FARMACOCINÉTICA Y METABOLISMO

Transcripción

1 RYTMOL Propafenona Noas Farma Uruguay La propafenona es un antiarrítmico de la clase 1C. Los antiarrítmicos de la clase 1C entre ellos la propafenona bloquea los canales rápidos de sodio disminuyendo la pendiente de los potenciales de acción en las fibras de Purkinje y en menor nivel a las fibras miocárdicas retardando la conducción. El umbral de excitabilidad esta incrementado y el período refractario se encuentra prolongado. Reduce la actividad gatillo y el automatismo espontáneo. En estudio con perros han mostrado que el efecto beta-simpaticolítico de la propafenona es 50 veces menor que el propanolol. En estudios clínicos en humanos utilizando isoproterenol, la potencia de bloqueo beta adrenérgico de la propafenona fue 1/40 la del propanolol. El efecto anestésico de la propafenona es equivalente a la procaína. FARMACOCINÉTICA Y METABOLISMO La propafenona se absorbe casi completamente luego de la administración oral. El pico plasmático ocurre aproximadamente en 3.5 horas después de la administración. La farmacocinética de la propafenona no es lineal ya que presenta una metabolización hepática como primer paso y se expone a variabilidades individuales. Por ejemplo cuando se triplica la dosis de 300 a 900mg, la concentración plasmática se aumenta 10 veces. Los alimentos no afectan significativamente la biodisponibilidad en voluntarios sanos cuando reciben dosis repetidas con propafenona. Hay dos patrones genéticos bien diferenciados en relación con la eliminación del fármaco. En 90% de la población la vida media es de 2 a 10 horas, mientras que el resto y en cualquier paciente que consume quinidina en forma simultánea, es más prolongada y su rango abarca de 10 a 32 horas. En los "metabolizadores lentos" la farmacocinética de la droga es lineal. La propafenona sufre una intensa biotransformación hepática con eliminación del 90% de la dosis administrada. Sus metabolitos se excretan por orina (18%-38%) y por heces (53%). INDICACIONES La propafenona esta indicada en pacientes sin patologías estructural cardíaca que presentan: fibrilación auricular paroxística, flutter auricular, taquicardia supraventricular paroxística. Dado que la propafenona puede desarrollar una respuesta ventricular 1:1, es conveniente asociar el uso de fármacos que bloqueen el pasaje en el nodo AV. La propafenona no debe de usarse con el fin del bloqueo de la respuesta ventricular en pacientes con fibrilación auricular. También puede utilizarse propafenona en pacientes que presentan taquicardia ventricular. Debido a su propiedad proarrítmica no se recomienda su utilización en arritmias ventriculares. CONTRAINDICACIONES Hipersensibilidad a los componentes de la droga Insuficiencia cardíaca congestiva descontrolada

2 Shock cardiogénico Trastornos intraventriculares y sinoauriculares de la conducción o generación del impulso en ausencia de marcapaso artificial Bradicardia severa Hipotensión marcada (shock) Trastornos broncoespásticos Enfermedad Pulmonar Obstructiva Crónica Desequilibrio electrolítico Síndrome del nódulo sinusal ("síndrome bradicárdico-taquicárdico") Embarazo y Lactancia Pediatría Efecto proarrítmico. La propafenona al igual que otros antiarrítmicos pueden causar arrítmias tales como taquicardia ventricular, fibrilación ventricular o torsadas de punta. Es fundamental que cuando se comience y en la evolución del tratamiento con propafenona el paciente sea controlado clínicamente y electrocardiograficamente. En estudios clínicos, del total de pacientes tratados con propafenona, el 4.7% de los mismos mostró empeoramiento de su arritmia ventricular o la aparición de una nueva arritmia ventricular. Del porcentaje de pacientes que agravaron su arritmia, 92% ya tenia historia previa de taquicardia ventricular y/o fibrilación ventricular, 71% tenían cardiopatía isquemica y 68% presentaron infarto agudo de miocardio. El efecto proarritmico de pacientes con arritmias de menor entidad o más benignas fue de 1.6%. La mayoría de los eventos arritmicos ocurrieron en la primera semana de utilización de la propafenona. El estudio CAST (Cardiac Arrhythmia Supression Trial), en pacientes con infarto agudo de miocardio previo mostró que en los pacientes tratado con flecainida o encainida una mortalidad o número de paros cardíacos mayor que el grupo placebo, 7.7% vs 3.0%. La aplicación a pacientes tratados con propafenona o que no presentaron infarto agudo de miocardio no es clara, pero es prudente tener en cuenta cuando se utiliza un antiarrítmico de la clase 1C el riesgo significativo en pacientes con cardiopatía estructural. En otro estudio con 474 pacientes con arrtimias supraventriculares la incidencia de taquicardia o fibrilación ventricular fue de 1.9% (9/474). Broncoespasmo Los pacientes con historia de broncoespasmo, por ejemplo asma bronquial o EPOC, no deben de recibir propafenona. Insuficiencia Cardíaca Congestiva En pacientes tratados con propafenona, que tienen FEVI disminuída, no se vió una disminución significativa en la fracción de eyección. De la población tratada se reportaron en 3.7% de los pacientes un empeoramiento o aparición de falla cardiaca. De ellos solo el 0.9% de los casos se le puede atribuir al uso de propafenona. De este 0.9%, 80% de los pacientes presentaban falla cardiaca previa y 85% cardiopatía isquemia. Por su efecto inotropico negativo, la propafenona debe de utilizarse cuando se encuentra completamente compensado. De aparecer agravamiento de la falla con la utilización de propafenona, esta debe de discontinuarse, salvo que la falla cardiaca sea provocada por la arritmia.

3 Alteraciones en la Conducción. La propafenona disminuye la conducción del nodo AV. Puede provocar bloqueo AV de 1º grado. La prolongación del PR y la duración del QRS están directamente relacionados al aumento de la dosis de propafenona. La incidencia de bloqueos de 1º grado, 2º y 3º grado fue de 2.5%, 0.6% y 0.2% respectivamente en una población estudiada de 2127 pacientes. De aparecer bloqueo de 2º o 3º grado la propafenona debe de ser discontinuada.bradicardia fue reportada en 1.5% de la población en estudio. Cuando existe una enfermedad del nodo sinusal no se debe de usar propafenona. La propafenona puede alterar el funcionamiento del marcapaso ya sea natural o artificial por lo que se recomienda monitorizar su funcionamiento cuando se comienza a utilizar propafenona. Alteraciones Hematológicas Agranulocitosis fueron reportadas en pacientes que recibían propafenona. Se observaron en los 2 primeros meses de tratamiento y llevó a la discontinuación del tratamiento. A los 14 días luego de la discontinuación se normalizó el conteo de glóbulos blancos. Se debe de estar atentos en los primeros tres primeros meses de tratamiento la aparición de fiebre inexplicable o descenso en el conteo de glóbulos blancos. Embarazo y Lactancia Se considera categoría C. No existen trabajos adecuados en humano que avalen su utilización. No se sabe si la propafenona se excreta por la leche materna humana. Como la mayoría de los fármacos se excreta por la leche, por lo que no se recomienda la utilización en mujeres amamantando. Pediatría No se recomienda la utilización de propafenona en edad pediátrica ya que no se ha valorado su seguridad. PRECAUCIONES Insuficiencia Hepatocítica Insuficiencia Renal Elevación de los títulos de ANA Falla en la espermatogenesis Disfunción Neuromuscular Carcinogenesis, mutagenesis e infertibilidad Geriatría La propafenona presenta una alta metabolización hepática, por lo que alteraciones en la función hepática llevan a una biodisponibilidad de 70% con respecto de 3-40% de los pacientes con normo función hepática. Por lo tanto se recomienda utilizar con precaución, comenzando con 20-30% de la dosis en pacientes con insuficiencia hepatocítica con respecto a la población normal. Los pacientes portadores de insuficiencia renal debe de monitorizarse la aparición de efectos de sobredosis ya que los metabolitos de la propafenona son eliminados por vía renal. Se ha observado ANA positivos con el comienzo de la utilización de propafenona. Este aumento puede ser pasajero y desaparece con la suspensión. No se asocia el aumento de los títulos de ANA con sintomatología clínica. Si persiste los títulos altos con el tratamiento, el mismo debe de ser discontinuado.

4 Alteraciones de la espermogenesis ha sido encontrada en animales. En 11 voluntarios sanos, la administración de propafenona en estudio de corto plazo, disminuye el conteo de espermatozoides. Este efecto es reversible. En 11 pacientes tratados con propafenona en tiempos prolongados no se vio alterado el número de espermatozoides. Exacerbación de miastenia gravis han sido reportadas en pacientes que recibían propafenona. En estudios animales con altas dosis de propafenona se presentaron carcinogenesis ni mutagenesis. Como ya se hizo referencia en animales también se observó disminución en el conteo de espermatozoides, siendo este efecto reversible. No se ha observado alteraciones en la fertilidad en animales tanto machos como hembras. La población geriátrica no ha mostrado diferencias significativas en los efectos secundarios con respecto a otras poblaciones de pacientes. Dado que esta población es mayor el riego de presentar insuficiencia renal o hepática se recomiendo utilizar propafenona con precaución. INTERACCIONES Quinidina Anestésicos locales Digitálicos Beta bloqueantes Warfarina Cimetidina Desipramina Ciclosporina Teofilina Rifampicina Pequeñas dosis de quinidina inhiben la metabolización por vía de hidroxilación. Existe poca información que recomiende la asociación de propafenona con quinidina. El uso concomitante de propafenona y anestésicos locales, (cirugías, uso dental, etc), puede incrementar el riesgo de efectos secundarios en el sistema nervioso central. La propafenona en dosis de 450mg/día incrementa los niveles de digoxina en sangre en un 35% aproximadamente y 85% en dosis de 900mg/día. No se ve alterado el crearence renal de la digoxina. Por lo tanto cuando se administran ambos, debe de reducirse la dosis de digoxina, debiéndose monitorizar los niveles de digoxina. En pacientes que recibieron propanolol y propafenona, se incrementaron sustancialmente los niveles plasmáticos y la vida media del propanolol. En cambio no se vio alterado los niveles de propafenona. Resultados similares se observaron con metoprolol. La concomitancia del uso con warfarina en 8 voluntarios, mostró un incremento en la concentración plasmática de warfarina de 39% y un aumento del tiempo de protrombina del 25%. Se recomienda cuando se utiliza en conjunto monitorizar el INR y ajustar la dosis de warfarina. El uso concomitante de propafenona y cimetidina, en voluntarios sanos, demostró un incremento de 20% en la concentración de propafenona, sin que esto reportara cambios

5 electrocardiográficos. Cuando se asocia la utilización de propafenona y desipramina, un antidepresivo tricíclico, se elevaron los niveles de propafenona. La propafenona puede incrementar los niveles de ciclosporina. Puede la propafenona incrementar los niveles de teofilina, aumentando el riesgo de toxicidad de la misma. La rifampicina puede aumentar la metabolización y por lo tanto disminuir los niveles plasmáticos y eficacia de la propafenona. Hay poca experiencia con la asociación de propafenona con los calcios antagonistas y diuréticos. No se evidenciaron aumentos significativos de reacciones adversas. REACCIONES ADVERSAS La mayoría de los efectos adversos de la propafenona es a nivel de la esfera gastrointestinal, cardiovascular y el sistema nervioso central. En la esfera gastrointestinal; anorexia, sequedad de boca, sensación de plenitud precoz, nauseas, vómitos, sabor amargo, sensación anestésica en la boca, visión borrosa, vértigo. Muy raramente cansancio, cefaleas, inquietud, pesadez, insomnio. Raramente provoca prurito, exantema. En pacientes añosos hipotensión ortostatica que desaparece con el ajuste de dosis. DOSIS Y ADMINISTRACIÓN La dosis de propafenona debe de individualizarse de acuerdo a la respuesta y a la tolerancia. Se recomienda comenzar con dosis de 150mg cada 8 horas vía oral. El aumento de la dosis es gradual hasta llegar a 300mg cada 8 horas. Dosis superiores a 900mg/día no ha sido probada la seguridad. En los pacientes añosos las dosis iniciales y el aumento deben de ser más lentos. SOBREDOSIS Los síntomas más severos relacionados a la sobredosis aparecen a las 3 horas de la ingesta. Ellos son hipotensión, somnolencia, bradicardia, alteraciones de la conducción auricular y ventricular, raramente convulsiones y arritmias ventriculares de alto grado. Desfibrilación, dopamina e isoproterol son efectivos para el control de las arritmias y la presión sanguínea. Las convulsiones han sido yuguladas con diazepam. Medidas de soporte como asistencia respiratoria y masaje cardíaco puede ser necesario. En caso de sobredosis comunicarse con el C.I.A.T. tel para su manejo. Fórmula: Cada comprimido recubierto contiene: Propafenona Clorhidrato 300 mg; Exc. c.s. Presentación: Rytmol: Cajas de 20 comprimidos recubiertos.

6 MANTENGASE FUERA DEL ALCANCE DE LOS NIÑOS Venta bajo receta profesional. M.S.P. Reg. Nº Ley D.T.: Q.F. Beatriz Raffo NOAS FARMA URUGUAY S.A. Lab. Nº 311 Industria Uruguaya