s antes de establecer el embara zo. HIV Y LA SALUD PRO F E S I O NA L El personal sanitario da atención a pacientes con s e rias y potenciales enfe rmedades contagiosas, sabiendo que ellos mismos pueden ser infectados. El conocimiento de las enfe rmedades, combinado con la práctica de cuidado higiénico, ha permitido a los profesionales reducir el ri e s go. A finales de 1990, el C e n t ro de Control y Prevención de enfe rm e d a d e s i d e n t i ficó sólo 56 personas que documentaron tra n s- misión ocupacional de HIV, y otras 138 personas con p o s i ble transmisión ocupacional (21). La mayo r í a e ran enfe rm e ras y técnicas de lab o rat o rio quienes accidentalmente se inocularon ellas mismas con sangre de pacientes por pinch a zo de aguja o fueron salpicadas con fluido sanguíneo y tuvieron exposición mucocutánea import a n t e. Ninguno de estos casos de t ransmisión de HIV ocurrió en contexto de TRA corrientes (13). Vi rus de la Inmunodediciencia Humana

18 Si se toman medidas estándar unive rsales de precaución para prevenir transmisión de enfe rm e d a d e s i n fecciosas, el ri e s go de transmisión de virus al personal sanitario es muy bajo y, por ello mismo, no es una razón suficiente para denegar servicios rep ro d u c- t ivos a individuos y parejas HIV- i n fectados. Los cl í- nicos tienen la misma obl i gación de cuidado para aquellos infectados con HIV que los cuidados para pacientes con otras enfe rmedades crónicas. La pre o- cupación acerca de la perc epción pública de la cl í n i c a o el pro fesional que cuida de pacientes HIV- i n fe c t a- dos es suficiente causa para negar serv i c i o s. Los médicos frente a solicitudes de asistencia de rep roducción de personas que están infectadas por el VIH deben ser conscientes de la decisión del Tri bu n a l S u p remo de los Estados Unidos en 1998 en Brag d o n vs. Abbott. El Tri bunal dictaminó que una pers o n a con HIV es considerada de ser minusválido y por ello pro t egidos por el Acta de Americanos con M i nu s valía. De acuerdo a esa decisión, las pers o n a s quienes están infectadas con HIV tienen dere cho a s e rvicios médicos a menos que un médico pueda dem o s t rar a través de evidencia científica que el trat a- miento puede plantear un ri e s go significante de infección. El tri bunal determinó que si se tiene HIV es una minu s valía porque esto interfi e re con la activ i- dad más importante de la vida que es la rep ro d u c- ción, perteneciente al ri e s go de transmitir HIV a la descendencia. Al menos que los trab a j a d o res de la salud puedan mostrar su falta de habilidad y fa c i l i d a d e s p a ra tratar a un paciente HIV- i n fectado en fo rma seg u ra o que el paciente se negó a los exámenes ra zo n a- bles y tratamiento, ellos estarían lega l m e n t e, así como éticamente, obl i gados a proveer la asistencia rep ro d u c t iva re q u e ri d a. MEJORANDO EL ACCESO PARA EL C U I DADO DE INDIVIDUOS H I V- I N F E C TA D O S Vi rus de la Inmunodediciencia Humana A pesar de resultados mejorados en el uso de IAC e ICSI para virtualmente eliminar el ri e s go de tra n s- misión ve rtical y hori zontal de HIV, el acceso a estas t e c n o l ogías rep ro d u c t ivas para individuos sero p o s i t i- vos son ex t remadamente limitadas. Menos del 3% de los practicantes de TRA regi s t rados en la Sociedad de Te c n o l ogía Rep ro d u c t iva Asistida provee servicios a p a rejas en las cuales uno o ambos son HIV infe c t a d o (25). Esta falta de acceso es at ri bu i ble a pre o c u p a c i o- nes como la transmisión al personal de la cl í n i c a, miedo a la contaminación cruzada de gametos y emb riones que se cultivan y almacenan en las instalaciones de la clínica, falta de ex p e riencia de los cl í n i c o s en el manejo de pacientes infecciosos y sus ga m e t o s, y el alto costo a las clínicas de pro p o rcionar espacios por sep a rado de lab o rat o rio y equipo para minimizar el ri e s go de contaminación cruzada, según lo re c o- mendado por ASRM (25). H oy en día, no se han descrito casos de tra n s m i- sión de personal en TRA o contaminación de ga m e t o s o embriones en las instalaciones clínicas que puedan suponer el re ch a zo a los servicios a parejas o indiv i- duos HIV- i n fectados. Los pocos centros que prove e n atención ven familias felices y agradecidas, mu ch a s de las cuales tienen que viajar mu chos kilómetros para acceder a los métodos más seg u ros de rep ro d u c- ción actualmente disponibles. En la medida en que sea económica y técnicamente viabl e, los prove e d o re s de TRA deben ampliar el acceso a los pacientes infectados por el VIH que deseen pro c rear de una fo r- ma que minimiza el ri e s go de transmisión del virus a sus parejas o a la descendencia (26, 27). C O N C L U S I Ó N La infección del virus de la inmu n o d e ficiencia humana está cl a s i ficada como una enfe rmedad crónica. Es trat abl e, pero todavía no curabl e. Avances signific at ivos en el tratamiento para HIV parece haber re t rasado la ap a rición de SIDA y sus consecuencias en mu chas, aunque no todas, las personas infectadas. El potencial de las personas HIV- i n fectadas de tener un niño no infectado y de no transmitir el virus a sus parejas ha sido sustancialmente aumentado, pero no se puede ga rantizar éxito. Los trab a j a d o res de la salud y las personas HIV- i n fectadas comparten la re s p o n s ab i- lidad de la seg u ridad de la pareja no infectada y el potencial descendiente. Cuando una pareja afe c t a d a re q u i e re asistencia para tener su propio hijo ge n é t i c o, d eben ser aconsejados para buscar atención sanitari a o buscar atención en instituciones que tengan fa c i l i- dades para otorgar la evaluación, tratamiento y seg u i- miento más efe c t ivo s. Por otro lado, también deb e n ser aconsejados a buscar otras opciones y considera r donación de gametos, la adopción o la posibilidad de no tener niños. B I B L I O G R A F Í A 1. Ethics Committee of the American Fe rtility Society. Ethical considerations of assisted rep ro d u c t ive tech n o- l ogies. Fe rtil Steril 1994; 62(Suppl 1): 85s. 2. A n d e rson DJ. : Assisted rep roduction for couples in-

19 fected with the human immu n o d e fi c i e n cy virus type 1. Fe rtil Steril 1999; 72: Politch JA, Xu C, Tucker L, Anderson DJ.: Separation of HI-1 from the motile sperm fraction: comparison of gra d i e n t / swim-up and double tube technique [ab s- t ract]. In: Abstracts of the Scientific Oral and Po s t e r Sessions of the 57th Annual Meeting of the Ameri c a n Society for Rep ro d u c t ive Medicine, Orlando, FL, Oct , 2001: S S e m p rini AE, Levi-Setti P, Ravizza M, Pa rdi G. : Assisted conception to reduce the risk of male-to-female sexual tra n s fer of HIV in sero d i s c o rdant couples: an up date [ ab s t ract]. Presen ted at th e Symposium on AIDS in Women, Sao Paulo, Bra z i l, S eptember 14-15, S e m p rini AE, Levi-Setti P, Bozzo M, Ravizza M, Tag l i o retti A, Sulpizio P, Albani E, Oneta M, Pa rdi G. : I n s e m i n ation of HIV- n egat ive women with processed semen of HIV- p o s i t ive part n e rs. Lancet 1992; 340: Connor EM, Sperling RS, Gelber R, Kiselev P, Scott G, O Sullivan MJ, et al.: Reduction of mat e rn a l - i n- fant transmission of human immu n o d e fi c i e n cy viru s type 1 with zidovudine tre atment. N Engl J Med 1994; 331: G raham WJ, Newell ML.: Seizing the opport u n i t y : c o l l ab o rat ive initiat ives to reduce HIV and mat e rn a l m o rt a l i t y. Lancet 1999; 353: L i n d egren ML, Bye rs RH Jr, Thomas P, Davis SF, C a l dwell B, Roge rs M, et al.: Trends in peri n at a l t ransmission of HIV/AIDS in the United States. JA- MA 1999; 282: C e n t e rs for Disease Control and Prevention. A ch i e- vements in public health. Reduction in peri n atal tra n s- mission of HIV infection-united States, MMWR Morb Mortal Wkly Rep 2006; 55: I n t e rn ational Pe ri n atal HIV Gro u p. The mode of del ive ry and the risk of ve rtical transmission of human i m mu n o d e fi c i e n cy virus type 1-a meta-analysis of 15 p ro s p e c t ive cohort studies. N Engl J Med 1999; 340: van Vliet A, van Roosmalen J. : Wo rl dwide preve n- tion of ve rtical human immu n o d e fi c i e n cy virus (HIV) t ransmission. Obstet Gynecol Surv 1997; 52: S t ri n ger JS, Rouse DJ, Goldenberg RL.: P ro p hy l a c t i c c e s a rean delive ry for the prevention of peri n atal human immu n o d e fi c i e n cy virus transmission: the case for re s t raint. JAMA 1999; 281: Kambin S, Bat zer F. : Assisted rep ro d u c t ive tech n o- l ogy in HIV sero d i s c o rdant couples. Sex Rep ro d Menopause 2004; 2: Sauer MV, Wang JG, Douglas NC, Nakhuda GS, Va rdhana P, Jova n ovic V, Guarnaccia MM.: P rov i d i n g fe rtility care to men sero p o s i t ive for human immu n o- d e fi c i e n cy virus: rev i ewing 10 ye a rs of ex p e rience and 420 consecutive cy cles of in vitro fe rt i l i z ation and int ra cytoplasmic sperm injection. Fe rtil Steril 2009; 91: Peckham C, Newell ML.: Preventing vertical transmission of HIV infection. N Engl J Med 2000; 343: M a n d e l b rot L, Heard I, Henrion-Geant E, Henri o n R.: N at u ral conception in HIV- n egat ive women with H I V- i n fected part n e rs. Lancet 1997; 349: C e n t e r s for Disease Control and Preve n t i o n. Guidelines for national human immu n o d e fi c i e n cy virus case surve i l l a n c e, including monitoring for human i m mu n o d e fi c i e n cy virus infection and acquired immun o d e fi c i e n cy syndro m e. MMWR Recomm Rep 1999; 48(RR-13): A m e rican College of Obstetricians and Gynecologi s t s. ACOG committee opinion. Routine human immu n o- d e fi c i e n cy virus scre e n i n g. Obstet Gynecol 2008; 112(2 Pt 1): Food and Drug Administration. Pa rt 1271-human cells, tissues and cellular and tissue based products; donor s c reening and testing, and re l ated labeling; interi m final rule 5/24/05. Fe d e ral Regi s t e r, vol. 70, no. 100, M ay 25, 2005, Rules and Reg u l ations. Ava i l able at : h t t p : / / w w w. f d a. gov / c b e r / t i s s u e / d o c s. h t m. 20. P ractice Committee of American Society for Rep rod u c t ive Medicine, Practice Committee of Society for Assisted Rep ro d u c t ive Te ch n o l ogy guidelines for gamete and embryo donation: a Pra c t i c e Committee rep o rt. Fe rtil Steril 2008; 90(Suppl. 5): S C e n t e rs for Disease Control and Prevention. H I V /- AIDS surveillance rep o rt, National Center for HIV, S T D, and TB Prevention, Divisions of HIV/AIDS P revention: surveillance of healthcare wo rke rs with H I V / A I D S, June 30, Ava i l able at: c d c. gov / h iv / t o p i c s / s u rve i l l a n c e / re s o u c re s / rep o rt s / p d f / h a s r p d f. Accessed March 2, B ragdon V. A bbott (1998); 524 U. S. 624, 118 S. Ct A m e ricans with Disab i l i t i e s Act of Annas GJ. : P rotecting patients from discri m i n at i o n - the Americans with Disabilities Act and HIV infe c- tion. N Engl J Med 1998; 339: P ractice Committee of American Society for Rep rod u c t ive Medicine. Guidelines for reducing the risk of v i ral transmission during fe rtility tre atment. Fe rt i l S t e ril 2008; 90(Suppl. 5): S Sauer MV. : A m e rican physicians remain slow to emb race the rep ro d u c t ive needs of human immu n o d e- fi c i e n cy viru s - i n fected patients. Fe rtil Steril 2006; 85: Daar ES, Daar JF. : Human immu n o d e fi c i e n cy viru s and fe rtility care: embarking on a path of know l e d ge and access. Fe rtil Steril 2006; 85: Vi rus de la Inmunodediciencia Humana