Prevalencia, fisiopatología y papel del sistema renina-angiotensina en la fibrilación auricular del hipertenso

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1 HIPERTENSIÓN ARTERIAL Y FIBRILACIÓN AURICULAR: NUEVOS RETOS EN PREVENCIÓN Y TRATAMIENTO Moderadores: Dr. Antonio Coca (Barcelona) Dr. Josep Redón (Valencia) Prevalencia, fisiopatología y papel del sistema renina-angiotensina en la fibrilación auricular del hipertenso Resumen de la ponencia presentada por el: Dr. Athanasios Manolis Atenas. Grecia Resumen elaborado por la Dra. Esther Gargallo y el Dr. Pedro Pablo Casado Definición de fibrilación auricular La fibrilación auricular (FA) es una arritmia en la que coexisten múltiples ondas que ocasionan una actividad auricular rápida e irregular (con una frecuencia auricular que oscila entre 400 y 600 latidos por minuto). En la representación electrocardiográfica la onda P que representa la despolarización auricular normal se ve sustituida por una rápida oscilación u ondas de fibrilación, que varían en amplitud, profundidad y duración. Si la conducción aurículo-ventricular está intacta se produce una respuesta ventricular irregular y rápida. En la Fig. 1 pueden verse las diferentes categorías para clasificar la FA en dependencia de su duración o actitud terapéutica que reflejan las guías clínicas más recientes de la Sociedad Europea de Cardiología. Prevalencia de la fibrilación auricular La FA es una arritmia sumamente prevalente, la cual se presenta en un mayor porcentaje de pacientes (tanto mujeres como hombres) según avanzamos en los grupos de edad de la población (Fig. 2), con una expectativa o estimación de que en el año 2050 se haya duplicado la prevalencia de esta afectación (a consecuencia del envejecimiento de la población, el incremento de la prevalencia de insuficiencia cardiaca crónica y el incremento en la prevalencia de diversos factores de riesgo para FA como son la obesidad, la hipertensión arterial, la diabetes mellitus, etc.). Como reflejo de esta tendencia, podemos apreciar cómo en los últimos 20 años se han incrementado en un 60% los ingresos hospitalarios a consecuencia de la FA. 25

2 HIPERTENSIÓN ARTERIAL Y FIBRILACIÓN AURICULAR: NUEVOS RETOS EN PREVENCIÓN Y TRATAMIENTO Clasificación de la FA según las guías clínicas de la Sociedad Europea de Cardiología (ESC) 2010 Clasificación Primer diagnóstico Paroxística Persistente Persistente de larga duración Permanente Definición. Primer episodio reconocido de FA. Independientemente de la duración o de la presencia y severidad de síntomas relacionados a la FA. FA que cede de forma espontánea, habitualmente en las primeras 48 horas. FA que persiste más de 7 días y que requiere cardioversión para su finalización. FA con duración mayor de 1 año cuando se decide adoptar una estrategia de control del ritmo. La presencia de la arritmia es aceptada por el paciente (y por el clínico). Fig. 1. Factores de riesgo para el desarrollo de fibrilación auricular Debemos destacar que existen por una parte factores de riesgo, condiciones clínicas y marcadores para el desarrollo de FA (Fig. 3). Algunos de estos factores de riesgo son muy prevalentes en la población con FA, como es el caso de la hipertensión arterial (HTA), en todos los grandes ensayos clínicos sobre FA la prevalencia de la HTA supera el 50%, llegando a alcanzar en algunos de estos trabajos hasta el 90% (Fig. 4). En un estudio como el Framinghan, con más de 38 años de seguimiento, se observó que el principal factor favorecedor para el desarrollo de FA era la presencia de hipertrofia ventricular izquierda (riesgo relativo de 3,5 aproximadamente), seguido de la diabetes (RR de 1,8) y la HTA (RR de 1,5). La cuestión es que el efecto de estos factores de riesgo y las diversas consecuencias de los mismos sobre el sistema cardiovascular hacen que la FA puede aparecer en diferentes momentos durante la evolución natural de la enfermedad cardiovascular, e igualmente la aparición de la FA puede favorecer la aparición de otros eventos cardiovasculares o favorecer en la progresión de ese continuo cardiovascular (Fig. 5). 26

3 Prevalencia, fisiopatología y papel del sistema reninaangiotensina en la fibrilación auricular del hipertenso Prevalencia de la FA con la edad Prevalencia (%) Mujeres (n = 4.053) Varones (n = 2.590) >85 Edad (años) Data from Heeringa J et al. Eur Heart J 2006;27: Fig. 2. Factores de riesgo, condiciones clínicas y marcadores para el desarrollo de FA Factores de Riesgo: Edad Hipertensión arterial Diabetes mellitus Obesidad Síndrome metabólico Consumo de alcohol Hábito tabáquico Condiciones clínicas: Hipertrofia ventricular izquierda Infarto de miocardio Insuficiencia cardiaca Apnea obstructiva del sueño Disfunción renal Valvulopatía cardiaca Enfermedad tiroidea Marcadores: Incremento de la rigidez arterial Dilatación de la aurícula izquierda Incremento del intervalo PR Peso al nacer Proteína C reactiva Marcadores inflamatorios Marcadores neurohormonales Variantes genéticas Presión de pulso Fig. 3. Diagnóstico de la fibrilación auricular En todos los pacientes con FA debe realizarse una historia clínica completa, una exploración física exhaustiva, un electrocardiograma (ECG), una radiografía de tórax, un ecocardiograma transtorácico, análisis sanguíneos incluyendo la función tiroidea) y una prueba de tolerancia física. En algu- 27

4 HIPERTENSIÓN ARTERIAL Y FIBRILACIÓN AURICULAR: NUEVOS RETOS EN PREVENCIÓN Y TRATAMIENTO Prevalencia de HTA en ensayos sobre FA Paciente con hipertensión arterial (%) PIAF 55 RACE 62,6 64,4 51 STAF HOT CAFÉ Población con FA 71 51,8 68 AFFIRM predominant AFFIRM overall CHARM RECORD AF 63 ACTIVE I 86,6 86,3 Heart Survey ATHENA 80 ROCKET RELY AVERROES Fig. 4. Presencia de la FA en diferentes estadios del Continuo Cardiovascular IAM Coronariopatía Activación neurohormonal Daño orgánico subclínico FA Remodelado Dilatación ventricular Factores de riesgo Hipertensión Diabetes Hábito tabáquico Obesidad Hipertrofia V. izq. Insuficiencia cardiaca Fig

5 Prevalencia, fisiopatología y papel del sistema reninaangiotensina en la fibrilación auricular del hipertenso nos pacientes seleccionados según sus características podrá realizarse un ecocardiograma transesofágico, una angiografía coronaria, estudio electrofisiológico o una resonancia magnética cardiaca. El ECG es una herramienta esencial en el diagnóstico de la FA. Nos va a permitir valorar la anormalidad del ritmo cardiaco (comprobar la presencia de FA con la ausencia de las ondas P normales), ver datos de posible isquemia, hipertrofia ventricular izquierda, duración de los intervalos QRS y QTc, datos de preexcitación, etc. La utilización de un holter (registro electrocardiográfico continuo portátil) puede ser de gran utilidad para detectar FA asintomáticas, evaluar a pacientes con FA paroxísticas, evaluar respuestas al tratamiento y asociar síntomas con alteraciones determinadas del ECG. Otra herramienta diagnóstica utilizada de rutina en todo los pacientes con FA es el ecocardiograma transtorácico, dado que es una técnica no invasiva y que nos permite evaluar la presencia de trombos en la aurícula izquierda, determinar los tamaños ventriculares y auriculares (de importancia a la hora de plantear el posible tratamiento de la FA), confirmar y cuantificar la hipertrofia ventricular y evaluar afectaciones valvulares y del pericardio. Fisiopatología y consecuencias de la fibrilación auricular La FA es una entidad progresiva, de tal manera que muchos pacientes que presentan inicialmente una FA paroxística, con la evolución del tiempo van a desarrollar una FA persistente y algunos seguirán progresando hasta alcanzar una FA permanente. En los estadios iniciales tendrá mayor importancia el componente de estimulación eléctrica, mientras que con la evolución será el sustrato dependiente quien favorezca el mantenimiento de la arritmia. Como es una entidad progresiva, con el transcurso del tiempo la FA va a provocar un remodelado cardiaco, tanto a nivel eléctrico (acortando el período refractario auricular), como un remodelado de la contractilidad cardiaca (se reduce la contractilidad auricular pudiendo desarrollar dilatación auricular) como un remodelado estructural (con cambios histológicos, pudiendo ocasionar igualmente dilatación de aurícula y orejuela izquierda). 29

6 HIPERTENSIÓN ARTERIAL Y FIBRILACIÓN AURICULAR: NUEVOS RETOS EN PREVENCIÓN Y TRATAMIENTO La fibrosis puede ser una causa que favorezca el desarrollo de la FA (dado que el tejido fibrosado no conduce la actividad eléctrica de forma efectiva, lo cual puede favorecer la disrupción del ritmo normal cardiaco). Entre las posibles causas para el desarrollo de la fibrosis encontramos la isquemia, la activación de vías patológicas por la dilatación auricular que inducen el incremento de producción de factores profibróticos, factores genéticos y ciertas entidades inflamatorias (pericarditis, sarcoidosis o desórdenes autoinmunes). Otra de las consecuencias de la FA es que la falta de contracción adecuada de la aurícula izquierda favorece el estasis sanguíneo en la aurícula y la orejuela izquierda, donde se originan el 90% de los trombos en los sujetos con FA de origen no valvular. Este efecto provoca que la FA sea un factor de riesgo independiente para el desarrollo de accidentes cerebrovasculares (ACV). La FA incrementa el riesgo de ACV en 5 veces con respecto a población normal (1 de cada 6 eventos de ACV ocurre en población con FA), este riesgo permanece incluso en pacientes con FA sin síntomas. El riesgo de desarrollar ACV se incrementa con la edad de los pacientes (Fig. 6).Pero de forma añadida la FA no sólo aumenta la incidencia de los episodios de ACV, sino que también incrementa, con respecto a la población que no presenta FA, la recurrencia de nuevos eventos de ACV en el año siguiente y la mortalidad a los 30 días y al año (Fig. 6). De forma independiente a la incidencia sobre los ACV la presencia de la FA también empeora el pronóstico de otras comorbilidades, como se aprecia en la Fig. 7. Estrategias terapéuticas adecuadas y papel del sistema renina-angiotensina en la fibrilación auricular El sistema renina-angiotensina (SRA) tiene efectos directos e indirectos sobre la aurícula, así la angiotensina-ii sobre la aurícula va a producir un incremento de la presión en la misma, un aumento de la dilatación y favorecer la fibrosis, todo ello son sustratos favorables para el desarrollo de la FA, y es por ello que se ha propuesto que los fármacos que actúan bloqueando este SRA pueden tener un efecto preventivo en el desarrollo de la FA o inferir en una mejor evolución de la misma. Lo cierto es que los metaanálisis 30

7 Prevalencia, fisiopatología y papel del sistema reninaangiotensina en la fibrilación auricular del hipertenso Incidencia de ACV por cada 100 pacientes/año Prevalencia de HTA en ensayos sobre FA Incidencia de ACV después del diagnóstico de FA (varones) Edad (años) 22 años de seguimiento para hombres de población danesa Frost et al. Neuroepidemiology 2007;28: Fig. 6. La FA empeora el pronóstico de pacientes con otras comorbilidades Pacientes con nueva FA Hipertensión 1 n = 8851 Seguimiento 4,8 ± 1 años ICC 2 n = 1470 Seguimiento: 5,6 años IAM 3 n = Seguimiento: 4 años Eventos Eventos cardiovasculares ACV fatal y no fatal Hospitalización por ICC Mortalidad en varones Mortalidad en mujeres Mortalidad intrahospitalaria Mortalidad a largo plazo (4 años) Riesgo X 1,88 X 3 X 5 X 1,6 X 2,7 X 1,98 X 1,78 1. Adapted from Wachtell K et al. Cardiol 2005;45: Adapted from Wang et al. Circulation 2003;107: Adapted from Pizzetti F et al. Heart 2001;86: Fig. 7. sobre este tema (Fig. 8) tan sólo muestran un beneficio de los IECA o ARA- II en los pacientes con insuficiencia cardiaca para prevenir la aparición de nuevos casos de FA. 31

8 HIPERTENSIóN ARTERIAL Y FIbRILACIóN AURICULAR: NUEVOS RETOS EN PREVENCIóN Y TRATAMIENTO Prevención de FA por los inhibidores del SRA Estudio o Tratamiento Control RR Peso subcategoría n/n n/n 95% CI % 01 Hipertensión arterial Hansson (CAPP) 117/ /5459 6,39 Hansson (STOP-2) 200/ /4215 6,97 Wachtell /LIFE) 150/ /4182 6,73 Salehian (HOPE) 86/ /4044 5,95 Schmieder (VALUE) 252/ /6888 7,06 Yusuf (TRANSCEND) 182/ /2857 6,72 Subtotal (95% CI) ,82 Eventos totales: 987 (Tratamiento), 1283 (Control) 02 Post IAM Pederson (TRACE) 22/790 42/787 3,99 Pizzetti (GISSI-3) 665/ /8846 7,45 Subtotal (95% CI) ,45 Eventos totales: 687 (Tratamiento), 763 (Control) 03 Insuficiencia cardiaca Vermes (SOLVD) 10/186 45/189 2,80 Ducharme (CHARM) 177/ /3188 6,78 Maggioni (Val-HeFT) 113/ /2190 6,44 Subtotal (95% CI) ,03 Eventos totales: 300 (Tratamiento), 434 (Control) Schnieder M. et al. JACC;55:2299 Fig. 8. Otro trabajo realizado a través de una base de datos de población de Gran bretaña en pacientes que recibían tratamiento antihipertensivo ( ) evaluaron los nuevos casos de FA (4.661) determinando que el mayor riesgo existía con los calcioantagonistas, y que en comparación los betabloqueantes tenían un riesgo de 0,78, los IECA de 0,75 y los ARA-II de 0,75 (el menor de los cuatro principios). El beneficio de prevenir la aparición de la FA con los fármacos que bloquean el SRA se ha observado principalmente en pacientes de muy alto riesgo para desarrollarla (pacientes con disfunción ventricular, hipertrofia ventricular izquierda y pacientes postinfartados). No existen datos que soporten que ningún otro tratamiento prevenga el desarrollo de FA. 32

9 HIPERTENSIÓN ARTERIAL Y FIBRILACIÓN AURICULAR: NUEVOS RETOS EN PREVENCIÓN Y TRATAMIENTO Moderadores: Dr. Antonio Coca (Barcelona) Dr. Josep Redón (Valencia) Tratamiento de la fibrilación auricular Resumen de la ponencia presentada por el: Dr. Lluis Mont Barcelona. España Resumen elaborado por la Dra. Esther Gargallo y el Dr. Pedro Pablo Casado La importancia del tratamiento de la fibrilación auricular (FA) radica en que se trata de una enfermedad muy frecuente (cada vez con una prevalencia mayor debido a las características demográficas globales) y con unas implicaciones de morbimortalidad de elevada trascendencia (duplica el riesgo de muerte, multiplica por 4-6 el riesgo de ictus, incrementa el riesgo de hospitalizaciones, etc.). El primer paso para plantear el adecuado tratamiento en un paciente con FA es evaluar la presencia, grado y control de los diversos factores de riesgo cardiovascular, los cuales pueden o bien favorecer la aparición de la FA o predisponer a su persistencia en un sujeto y propiciar un mal control de la misma (hipertensión arterial, insuficiencia cardiaca sintomática, enfermedad valvular, coronariopatía, obesidad, diabetes mellitus, disfunción tiroidea, insuficiencia renal, etc.). Otros factores de riesgo favorecedores para el desarrollo de FA son: la edad (mayor riesgo a mayor edad), el sexo (mayor tendencia en el sexo masculino), la talla (a mayor estatura mayor riesgo, incrementando el riesgo relativo a partir de una estatura de 170 cm, (Fig. 1), esta tendencia va más allá del mayor tamaño auricular, y podría explicar en parte la mayor incidencia actual de FA dada la mayor estatura de las actuales generaciones) y la práctica de deportes de resistencia (su práctica rutinaria puede incrementar el riesgo relativo de desarrollar FA hasta en 5 veces). Una vez establecida la fibrilación auricular lo primero que debe es catalogarse o clasificarse esa arritmia (Fig. 2), para ello contamos con cuatro categorías en dependencia del tiempo de evolución y reversibilidad de la arritmia. En la reciente actualización de las guías clínicas del manejo de la FA por la sociedad europea de cardiología se ha añadido una cuarta categoría (previamente eran tres, habiendo añadido la categoría de fibrilación persistente de larga duración, más de un año, que es de utilidad a la hora de plantear o no una posible cardioversión, pues la per- 33

10 HipERtEnsión ARtERiAL y FibRiLAción AuRicuLAR: nuevos REtos En prevención y tratamiento Riesgo relativo Estatura/talla (cm) Fig. 1. Riesgo relativo de desarrollar FA en población sin factores de riesgo asociados en dependencia de la talla. manencia prolongada en FA es un factor predictor negativo para lograr de nuevo el ritmo sinusal). Los siguientes pasos en la evaluación de esta arritmia serían valorar la respuesta ventricular, decidir de forma inmediata la necesidad o no de anticoagulación, tomar una decisión inicial sobre si adoptar una actitud de control del ritmo (tratar de realizar cardioversión a ritmo sinusal) o si, por el contrario aceptamos un control de la frecuencia cardiaca manteniendo la FA (esta decisión puede postponerse si fuera preciso), y, por último, valorar el tratamiento de la enfermedad subyacente. El orden en la que abordar cada uno de estos factores puede variar en dependencia de las características de paciente y de la situación clínica particular. Las guías clínicas intentan simplificar esta variabilidad de decisiones a través de algoritmos como el que se muestra en la Fig. 3. En cuanto al tratamiento farmacológico, después de llevar muchos años sin novedades terapéuticas a este nivel en la FA, se han incorporado de forma reciente principios como la dronedarona y el vernakalant útiles en la cardioversión farmacológica. 34

11 Tratamiento de la fibrilación auricular Tipos de fibrilación auricular Episodio de fibrilación auricular diagnosticado por primera vez Paroxística (normalmente 48 h) Persistente (> 7 días o que requiere CV) Persistente de larga duración (> 1 año) Permanente (aceptada) European Heart Journal (2010) 31, Fig. 2. Algoritmo de manejo global para los pacientes con FA Fibrilación auricular Cuestiones relacionadas con la anticoagulación Control de la frecuencia y el ritmo Tratamiento de la enfermedad subyacente Tratamiento causal Registrar ECG de 12 derivaciones Evaluar riesgo de TE Tipo de FA Síntomas Considerar derivación a especialista Puntuación EHRA basal Enfermedad asociada Evaluación inicial Anticoagulación oral Aspirina Ningún tratamiento Control de la frecuencia ± control del ritmo Antiarrítmicos Ablación ACEIs/ARA-II Estatinas/PUFAs Otros European Heart Journal (2010) 31, Fig. 3. Algoritmo de manejo global de la FA según la sociedad europea de cardiología. 35

12 HIPERTENSIÓN ARTERIAL Y FIBRILACIÓN AURICULAR: NUEVOS RETOS EN PREVENCIÓN Y TRATAMIENTO Elección del fármaco antiarrítmico de acuerdo a la patología subyacente Enfermedad cardiaca mínima o inexistente Cardiopatía subyacente significativa? Prevención del remodelado IECA/ARA-II/estatina Bloqueo b cuando sea adecuado Tratamiento de la enfermedad subyacente y? Prevención/reversión o remodelado - IECA/ARA- II/estatina. Bloqueo b cuando sea adecuado HT EC ICC Sin HVI Dronedarona/Flecainida/ Propafenona/Sotalol HVI NYHA I/II estable Dronedarona Dronedarona Dronedarona Sotalol NYHA III/IV o NHYA II inestable Amiodarona Amiodarona Amiodarona IECA=inhibidor de la enzima de conversión de la angiotensina, ARA-II=antagonista del receptor de la angiotensina II; EC=enfermedad coronaria, ICC=insuficiencia cardiaca congestiva, HT=hipertensión, HVI=hipertrofia ventricular izquierda, NYHA= clase funcional de la New York Heart Association, inestable=descompensación cardiaca dentro de las 4 semanas previas, Agentes antiarrítmicos se enumeran en orden alfabético dentro de cada caja de tratamiento?= Presencia de "aguas arriba" la terapia para la prevención del remodelado auricular sigue siendo controvertido Fig. 4. En cuanto al control de la frecuencia cardiaca no existen novedades importantes en el tratamiento farmacológico, siendo de primera elección el empleo de betabloqueantes o calcio-antagonistas, y de segunda línea la digital (excepto en casos de insuficiencia cardiaca). En el caso de que se desee mantener al paciente en una estrategia de control de ritmo (revertir a ritmo sinusal) debe tenerse en cuenta que ello sólo está indicado en caso de que el paciente esté sintomático, de lo contrario no se ha demostrado eficacia de esta estrategia de tratamiento con respecto a la estrategia de control de frecuencia. La eficacia de los antiarrítmicos en mantener el ritmo sinusal es modes- 36

13 Tratamiento de la fibrilación auricular ta. Hay que tener en cuenta que los antiarrítmicos pueden eliminar las recurrencias de FA, pero también pueden reducir los episodios, lo cual es un resultado positivo parcial. Si no se obtiene una respuesta positiva con un antiarrítmico, otro compuesto si puede lograrlo. Cualquier antiarrítmico empleado va a tener un efecto proarrítmico y efectos extracardiacos indeseables. La seguridad debe ser el criterio mayor de elección, por delante de la eficacia, dados los potenciales efectos adversos importantes y de consideración que pueden presentar. En la Fig. 4 vemos el algoritmo propuesto por la sociedad europea de cardiología para la elección del antiarrítmico para la cardioversión farmacológica. Nótese cómo se ha suprimido la dronaderona en los pacientes con insuficiencia cardiaca a raíz de datos recientes (resultados del estudio PALLAS en los que había un incremento de la mortalidad en el brazo de dronaderona, aunque aún no se ha justificado la causa de estos datos). Existen también nuevos fármacos en desarrollo para la FA, por ejemplo la ranolazina, que tiene un efecto de inhibición sobre los canales de sodio, potasio y de calcio, y que en modelos experimentales previene la torsade de pointes con QT largo y produce un bloqueo selectivo del canal de sodio en la aurícula (tiene efectos diferentes sobre aurícula y ventrículo, lo cual puede favorecer su efecto sobre la FA en la aurícula sin tener tantos efectos secundarios proarrítmicos en el ventrículo). De forma independiente al tratamiento farmacológico que se ha comentado existe la posibilidad de actuar sobre la FA a través de la ablación, una técnica de pocos años de vida que se está desarrollando y perfeccionando. Para maximizar el éxito de esta técnica es muy importante la adecuada selección de los pacientes (sujetos jóvenes, con aurículas poco o moderadamente dilatadas y con poco tiempo de evolución tienen una mayor probabilidad de éxito, otro factores implicados son la etiología y el tipo de FA). Se están desarrollando nuevas técnicas que favorecen la realización y eficacia de la ablación; mapeo de la aurícula izquierda, aislamiento de venas pulmonares con doble catéter, etc. Esta técnica también implica una serie de complicaciones, la más frecuente es el sangrado o taponamiento pericárdico (rondando el 2%), otras menos frecuentes son la isquemia coronaria (por burbujas), embolias, etc., pero de media es un proceso seguro. 37

14 HIPERTENSIÓN ARTERIAL Y FIBRILACIÓN AURICULAR: NUEVOS RETOS EN PREVENCIÓN Y TRATAMIENTO Moderadores: Dr. Antonio Coca (Barcelona) Dr. Josep Redón (Valencia) Nuevos retos en anticoagulación Resumen de la ponencia presentada por el: Dr. Miguel Camafort Barcelona. España Resumen elaborado por la Dra. Esther Gargallo y el Dr. Pedro Pablo Casado Son múltiples las evidencias que demuestran el beneficio de la anticoagulación en el contexto de la fibrilación auricular (FA) para prevenir la aparición de eventos cardiovasculares como el ictus. Un concepto más actual es la importancia en la prontitud a aplicar la anticoagulación, la cual debe iniciarse una vez que se haya constatado la presencia de la FA en un trazado electrocardiográfico, y siempre después de haber valorado las diferentes escalas de riesgo/beneficio (escala de riesgo de ictus CHA 2 DS 2 -VASc, escala de riesgo de hemorragias HAS-BLED o similares) en cada individuo. A pesar de estas evidencias, las cuales quedan reflejadas en las guías clínicas como una clara indicación de anticoagular al paciente con FA a menos que exista una contraindicación precisa, la situación real es que existe un elevado porcentaje de pacientes en FA que no reciben el adecuado tratamiento anticoagulante (Fig. 1), siendo la edad avanzada uno de los principales factores implicados en la falta de esta medida cuando está indicada. De forma tradicional la anticoagulación en la FA se ha recomendado a través del empleo de los antagonistas de la vitamina K (evidencia clase I y nivel A en las guías de práctica clínica), al haber demostrado una reducción de la presencia de ictus en pacientes con FA del 68% comparado con el placebo (Fig. 2). Los antagonistas de la vitamina K tienen importantes limitaciones en su utilización clínica; su ventana terapéutica es estrecha (INR entre 2 y 3, por debajo de 2 se incrementa el riesgo de ictus de forma exponencial, y por encima de 3 el incremento exponencial corresponde al riesgo de sangrado, y las evidencias muestran que un gran porcentaje de pacientes anticoagulados no se encuentran en este rango adecuado, como muestra la Fig. 3), existe una amplia variabilidad inter e intrasujeto (por variaciones del metabolismo, interacciones medicamentosas o de 38

15 Nuevos retos en anticoagulación 80 Uso de warfarina cuando está indicada (%) % 58% 61% 57% 55% Global 35% 0 < Edad en años Go A et al. Ann Intern Med 1999;131:927 Fig. 1. Porcentaje de pacientes con FA e indicaciones de anticoagulación que están recibiendo realmente tratamiento anticoagulante en dependencia de la edad. alimentos) por lo que se hace preciso la necesidad de monitorización y ajuste continuo, además el inicio de acción es lento y la finalización de su efecto prolongada. Todos estos argumentos pueden influenciar en la existencia de ese elevado porcentaje de pacientes que no reciben antagonistas de la vitamina K a pesar de tener indicación de ello por presentar FA, y ello hace que se busquen nuevos fármacos anticoagulantes que salven las dificultades e inconvenientes de los actuales. Dentro del arsenal terapéutico actual para el área de la anticoagulación disponemos de diferentes familias que actúan a distintos niveles de la cascada de la coagulación (Fig. 4), los fármacos más recientes en este campo actúan sobre los factores II y X activados, y a continuación comentaremos los resultados de los estudios y ensayos clínicos recientes que respaldan el empleo de estas moléculas en la FA. El primer gran ensayo clínico en FA sobre los nuevos anticoagulantes fue el estudio RE-LY, el cual comparaba dos dosis de dabigatran (inhibidor del factor IIa) 110 y 150 mg dos veces al día contra warfarina en más de pacientes con FA y factores de riesgo para desarrollar un ictus. En cuanto a eficacia la dosis de dabigatran 39

16 HIPERTENSIÓN ARTERIAL Y FIBRILACIÓN AURICULAR: NUEVOS RETOS EN PREVENCIÓN Y TRATAMIENTO Prevención de ictus en FA por los anticoagulantes inhibidores de la vitamina K Mejor warfarina Mejor control AFASAK SPAF BAATAF CAFA SPINAF EAFT Agrupado 100% 50% 0-50% -100% European Heart Journal (2010) 31, Fig. 2. Diferentes ensayos que muestran el beneficio del empleo de la warfarina (antagonista de la vitamina K) comparada con el placebo o antiagregación en los pacientes con FA para prevenir los ictus. Efectividad de la anticoagulación con fármacos antivitamina K en pacientes en FA INR por encima del rango terapéutico 6% Sin anticoagulación 65% INR en rango terapéutico 15% INR por debajo de rango terapéutico 13% Samsa GP, et al. Arch Intern Med 2000;160:967. Fig

17 Nuevos retos en anticoagulación Anticoagulantes y sus dianas Oral directo TF/VIIa Parenteral indirecto Los antivitamina K inhiben la síntesis hepática de diferentes factores de la coagulación Rivaroxaban Apixaban Edoxaban X VIIIa Va Xa IX IXa AT AT Fondaparinux Heparina bajo peso molecular Ximelagatran Dabigatran AZD 0837 II IIa AT Heparina no fraccionada Fibrinógeno Fibrina Weitz et al. J Thromb Haemost 2005;3: Weitz et al. Chest 2008;133: Ansell et al. Chest 2008; Fig mg dos veces al día demostró no inferioridad con respecto a la warfarina, sin embargo la dosis de 150 mg dos veces al día comportó superioridad en la prevención de ictus con respecto al antagonista de la vitamina K (Fig. 5). Un hecho destacable fue la incidencia de infartos agudos de miocardio, con tasas similares entre warfarina y dabigatran 110 mg, pero algo mayores en el grupo de dabigatran 150 mg (se cree que la warfarina puede proporcionar cierto efecto antitrombótico cardioprotector). Sobre la seguridad, la incidencia de hemorragias fue similar entre los grupos de warfarina y dabigatran 150 mg, pero menores para dabigatran 110 mg, no obstante se observaron más hemorragias letales e intracraneales con warfarina que con ambos grupos de dabigatran. El estudio ARISTOTLE comparó el apixaban 5 mg (inhibidor del factor Xa) contra la warfarina en más de pacientes con FA y al menos un factor de riesgo más para el desarrollo de ictus, buscando la no inferioridad con respecto a la warfarina. El apixaban logró una reducción del riesgo relativo de ictus del 21% con respecto a la warfarina, con una P de no inferioridad significativa (e igualmente también 41

18 HIPERTENSIóN ARTERIAL Y FIbRILACIóN AuRICuLAR: NuEvOS RETOS EN PREvENCIóN Y TRATAMIENTO RE-LY-Resultados Razón de riesgo acumulada 0,05 0,04 0,03 0,02 0,01 0,00 Dabigatran, 110 mg Warfarina Dabigatran, 150 mg Meses Razón de riesgo acumulada de ictus según el grupo de tratamiento SJ Connolly et al. N Engl J Med 2009;361: Fig. 5. alcanzó significación estadística para superioridad, Fig. 6). Igualmente en cuanto a seguridad apixaban demostró superioridad con respecto a warfarina, con una reducción de la tasa de hemorragias graves del 31% con respecto a ésta (Fig. 7). Por último disponemos de los datos del estudio ROCKET AF, en el que se compara el rivaroxaban (inhibidor del factor Xa) 20 mg una administración al día contra la warfarina en más de pacientes con FA no valvular. El rivaroxaban demostró una reducción del riesgo relativo del 21% para la aparición de ictus o embolismos sistémicos (Fig. 8). Las tasas de hemorragias fueron similares entre ambos grupos (mayores y menores, un total de 14,5% al año), sin embargo, con rivaroxaban se observó una clara reducción en las hemorragias intracraneales y fatales con respecto a la warfarina. El conjunto de estos estudios demuestra la eficacia de los nuevos anticoagulantes, que parecen ser una alternativa no sólo eficaz, sino también segura para el tratamiento en pacientes con FA, si bien deben aplicarse sólo al tipo de poblaciones estudiadas. Aún no se disponen de datos que comparen el coste global total del tratamiento anticoagulante habitual (antagonistas de la vitamina K) frente a los nuevos anticoagulantes. 42

19 Nuevos retos en anticoagulación Resultados Ictus (isquémico o hemorrágico) o embolismo sistémico Porcentaje con evento p (no inferioridad) < 0,001 Warfarina Apixaban Meses 21% RRR N. En riesgo Apixaban Warfarina CB Granger et al. N Engl J Med 2011;365: Apixaban 212 pacientes, 1,27% por año Warfarina 265 pacientes, 1,60% por año HR 0,79 (95% CI, 0,66-0,95); P (superioridad) = 0,011 Fig. 6. Hemorragias graves Porcentaje con evento Warfarina Apixaban Meses 31% RRR N. En riesgo Apixaban Warfarina CB Granger et al. N Engl J Med 2011;365: Apixaban 327 pacientes, 2,13% por año Warfarina 462 pacientes, 3,09% por año HR 0,69 (95% CI, 0,60-0,80); P < 0,001 Fig

20 HIPERTENSIÓN ARTERIAL Y FIBRILACIÓN AURICULAR: NUEVOS RETOS EN PREVENCIÓN Y TRATAMIENTO ROCKET AF-Resultados Tasa acumulada de eventos (%) Ictus o embolismo sistémico HR = 0,79 (0,66, 0,96) p < 0,001 (no-inferioridad) Warfarina Rivaroxaban Días desde la aleatorización N. en riesgo Rivaroxaban 6,958 6,211 5,786 5,468 4,406 3,407 2,472 1,496 Warfarina 7,004 6,327 5,911 5,542 4,461 3,478 2,539 1,538 CB Granger et al. N Engl J Med 2011;365: Fig. 8. Para los pacientes en los que está contraindicada la anticoagulación se dispone en la actualidad de dispositivos implantables a nivel de la orejuela izquierda, existen diferentes modelos, y en diversos trabajos han demostrado eficacia en la reducción de la presencia de eventos cardioembólicos, aunque el principal factor limitador e implicado en este efecto parece ser la pericia del equipo que lo implanta. 44