Ophthalmic Squeeze Dispenser (OSD): Un tamaño sirve para todos?

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1 Investigación y Desarrollo Ophthalmic Squeeze Dispenser (OSD): Un tamaño sirve para todos? Degenhard Marx, Matthias Birkhoff Introducción La discusión sobre el uso de conservantes en las formulaciones oftálmicas aún despierta controversias, pero cada vez más la evidencia apoya el uso de fórmulas oftálmicas sin conservantes para el tratamiento de enfermedades crónicas. Por ejemplo, el ojo seco, una condición en la cual la película lagrimal es deficiente, cada vez más se reconoce como una enfermedad inflamatoria. En este caso, los conservantes pueden empeorar la situación. Para el tratamiento de los síntomas leves, se recomienda el uso de gotas artificiales no irritantes y sin conservantes, mientras que para los casos más graves el uso de un principio anti-inflamatorio se convertirá en el tratamiento estándar. Lo mismo se aplica para el glaucoma, que requiere un tratamiento de por vida. Baudoine et al han demostrado que los riesgos de glaucoma para pacientes que experimentan efectos secundarios graves aumentan con la cantidad de medicamentos oftálmicos con conservantes que se toman en paralelo 1]. Los productos combinados que reducen la cantidad de medicamentos necesarios, o el uso de formulaciones oftálmicas sin conservantes, ciertamente ayudarán a los pacientes que lo padecen, y también aumentará la adherencia al programa de tratamiento prescripto. Por lo menos en Europa, las autoridades han reconocido el problema y la Agencia Médica Europea (EMA) impulsa, por ejemplo, el uso de formulaciones oftálmicas sin conservantes, más recientemente en el borrador de pautas para medicina pediátrica 2. Reconociendo la tendencia hacia fármacos tópicos sin conservantes, en 2006 Aptar Pharma comenzó el desarrollo del Ophthalmic Squeeze Dispenser (OSD), un dispositivo multidosis diseñado para formulaciones oftálmicas sin conservantes [3]. El sistema está diseñado en forma de dispensador a presión para asegurar su aceptación. El primer producto comercial registrado bajo la Directiva Europea de Dispositivos Médicos que usa un OSD como envase principal fue el VISMED Multi, un producto de lágrimas artificiales del experto en cuidados oculares TRB Chemedica (Suiza), presentado en el mercado en agosto de A la fecha más de 45 OSD se venden como sistemas multidosis sin conservantes para varios productos, y muchos proyectos nuevos están en camino. La pregunta clave que responderemos en esta revisión es cómo un único dispositivo puede adecuarse a un amplio rango de formulaciones para diferentes condiciones y enfermedades. Cuáles son los desafíos? Las formulaciones oftálmicas pueden ser muy diferentes entre sí y su comportamiento es muy difícil de predecir. Las lágrimas artificiales que se utilizan para complementar la película lagrimal no contienen ingredientes activos, pero varían en sus propiedades reológicas, como la viscosidad, de baja a alta viscosidad, dependiendo de las necesidades de los pacientes. Las formulaciones oftálmicas que contienen fármacos activos, por ejemplo para el tratamiento del glaucoma, pueden contener muchos compuestos auxiliares para estabilizar la formulación y el contenido del ingrediente farmacéutico activo puede variar de µg a pocos mg por ml. El gotero siempre debe dispensar el tamaño de gota correcto, la formulación debe ser estable para almacenar y usar en un período determinado y la fuerza para dispensar la gota debe permanecer en un rango razonable. Qué se debe considerar cuando se coloca una formulación en el OSD? Cómo funciona el OSD Para comprender el sistema, su flexibilidad así como sus límites técnicos, es útil explicar cómo funciona. El sistema sigue un enfoque mecánico puro para evitar la contaminación microbiana del producto y usa la llamada tecnología de punta sellada, una tecnología de válvula de salida diseñada específicamente, y luego filtración estéril del aire de venteo. Como cualquier otro envase gotero convencional, el OSD debe ser sostenido en una posición angular o completamente invertida para dispensar las gotas. El sistema se purga apretando la botella hasta que se dispense la primera gota. Durante el proceso de accionamiento (apretar la botella), la presión dentro del sistema aumenta y el líquido es forzado a través del canal de líquido en un espacio entre el dispensador a presión y el aplicador. Cuando la presión del líquido excede la fuerza de resorte de la válvula de la punta sellada, la parte central del dispensador a presión se fuerza hacia atrás, se abre el orificio y se dispensa el líquido. El formato exterior especial del orificio permite que el producto forme y dispense una gota. Cuando cae la presión por debajo de un umbral definido, la válvula de salida con punta sellada se cierra de inmediato con un movimiento hacia afuera. Esta función se regula automáticamente y evita el reflujo hacia el sistema y por lo tanto la contaminación microbiana potencial. 38 revista safybi

2 Sistema Vanquish Sistema XRS Sistemas de Nanoflujo Sistemas de Alta Resolución Sistema Básico Económico y confiable UHPLC a 620 bar Flujos de hasta 10 ml/min Sistema Estándar UHPLC a 620 bar Flujos de hasta 10 ml/min Gran flexibilidad: Diversidad de configuraciones, HPLC y UHPLC RSLCnano/ Easy-nLC 20 nl/min 50 ml/ min hasta 800 bar con RSLCnano nl/min hasta 1000 bar con Easy-nLC Capacidad de flujos directos continuos RSLC / BioRS UHPLC con bombas cuaternaria y binaria 1000 bar hasta 5 ml/min Velocidad de muestreo de 200 Hz Flujos de trabajo avanzados con capacidad dual: HPLC y UHPLC UHPLC con bomba cuaternaria RSLC especialmente optimizado para LC/MS Presiones de hasta 1250 bar Flujos de hasta 2 ml/min Muestreador automático abierto opcional La mayor capacidad en término de presiones (hasta 1500 bar) La menor dispersión merced al diseño Mayor capacidad de muestras: hasta 4 gradillas en el muestreador automático Cargador/ alimentador con capacidad para 9 gradillas de viales o pocillos profundos/ 20 gradillas de pocillos bajos Dos modos de termostatización de columnas para encarar distintos desafíos analíticos Detección y sensibilidad sin paralelo, linealidad hasta 3 UA 620 bar 1000 bar 1250 bar 1500 bar Revoluciona su experiencia en HPLC y UHPLC Representante autorizado Tel.: (011) info@sol-analiticas.com /

3 Investigación y Desarrollo Imagen 1: Componentes del OSD. El mecanismo de válvula hermética accionada por resorte en el orificio se denomina punta sellada. Durante el accionamiento en posición angular o invertida, el contenido de la botella o producto toma contacto con el filtro. El lado de la membrana del filtro que se encuentra hacia la formulación es altamente hidrofóbico, lo que evita que la membrana se humedezca, o que alguna parte de la formulación sea forzada a través del filtro. Al dispensar gotas se reduce el volumen dentro del envase; en consecuencia se requiere un equilibro del contenido del mismo. Cuando el envase vuelve a su forma inicial, se equilibra la diferencia de presión ingresando aire al envase a través del filtro, evitando la contaminación microbiana de la formulación. Esta función es independiente de la orientación del dispositivo. sin problemas, el diámetro y longitud del canal de flujo entre la botella y el espacio junto al orificio son importantes. La longitud de este canal de flujo puede variarse, para que la resistencia del sistema se adapte a la viscosidad de la formulación. La longitud del canal interno puede establecerse en múltiples pasos para obtener los mejores resultados para una formulación dada. Esta característica se denomina control de flujo. El control de flujo óptimo para cada formulación se determina mediante experimentos en el laboratorio usando sistemas completos con diferentes valores de control de flujo predeterminados. Fuerza de activación La fuerza de activación para goteros convencionales para formulaciones con conservantes con orificio abierto depende principalmente de la rigidez de la botella, que está determinada por el espesor de la pared y el material utilizado (por ejemplo, polietileno más blando o polipropileno más rígido). En comparación con los diseños de botellas abiertas, la fuerza de activación del OSD está influida por tres factores: 1. función de punta sellada; 2. nivel de líquido de la botella y 3. rigidez de la botella. Como se describió anteriormente, se debe generar una presión determinada dentro del sistema para que se abra la punta sellada. En una primera generación de OSD, la fuerza de activación era bastante alta para proporcionar un sello hermético real del orificio. La mejora continua y la optimización del producto han disminuido significativamente la fuerza para activar y, por tanto, han mejorado el cumplimiento y conveniencia del paciente. Imagen 2: (1) El OSD se activa como un gotero convencional: al apretar la botella se dispensará una gota. (2) Al apretar la botella, la formulación forzará la apertura de la punta sellada en el orificio (flecha roja) y se formará y dispensará una gota. (3) Al finalizar la activación cuando la presión en el envase disminuya, el resorte cerrará la punta sellada de inmediato con un movimiento hacia afuera. La fuerza de restauración de la botella impulsará el aire de venteo dentro de la botella a través del filtro estéril. Imagen 3: Fuerza de activación usada inicialmente en el diseño de punta sellada en comparación con las configuraciones mejoradas usando una botella de 10 ml llena (barras azules) o casi vacía (barras rojas). Cómo asegurar una activación sin problemas? Al apretar el envase, la presión fuerza la formulación a través de una ruta de líquido específica dentro del espacio detrás de la punta del dispositivo, que posteriormente abre la válvula de salida con punta sellada. Para una activación Un factor importante que influye sobre la fuerza de activación es el nivel de líquido dentro de la botella. Una botella llena requiere menos presión para dispensar una gota que una que está por vaciarse. En una botella casi vacía se debe 40 revista safybi

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5 Investigación y Desarrollo comprimir más aire antes de que se alcance la presión de apertura de la válvula de salida. Por lo tanto, se recomienda usar un tamaño de botella cercano al volumen de llenado. Comenzando con la botella estándar de PEBD de 10 ml; ahora hay disponible una botella ovalada o redondeada de 5 ml que cumple con los requisitos del mercado. Las botellas para el OSD están fabricadas de polietileno blando. El espesor de las paredes se optimizó para balancear la fuerza de activación baja, la transmisión de vapor de agua y la fuerza de restauración suficiente para permitir la ventilación del sistema. Compatibilidad con la función Al manipular líquidos en dispositivos de dispensado, siempre existe el riesgo potencial de interacciones que pueden impedir la estabilidad de la formulación o el funcionamiento del sistema completo. Tales problemas de compatibilidad potenciales deben considerarse temprano en el desarrollo y las pruebas que tratan tales problemas son obligatorias. El mayor riesgo potencial es la absorción de los ingredientes activos por el material del sistema de cierre del envase. El sistema usa un material de elastómero termoplástico (TPE) para la válvula de salida. Aptar identificó diferentes materiales elastoméricos que se pueden usar en casos de que el material estándar genere preocupaciones de compatibilidad. te pequeño de resina TSE que se desliza sobre el filtro. Esta medida evita que la formulación entre en contacto con la membrana del filtro sin afectar la ventilación del sistema. Otro tema relacionado con la botella es su procedimiento de esterilización. El procedimiento estándar para la esterilización de las botellas de polietileno de baja densidad, es la radiación gamma con más de 25 kgy. De acuerdo con la bibliografía, la esterilización por radiación puede tener un efecto sobre el material expuesto, a pesar de que el polietileno está bien adecuado para este procedimiento. La esterilización de óxido de etileno (EtO) puede usarse como una alternativa para la botella. Debido a su diseño complejo, la parte de gotero del OSD necesita esterilización por radiación. Para el OSD, se estableció un proceso de esterilización gamma validado de acuerdo con la norma ISO y 2. Imagen 5: Botellas para OSD fabricadas de PEBD, de forma ovalada de 5 ml (izquierda), redondas de 5 ml (media) y redondas de 10 ml (derecha). Imagen 4: Los dispensadores a presión para el OSD fabricados de diferentes materiales flexibles y la válvula de protección del filtro opcional (inferior). Cristalización alrededor del orificio Como se describió anteriormente, cuando se usa el OSD, el filtro se sumergirá en la formulación. Su membrana hidrofóbica evitará que la formulación genere una función incorrecta. Esto es verdadero para la mayoría de las formulaciones. Pero, también existen formulaciones conocidas por una tensión superficial baja, que permiten que la membrana se humedezca o incluso ingrese en los poros del filtro. Si esto sucede, normalmente la ventilación del sistema se restringe y la fuerza de restauración del envase no es suficiente para devolverlo a su forma inicial. Como resultado, la fuerza de apretar requerida aumentará paso a paso para las activaciones siguientes. La solución técnica para tales formulaciones es el uso de la llamada válvula de protección de filtro, un componen- 42 revista safybi Como se describió anteriormente, al final de la activación, la válvula de punta sellada se cierra con un movimiento hacia afuera, dejando algo de formulación visible en el orificio. Esta gota restante (aproximadamente de 3 a 7 µl) se secará en las siguientes 4-6 horas, incluso si se coloca la tapa de protección. Para algunas formulaciones el material restante de ese líquido presenta el riesgo de bloquear el orificio debido a la cristalización después de unos días. Este riesgo potencial puede evitarse introduciendo un material de recubrimiento poroso en la tapa de protección. Cuando se vuelve a colocar la tapa de protección sobre el OSD después del uso, el material de recubrimiento tomará la gota restante y la extenderá sobre el material en una superficie mayor. Esto acelerará el secado y así reducirá el potencial de crecimiento de microbios y evitará la cristalización alrededor del orificio. Debe probarse cuidadosamente si esta solución técnica es adecuada para una formulación particular. El impacto de una absorción potencial de la gota, así como la velocidad de secado debe ser entendido; También el número previsto de dosis por día debe ser tomado en consideración.

6 Líder en equipamiento de laboratorios Hei-VAP o Evaporación inteligente. o Panel desmontable. o Variedad en set de vidrios. Hei-VAP Industrial o Sistema de evaporación continuo de 20 litros. o El mayor rendimiento con la mejor seguridad. o Panel táctil resistente a químicos. Vacuubrand Tecnología de sistemas de vacío o Bombas de membrana resistentes a químicos. o Bombas rotativas de paleta. o Puesto de bomba de alto vacío. o Redes de vacío local para laboratorios. Hei-Torque Nueva serie de agitadores a varilla o Potencia máxima a un nivel de ruido menor. o Panel táctil intuitivo. o Apto para trabajo continuo. Kern El profesional en balanzas o Balanzas analíticas, de precisión e industriales. o Determinadores de humedad. Lauda La temperatura más exacta del mundo o Equipamiento de Frío/ Calor. o Rango de -90ºC a 300ºC. o Enfriadores de circulación para el servicio continuo. Representamos las marcas más prestigiosas del mundo Integre su laboratorio con los mejores equipos, al precio adecuado y con el asesoramiento técnico indispensable para que sus análisis y procesos sean de excelencia. Saavedra 1021 Ciudad Autónoma de Buenos Aires, Argentina Tel.: (011) líneas rotativas ventas@icientifica.com Sistema de Gestión de Calidad Miembro de CISQ Federation ISO 9001 Sistema de Calidad Certificado ISO 9001:2008

7 Investigación y Desarrollo Imagen 6: Nueva línea de ensamblado totalmente automatizada para el OSD en un cuarto limpio clase ISO 7. Conclusión El mayor uso de dispositivos multidosis sin conservantes para formulaciones oftálmicas comenzó en Europa para las lágrimas artificiales. Los pacientes y consumidores apreciaron la manipulación conveniente e intuitiva del OSD, propiedades que son importantes para un mayor éxito del dispositivo. Para los fabricantes farmacéuticos la rentabilidad del OSD es otro aspecto importante. El sistema es flexible para cumplir con el desafío de las diferentes formulaciones oftálmicas. Sin embargo, se necesita una guía profesional y provista por Aptar Pharma para encontrar la configuración óptima. Las medidas técnicas provistas se probaron exhaustivamente antes de introducirlas al mercado. A pesar de que esto constituye una validación exhaustiva del sistema mismo, no puede eximir a los comercializadores de realizar la diligencia debida correspondiente sobre el producto terminado. Pero el trabajo calificado realizado por la compañía ayuda a mejorar este progreso significativamente y permite un menor tiempo para la comercialización. Siempre se prestó especial atención a la seguridad, obviamente con un énfasis especial en la integridad microbiana del sistema. Después de todo, nadie debe poner en riesgo un ojo. n Referencias 1. Baudouin C et al. Prevalence and risk factors for ocular surface disease among patients treated over the long term for glaucoma or ocular hypertension. Eur J Ophthalmol. Epub June 11, Guideline on pharmaceutical development of medicines for paediatric use, 3 January 2013, EMA/CHMP/QWP/805880/2012 Rev Marx D and Birkhoff M. New Devices for Dispensing Ophthalmic Treatments May Be the Key to Managing the Life Cycles of Established Products. Drug Delivery Technology 2010, 10 (9): Matthias Birkhoff es el vicepresidente de Marketing de la División de Cuidado de la Salud ( CHC, por sus siglas en inglés) de Aptar Pharma. En su cargo, Matthias es responsable del programa de Cuidado de la Vista de Aptar Pharma y coordina actividades de investigación y desarrollo, evaluación microbiológica y estrategias comerciales. Matthias inició su trayectoria profesional en el área de ventas farmacéuticas en una importante empresa farmacéutica multinacional antes de unirse a Aptar hace dieciséis años. Antes de desempeñarse en tareas de marketing y desarrollo comercial, Matthias tenía a cargo las ventas de la región de Asia Pacífico. Estudió medicina en la Universidad de Dusseldorf, Alemania. Dr. Degenhard Marx a continuación de sus estudios de Medicina Veterinaria y la exitosa finalización de sus tesis en la Universidad de Leipzig, ingresó en la investigación corporativa Arzneimittelwerke Dresden/Acta Medica en En el año 2001 ocupó la posición de Investigador Senior en Altana Pharma/Nycomed en Constanza, Alemania. Durante este tiempo en la industria farmacéutica recogió una amplia experiencia en el desarrollo de medicamentos antiinflamatorios y cardiovasculares. En el año 2008 fue nombrado Gerente de Desarrollo de Negocios de Ing. E. Pfeiffer, Division Pharma, que luego fue Aptar Pharma en Ocupa actualmente la posición de Asuntos Regulatorios de la división de Productos de Cuidados de la Salud de Aptar Pharma. 44 revista safybi