Terapias Biológicas. QF Rosa Sandoval Guzmán

Transcripción

1 Terapias Biológicas QF Rosa Sandoval Guzmán

2 Contenidos 1. Conceptos y características 2. Tipos de Biofármacos 3. Aplicaciones de los Biofármacos 4. Seguridad de los Biofármacos 5. Biofármacos en el HCVB

3 Conceptos y Características de las Terapias Biológicas

4 Terapias Biológicas Definición FDA: Agentes sintetizados a partir de productos de organismos vivos aplicables para el diagnóstico in vivo, prevención, tratamiento o cura de una enfermedad o condición de los seres humanos. Definición MeSH: Tratamiento de enfermedades con productos biológicos o con modificadores de respuesta biológica, como el uso de genes, células, tejidos, órganos, sueros, vacunas y agentes humorales.

5 Qué es un Biofármaco? Biológicos: Producto Farmacéutico manufacturado utilizando organismos vivos (células, tejidos, etc) Ejemplos: vacunas profilácticas, producto sanguíneos, toxinas Biofármacos: Productos Biológicos Terapéuticos producidos por tecnología DNA recombinante Ejemplos: Anticuerpo Monoclonal Proteínas Recombinantes Vacunas Terapéuticas Terapia Génica Terapia Celular Biofármacos: Aspectos Regulatorios QF ANTONIO MORRIS PERALTA

6 Biofármaco Estructura proteica o glucoproteica, lo que dificulta en extremo o impide su síntesis mediante procesos químicos convencionales Biotecnología o tecnología de ADN recombinante: proceso mediante el cual se consigue la clonación del gen que codifica una determinada proteína en un vector y su transformación en una bacteria o en una célula de mamífero

7 Historia A finales de los 60: Mediadores químicos que permitían la intercomunicación entre las diferentes células del sistema inmunitario Citoquinas En los 70: Se aislaron nucleasas (enzimas de restricción) 1975: obtención de Ac monoclonales específicos, frente a una proteína diana.

8 Diferencia de tamaño con las terapias biológicas actuales Acido Acetilsalicílico PM: 180,16 Insulina PM: 6000 Rituximab PM:

9 Comparación entre clásico y Biofármacos Clásico Obtención Estabilidad Fracaso en fases clínicas Técnicas simples de síntesis fisicoquímicas 94% Biofármacos Participación de organismos vivos (isoformas) Física y qca < clásicos, agregados proteicos inmunogenicidad 75% Genómica en la selección de los pacientes BD Oral:, no supera el 1% Vía de adm Mec. Acción Seguridad Efectos Secundarios Variada (diaria) Amplio y no muy selectivo Diversos Sc, im, infusión iv (desde 2 veces/ sem a 1vez c/3meses) Más específico al blanco terapéutico Inmunogenicidad A corto plazo son leves, a largo plazo menos conocidos Precio Miles $ Millones $ Current Drug Metabolism 2006; 7:

10 Factores que influyen en la producción de Inmunogenicidad: Paciente Dosis Duración del Tratamiento Presencia de agregados y contaminantes Inmunogenicidad Naturaleza de la proteína Vía de Administración Distribución Modificaciones estructurales Biotechnology Advances 2007; 25:

11 Biofármacos la fuente del material los procesos de manufactura la formulación las condiciones de almacenaje deben ser cuidadosamente seguidas y controladas de acuerdo a las especificaciones Para asegurar la consistencia en las características de los productos finales, y para asegurar la consistencia en los perfiles de seguridad y eficacia Biofármacos: Aspectos Regulatorios QF ANTONIO MORRIS PERALTA

12 Aspectos que incidirán en el resultado final de un biofármaco Debido a su complejidad: no pueden ser completamente caracterizados mediante técnicas analíticas solamente (limitada sensibilidad), sino que su calidad viene determinada por la combinación de análisis físico-químicos y biológicos, además del proceso de producción y control. Más de 240 pruebas analíticas se requieren durante la producción de Interferon alfa-2b.. Biofármacos: Aspectos Regulatorios QF ANTONIO MORRIS PERALTA

13 Consideraciones analíticas en la Inmunogenicidad A diferencia de lo que ocurre con los medicamentos obtenidos por síntesis química, en el campo de la biotecnología, el cambio en un proceso de producción puede modificar levemente la estructura química hasta el punto de no ser detectada por procedimientos físico-químicos, pero puede cambiar de forma muy importante la actividad biológica o la inmunogenicidad. Biosimilares medicamentos biológicos genéricos Biotecnología y Biofármacos, 2010.

14 Tipos de Biofármacos

15 Tipos de Biofármacos Citoquinas Proteínas Vacunas biotecnológicas Anticuerpos monoclonales

16 La mayoría de los primeras terapias biológicas eran fármacos proteicos, ej: insulina recombinante, hormona de crecimiento humano, factor de coagulación eritropoyetina

17 Medicamentos Biotecnológicos Bajo Desarrollo: Por categoría Terapéutica Año 2008

18 Tipos de Biofármacos: Citoquinas Son péptidos elaborados por células que son capaces de condicionar la respuesta de la propia célula o de otras diferentes. Su expresión está regulada, en gral., solo se producen o liberan al espacio extracelular cuando existe un proceso de activación celular

19 Tipos de Biofármacos: Citoquinas Factores estimulantes de la formación de colonias Ej: eritropoyetina Interleuquinas Interferones

20 Tipos de Biofármacos: Proteínas Enzimas: Terapias de restauración Enzimas antitrombóticas Enzimas Antifibrinolíticas Proteínas Humorales Gonadotrofinas Hipofisiarias

21 Tipos de Biofármacos: Proteínas (Enzimas y Hormonas) Fármaco Tipo de terapia Indicaciones autorizadas Drotrecogina alfa activada Antitrombótica Sepsis con insuficiencia multiorgánica Eptacog alfa activado Factor de coagulación Deficiencia de Factor VII Imiglucerasa Restauración Enfermedad de Gaucher (deficiencia de beta glucocerebrosidasa) Lutropina alfa Gonadotropina Maduración folicular Mecasermina Hormona crecimiento Deficiencia de factor insulínico Pegvisomant Hormona crecimiento Acromegalia Somatropina Hormona crecimiento Trastornos del crecimiento asociados a deficiencia de GH Teriparatida Metabolismo del calcio Osteoporosis

22 Tipos de Biofármacos: Vacunas Virus hepatitis B Virus Papiloma Humano (tipos 6, 11, 16 y 18)

23 Tipos de Biofármacos Citoquinas Proteínas Vacunas biotecnológicas Anticuerpos monoclonales

24 Anticuerpos Monoclonales Mueren a los 7 10 días de cultivo

25 Inconvenientes HAMA Respuesta de Ac humanos anti Ig murinas Pérdida de eficacia, por generación de Ac neutralizantes Reacción inmunitaria generalizada potencialmente grave

26 Tipos de Anticuerpos monoclonales Murino: Quimérico: -momab -ximab Humanizado: HACA Respuesta de Ac humanos anti Ig quiméricas -zumab Humano: -umab

27 Ac monoclonales Fragmentos de Ac (Ranibizumab) Proteínas de fusión (Abatacept, Etanercept)

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33 Aplicaciones de los Biofármacos

34 Aplicaciones de los Biofármacos Cáncer Enfermedades Cardiovasculares Trasplante Aplicaciones Enfermedades Infecciosas Enfermedades Inflamatorias Crónicas (AR, EII, Psoriasis) Enfermedades Metabólicas

35 Anticuerpos Monoclonales aprobados para Rechazo en Tx Renal Medicamento Anticuerpo Antígeno Indicación Fecha Aprobación Muromomab Orthoclone murino CD3 Rechazo aloinjerto FDA: 19/06/86 EMA: NA Daclizumab Zenapax humanizado Cadena α del IL-2 en linf T activados Profilaxis de rechazo agudo FDA: 10/12/97 EMA: 26/02/99 Basiliximab Simulect quimérico Cadena α del IL-2 en linf T activados Profilaxis de rechazo agudo FDA: 12/05/98 EMA: 09/10/98 Acta Pharmacologica Sinica (2010) 31:

36 Anticuerpos Monoclonales aprobados en Cáncer Medicamento Anticuerpo Antígeno Indicación Fecha Aprobación Rituximab Mabthera quimérico CD20 en linf B Linfoma No Hodgkin s, Leucemia Linfocítica Crónica FDA: 26/11/97 EMA: 02/06/98 Trastuzumab Herceptin humanizado del factor crec Her2 Cáncer Mama FDA: 25/09/98 EMA: 28/08/00 Gemtuzumab ozogamicin Mylotarg humanizado CD33 en progenitores mieloides Leucemia Mieloide Aguda FDA: 17/05/00 EMA: ND Alemtuzumab Campath humanizado CD52 linfocitos y monocitos Leucemia Linfocítica Crónica Células B FDA: 07/05/01 EMA: 06/07/01 Ibritumomab- Tiuxetan Zevalin Y 90 - murino CD20 Linfoma No Hodgkin s células B FDA: 19/02/02 EMA: 16/01/04 Tositumomab Bexxar I murino CD20 Linfoma No Hodgkin s FDA: 27/06/03 EMA: NA Acta Pharmacologica Sinica (2010) 31:

37 Acta Pharmacologica Sinica (2010) 31: Anticuerpos Monoclonales aprobados en Cáncer Medicamento Anticuerpo Antígeno Indicación Fecha Aprobación Cetuximab Erbitux quimérico EGFR Cáncer Cabeza y cuello, Cáncer colorrectal FDA: 12/02/04 EMA: 29/06/04 Bevacizumab Avastin Humanizado VEGF-A Varios Tu sólidos FDA: 26/02/04 EMA: 12/01/05 Panitumumab Vectibix humano EGFR Carcinoma Colorectal Metastásico FDA: 27/09/06 EMA: 19/12/07 Ofatumumab Arzerra humano CD20 Leucemia Linfocítica Crónica FDA: 26/10/09 EMA: ND Catumaxomab Removab Murino/hibri do EpCAM y CD3 Tratamiento Intraperitoneal de la ascitis maligna FDA: EMA: 20/04/09 Edrecolomab Panorex Murino EpCAM Cáncer Colon Alemania 1995 I TNT Cotara I quimérico DNA Cáncer Pulmón China 2003 VEFG: factor de crecimiento endotelial vascular EGFR: receptor de factor de crecimiento epidérmico

38 Anticuerpos Monoclonales aprobados en AR Medicamento Anticuerpo Antígeno Indicación Fecha Aprobación Rituximab Mabthera quimérico CD20 AR FDA: 26/11/97 EMA: 02/06/98 Infliximab Remicade Adalimumab Humira quimérico TNFα AR y Enfermedad Crohn s humano TNFα AR y Enfermedad Crohn s FDA: 24/08/98 EMA: 13/03/99 FDA: 31/12/02 EMA: 01/09/03 Natalizumab Tysabri humanizado α 4- integrina Enfermedad de Crohn y Esclerosis Múltiple FDA: 23/11/04 EMA: 27/06/06 Certolizumab Pegol Cimzia Humanizado Pegilado TNFα AR y Enfermedad Crohn s FDA: 22/04/08 EMA: 01/10/09 Golimumab Simponi humano TNFα AR, Artritis Psoriática y Espodilitis Anquilosante FDA: 24/04/09 EMA: 01/10/09 Tocilizumab Actemra humanizado IL6 AR FDA: 08/01/10 Acta Pharmacologica Sinica (2010) 31:

39 Anticuerpos Monoclonales aprobados en OTROS Medicamento Anticuerpo Antígeno Indicación Fecha Aprobación Abciximab Reopro Quimérico Receptor GPIIb/IIIa Prevención complicaciones isquemia cardíaca FDA: 26/11/97 EMA: 02/06/98 Palivizumab Synagis Humanizado Proteína F VRS Infección Respiratoria por Virus Sincicial FDA: 19/06/98 EMA: 13/08/99 Omalizumab Xolair Humanizado IgE Asma moderada a severa FDA: 20/06/03 EMA: 25/10/05 Efalizumab Raptiva Humanizado CD11a Placas de Psoriasis moderada a severas FDA: 27/10/03 EMA: 20/09/04 Ranibizumab Lucentis Humanizado VEGF-A Degeneración macular relacionada a la edad FDA: 30/06/06 EMA: 22/01/07 Ustekinumab Stelara Humano IL-12/ IL-23 Placas de Psoriasis FDA: 25/09/09 EMA: 16/01/09 Denosumab Prolia humano Ligando RANK Mujeres postmenopausicas con riesgo de osteoporosis FDA: 02/06/10 EMA: 28/05/10 Acta Pharmacologica Sinica (2010) 31:

40 Seguridad de los Biofármacos

41 Eventos Adversos en Enfermedades Reumáticas por Biofármacos 6969 pacientes, procedentes de 100 centros Infliximab, etanercept, adalimumab, anakinra y rituximab Se suspendió tratamiento 28% 41% RAM 40% ineficacia 2503 eventos adversos Infección 36% (Herpes zoster y Mycobacterium tuberculosis) Reacciones infusionales 20% Trastornos cutáneos 10% Trastornos CV 7% Reumatol Clin. 2007, 3 (1):4-20

42 Eventos Adversos Metaanálisis Los datos están limitados a la reactivación tuberculosis (TB), el linfoma y la insuficiencia cardíaca congestiva. La tasa de eventos adversos graves, infecciones graves, el linfoma y la insuficiencia cardíaca congestiva no fueron significativamente diferente entre los biofármacos y el tratamiento de control. Certolizumab pegol se asoció con un riesgo significativamente mayor de infecciones graves en comparación el tratamiento de control. En general, los biológicos a corto plazo se asocian con tasas significativamente más altas de eventos adversos (EA), suspensiones debidas a EA y reactivación de tuberculosis. Cochrane Database of Systematic Reviews 2011, Issue 2.

43 Eficacia Ac Monoclonales en AM Mediante una revisión sistemática de la literatura. en el tratamiento de la AR, la AP, y la EA: eficacia similar en los pacientes jóvenes y ancianos, matizado por el estudio de Bathon, en el que los autores concluyen que los ancianos tuvieron respuestas de eficacia menos robustas que los jóvenes, a pesar de que el patrón de respuesta fue similar en ambos grupos de edad. AR: Artritis Reuatoidea AP: Artritis Psoriática EA: Espondilitis Anquilosante Reumatol Clin. 2011;07:104-12

44 Seguridad Ac Monoclonales en AM Resultados discordantes. Los AM muestran una tasa de RAM más alta, salvo en las reacciones locales a la inyección, cefalea, rinitis, reacciones alérgicas e infecciones respiratorias, que son más frecuentes en jóvenes, estas últimas a expensas de más infecciones de vías altas descritas. Otros estudios describen una tasa más alta de infecciones en ancianos, que requirieron hospitalización. Reumatol Clin. 2011;07:104-12

45 Seguridad Ac Monoclonales en AM Tb se encontró estudios que describen tasas de RAM en jóvenes y ancianos, y existe un abstract que compara a los distintos Ac monoclonales encontrando: más RAM en ancianos en los pacientes tratados con infliximab, y adalimumab, y similares en los tratados con etanercept. En cuanto a las neoplasias, se describen más en ancianos, pero con una frecuencia similar a la esperada por edad. No se describen RAM atípicos en pacientes ancianos, ni de > intensidad, o no descritos en la población joven. Reumatol Clin. 2011;07:104-12

46 Notificaciones recibidas en ISP sobre Anticuerpos Monoclonales Nº notificaciones Descripción RAM Rituximab 31 Rx anafilactoide, rash cutáneo, prurito, SBO, LDH, náuseas, vómitos, dolor torácico, hipotensión, tinitus Bevacizumab 14 Granulocitopenia, Leucopenia, Shock anafiláctico, IAM, ACV, hipotensión, prurito Fechadas entre Jun.2012 Tocilizumab 1 Hipercolesterolemia/ Hipertrigliceridemia Trastuzumab 2 Rubor facial, edema periocular, rash no pruriginosa, eritema corporal Fuente: Respuesta a consulta (14/09/12), Subdepto Farmacovigilancia, ANAMED, ISP

47 Biofármacos en el HCVB

48 Biofármacos en HCVB Bevacizumab Avastin Blanco Factor de Crec. Del Endotelio Vascular Indicación Ca Colon (c/21d) Degen. Macular relacionada edad Valor Pesos Ch * FCO Adalimumab Humira TNF AR (c/14d) Abciximab Reopro Receptor IIb/IIIa plaquetas humanas Prev. complicaciones card. isquémicas Palavizumab Synagis Virus Respiratorio Sincicial Prev de VRS en prematuros Etanercept Enbrel TNF AR (semanal)

49 Biofármacos en HCVB Blanco Indicación Valor Pesos Ch *FCO Rituximab Mabthera Ag CD20 Linfocitos B Linfoma(c/21d), AR (c/15d) Trastuzumab 440mg Herceptin Prot HER2 Ca Mama (c/21d) Imiglucerasa Cerezyme Sustituye enzima Enf. Gaucher tipo 1 (4 fcos c/2sem) Interferon beta 1A Avonex Citoquina, sustituye al de origen natural, calmando sist inmune, previene recaidas Esclerosis Múltiple

50 Biofármacos en HCVB Basiliximab Simulec Blanco Cadena α del IL-2 en linf T activados Acción Profilaxis de rechazo agudo Tx Renal (4 fcos*5días) Valor Pesos Ch *FCO Filgastrim Citoquina, regula la producción y liberación de neutrófilos de la médula ósea Neutropenia (Ca mama 3. Ca test 5) Tocilizumab IL-6 AR (2 fcos mensuales) Somatropina Hormona, estimula el crecimiento, reproducción celular, y la regeneración. Trastornos del crecimiento asociados a deficiencia de GH

51 Conclusión Los fármacos obtenidos a través de procesos biotecnológicos tienen una serie de características que los diferencian claramente de los fármacos que se obtienen por síntesis química, desde los primeros estadios de su investigación hasta las repercusiones que tiene su utilización clínica. Estas características diferenciales hacen que conceptualmente deban ser considerados como una clase especial de medicamentos para los que no son aplicables muchos de los condicionamientos y requerimientos que hemos venido manejando en los últimos años, y que actualmente requieren una profunda revisión y actualización. Es necesario realizar seguimientos de ellos en cuanto a eficacia y seguridad. La reconstitución del producto es de vital importancia.