Palabras clave: carcinoma colorrectal, estadificación, clasificación

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1 Clasificación histológica. Estadificaciones clásicas y actuales del cáncer colorrectal. Milutín C. Servicio de Gastroenterología. Hospital Español de Mendoza. Palabras clave: carcinoma colorrectal, estadificación, clasificación Key words: colorrectal carcinoma, classification, stading Resumen Epidemiología del cáncer colorrectal. En la Argentina, según el Registro de Tumores del partido de Concordia (Entre Ríos), el cáncer de colon presenta una incidencia ajustada (por habitantes) de 11,4 para varones y 12,3 para mujeres, mientras que para el cáncer de recto las cifras son de 13,6 y 10,7 respectivamente. Las tasas ajustadas de mortalidad por cáncer colorrectal para la Argentina (por habitantes del sexo respectivo, ) fueron 13,7 para varones y 9,2 para mujeres. Los grupos de mayor riesgo para cáncer colorrectal son los de mayor edad, aquéllos con antecedentes de cáncer colorrectal propios o en familiares de primer grado, poliposis adenomatosa familiar, enfermedad inflamatoria crónica (colitis ulcerosa o enfermedad de Crohn) o pólipos adenomatosos. Introducción La estadificación del cáncer colorrectal es de suma importancia para la planificación operatoria, establecer un pronóstico y evaluar los resultados del tratamiento. La estadificación preoperatoria abarca la evaluación clínica y los estudios de localización y extensión del cáncer en estudio. Esta estadificación puede modificar o establecer criterios de táctica o técnica quirúrgica variables, como pueden ser la resección local, la cirugía radical con preservación esfinteriana o la indicación de radioquimioterapia preoperatoria. Una estadificación debe ser sencilla y lo más precisa posible, para que sea aceptada por la mayoría de la comunidad médica.

2 Reglas para la clasificación Generales La clasificación TNM es de difícil aplicación en la estadificación preoperatoria de los tumores colorrectales, por la dificultad para evaluar tanto el compromiso ganglionar como la presencia de metástasis, que pueden existir sin ser evidentes en el examen clínico o por los medios auxiliares de diagnóstico. La UICC retiró la clasificación existente en 1966, que realizaba la estadificación en base a la extensión intraluminal del tumor. La actual está basada en un estudio retrospectivo realizado por el Aje. La estadificación post-quirúrgica histológica ptnm resulta útil, en cambio, para el establecimiento del pronóstico, ya que está basado en los factores que influyen en el mismo: grado de diferenciación tumoral, grado de penetración a través de la pared, infiltración de la serosa, extensión a órganos vecinos, existencia de adenopatías tumorales y existencia o no de metástasis a distancia. Nota: la invasión de la serosa configura un signo de mal pronóstico en los tumores del colon derecho, aún en ausencia de invasión ganglionar o metástasis alejadas. No ocurre lo mismo cuando se trata de colon izquierdo y/o recto. La clasificación se aplica solamente al carcinoma. Debe existir confirmación histológica de la enfermedad. Los siguientes son los procedimientos para evaluar las categorías T, N y M: Categorías T: examen físico, imágenes, endoscopia y/o exploración quirúrgica. Categorías N: examen físico, imágenes y/o exploración quirúrgica. Categorías M: examen físico, imágenes y/o exploración quirúrgica. Pautas para la estadificación Estadificación clínica Se basa en la historia clínica el examen físico la sigmoideoscopía y la colonoscopía con biopsia. Examinaciones especiales se utilizan para demostrar la presencia de metástasis extracolónicas como la Rx de tórax, TAC, PET.

3 Estadificación patológica El cáncer de colon es usualmente estadificado después de la exploración quirúrgica del abdomen y de la anatomía patológica de la pieza resecada. La definición de carcinoma in situ ptis incluye al cáncer de células confinadas, sin compromiso de la membrana basal (intraepitelial) o lámina propia (intramucoso), sin extensión a través de la muscular de la mucosa de la submucosa. Ningún carcinoma intraepitelial o intramucoso del intestino grueso, tiene potencial de metástasis significativo. El tumor que invade el pedúnculo de un pólipo es estadificado de acuerdo al pt adoptado para los cánceres colorrectales. Por ejemplo, el tumor que no afecta lámina propia es clasificado como ptis, y el tumor con afectación de la muscular de la mucosa e invasión de la submucosa del pedículo es clasificado pt1. Los ganglios linfáticos son clasificados N1 o N2 de acuerdo al número de ellos con metástasis del tumor. Entre 1 y 3 ganglios afectados se clasifica como pn1; la presencia de 4 ó más de los mismos es considerado pn2. Pacientes con tumores localizados a nivel de la serosa como resultado directo de su extensión a través de la pared del colon o del recto proximal, es clasificado como T4, así como aquéllos con lesiones que invaden otros órganos y estructuras. La afectación de estructuras abdominales, como por ejemplo el ileon distal a partir de un carcinoma de colon transverso, es considerada metástasis discontinua y debe ser estadificado como M1. Ganglios metastáticos o foco en el pericólico o en la grasa perirrectal o en el mesenterio adyacente sin evidencia de tejido linfático residual son considerados equivalentes a metástasis ganglionares regionales si el nódulo tiene la forma y la uniformidad del ganglio linfático. Si el nódulo tiene un contorno irregular, debería ser clasificado en la categoría T estadificado como V1 (invasión venosa microscópica) o V2 (macroscópica evidente), debido a la probabilidad de representar invasión venosa. Múltiples focos metastáticos vistos microscópicamente sólo en la grasa pericólica debería ser considerado ganglio linfático metastático para la clasificación. Metástasis en los ganglios ilíacos externos e ilíacos comunes son clasificadas como N1. Si el tumor recidiva en el sitio quirúrgico, es anatómicamente asignado como perteneciente al segmento proximal de la anastomosis y reestadificado por la clasificación TNM usando el prefijo "r" para la estadificación del tumor recidivado (rtnm).

4 Márgenes radiales Es importante que sea realizada una evaluación patológica de los márgenes radiales. El margen radial es el tejido de la invasión del tumor, más allá de la pared del intestino grueso. El cirujano es el encargado de marcar la zona de mayor penetración del tumor, así el patólogo podrá evaluar su margen radial. Este margen podría reflejar invasión tanto a través del peritoneo que cubre al colon intraabdominal en donde la lesión se hallaba adherida a una estructura u órgano irresecable, así como a la grasa retroperitoneal o infraperitoneal. Una resección completa depende en gran parte de este margen radial, y el código de resección (R) debe ser registrado en cada procedimiento: RO, resección completa del tumor con todos los márgenes negativos. R1, resección incompleta del tumor con margen afectado microscópicamente. R2, resección incompleta del tumor con residuo de tumor que no fue resecado. Evaluación preoperatoria del cáncer de colon El estudio del colon debe ser completo para eliminar el riesgo de tumores sincrónicos (5%) y la posibilidad de pólipos asociados al tumor (28%); la colonoscopía es la exploración de elección. En los pacientes en los que no es posible visualizar todo el colon o no toleran la exploración se puede practicar un enema opaco, aunque es menos preciso para determinar lesiones sincrónicas o mejor una colonoscopía intraoperatoria, ya que la palpación durante la cirugía puede llevar a errores. Otra opción es una colonoscopía virtual mediante tomografía computarizada (TC) y/o resonancia magnética (RM). La existencia de metástasis hepáticas se descarta mediante la ecografía abdominal, y las metástasis pulmonares, mediante una radiografía de tórax. La utilidad de practicar una TC abdominal de forma habitual en el cáncer de colon no está clara; aunque en ocasiones pueda aportar datos respecto a la afectación de órganos vecinos o de la pared abdominal, la exploración clínica puede ya alertarnos de esta situación que, por otra parte, tampoco contraindicará la cirugía (tabla 1). Evaluación preoperatoria del cáncer de recto El examen digital permite localizar el tumor y conocer la distancia respecto al margen anal, tamaño y número de cuadrantes afectados, grado de movilidad y aspecto macroscópico. También permite valorar el estado de los esfínteres y orienta sobre el posible tipo de cirugía. Además de la colonoscopía, como en el cáncer colon, hay que practicar una rectoscopia rígida para determinar la altura del tumor como complemento al tacto rectal, ya que la altura mediante colonoscopía siempre es

5 superior a la real por la distensión durante la insuflación. Es decir, el tacto rectal y la rectoscopia informan del tamaño, la localización y la distancia del tumor al margen anal. La determinación del grado de extensión debe realizarse tanto localmente, mediante tacto rectal y técnicas de imagen, como a distancia (tabla 2). La ecografía endorrectal es la prueba diagnóstica de elección para determinar el grado de invasión del tumor a través de la pared rectal (estadio T) y la afectación de adenopatías (estadio N), y evalúa la invasión a órganos vecinos con una sensibilidad para predecir la profundidad tumoral del 80-90%. Es una exploración inocua, fácil de realizar, poco invasiva, con un bajo costo, con un período de aprendizaje e imperativa si se considera la posibilidad de tratamiento neoadyuvante. Sin embargo, el punto clave es la diferenciación entre tumores limitados a la submucosa (T1) y los que invaden la muscularis propia (T2), ya que cambia la elección de la estrategia terapéutica. La fiabilidad de esta prueba para determinar la afectación ganglionar es del 50-75%, considerando que ni el tamaño de los ganglios ni sus características ecográficas. Clasificación clínica pre tratamiento (UICC 1997) T tumor primario TX tumor primario no puede ser evaluado TO sin evidencia de tumor primario Tis carcinoma in situ Ti tumor invade submucosa T2 tumor invade capa muscular T3 tumor invade a través de la capa muscular la subserosa o tejidos pericolónicos o perirrectales en las zonas sin peritoneo T4 el tumor perfora el peritoneo visceral o invade directamente otros órganos o estructuras Tis incluye células confinadas dentro de la membrana basal de las glándulas (intraepitelial) o de la lámina propia (intramucosa) sin extensión a la submucosa a través de la "muscularis mucosae".

6 La invasión directa el T4 incluye invasión de otros segmentos colorrectales por progresión a través de la serosa, ej.: invasión del sigmoide por un carcinoma de ciego. Tumor que es adherente a otros órganos y estructuras, microscópicamente, es clasificado T4. De todas maneras, si no hay tumor presente en la adhesión, microscópicamente, la clasificación debería ser pt3. La subestadificación v y 1, debería ser usada para identificar la presencia o la ausencia de invasión vascular o linfática, respectivamente. N ganglios linfáticos regionales Nx ganglios regionales no pueden ser evaluados NO no hay metástasis en ganglios linfáticos regionales N1 metástasis en 1 a 3 ganglios linfáticos regionales N2 metástasis en 4 o más ganglios linfáticos regionales Nota: Un tumor nodular en el tejido adiposo pericolorrectal sin evidencia histológica de ganglio linfático residual en dicho nódulo, es clasificado en el pn como metástasis linfático regional si el nódulo tiene la forma y uniformidad de un ganglio linfático. Si el nódulo tiene un contorno irregular, debería ser clasificado en la categoría T estadificado como V1 (invasión venosa microscópica) o V2 (macroscópica evidente), debido a la probabilidad de representar invasión venosa. M Metástasis a distancia MX no se puede evaluar la existencia de metástasis MO no hay metástasis a distancia M1 existen metástasis a distancia ptnm Clasificación post-quirúrgica Las categorías pt, pn y pm se corresponden con las TNM. Clasificación de DUKES Estadificacion DE (DUKES KIRKLING DOCKERTV - WAUGH 1949) (Modificación) Dukes A: tumor confinado a mucosa.

7 Dukes B1: cuando el tumor invade la capa muscular propia pero no la atraviesa, son factores predictivos de malignidad. Se considera que sólo el 40% de los ganglios vistos por el patólogo ha sido observado ecográficamente y que el tamaño no distingue un ganglio tumoral de una hiperplasia reactiva. La adición de técnicas de eco-doppler aumenta la seguridad hasta un 80% en ganglios de 7 mm, así como el uso de ultrasonidos tridimensionales, lo que permite incrementar la seguridad, incluso con biopsias guiadas. Los principales errores en la interpretación de la ecografía endorrectal se traducen en la sobre e infla estadificación del tumor debido a problemas técnicos, dificultades provocadas por el propio tumor y en la valoración ganglionar, siendo el principal riesgo la infraestadificación, que provocaría un tratamiento insuficiente. Los resultados del estudio de García Aguilar et al son inferiores a los descritos, con una tasa de exactitud del 69% en la invasión de la pared, un 18% de sobreestadificación y un 13% de infraestadificación, y del 64% respecto a ganglios, con un 25% de sobreestadificación y un 11% de infraestadificación, atribuyendo estos resultados a la dificultad en la interpretación de las imágenes, pues se trata de una técnica que depende del explorador. Sin embargo, Kim et al consideran que el 82% de los errores en la estadificación es predecible y, por tanto, evitable. La TC sigue siendo una prueba de gran valor para identificar enfermedad a distancia (metástasis hepáticas) y para estudiar la pelvis, pero tiene grandes limitaciones en la estadificación local, ya que no define correctamente las capas de la pared rectal, siendo su principal indicación la selección de pacientes con tumores avanzados. La fiabilidad para valorar el grado de invasión transmural y adenopatías metastásicas es del y del 40-45%, respectivamente. Brown et al demostraron por primera vez la utilidad de la RM para estadificar el tamaño tumoral (estadio T) en subgrupos, pero el problema es que sus resultados no han sido reproducidos por otros grupos y, aunque la exactitud para estadificar la pared es del 81-86% y los ganglios del 63-69%, el problema sigue siendo el estadio T2. La RM con una bobina intrarrectal (endocoil) es más precisa que la RM estándar para evaluar la invasión tumoral de la pared rectal, pero la relación efectividad/costo es menor respecto a la ecografía endorrectal. Estudios comparativos entre ecografía, TC y RM han demostrado las ventajas de la ecografía y la RM sobre la TC en el diagnóstico preoperatorio del grado de afectación de la pared (T), pero la seguridad de las adenopatías EN) no está bien establecida, siendo del 63% para la eco y la RM, y del 56% para el Te. Estadificación preoperatoria del cáncer de recto (tabla 2) Colonoscopía Rectoscopia

8 Radiografía de tórax Ecografía abdominal Ecografía endorrectal Carcinoma, NOS Los términos "displasia de alto grado" y "displasia severa" deben ser usados como sinónimos de adenocarcinoma y carcinoma in situ, siendo clasificados ptis. G Grados histopátológicos GX no se puede evaluar grado de diferenciación G1 bien diferenciado G2 moderadamente diferenciado G3 pobremente diferenciado G4 indiferenciado Nota: otros determinantes de probable importancia en estudios prospectivos de evaluación post-operatoria son: margen de seguridad quirúrgica, diferenciación histológica (grado nuclear, patrón de crecimiento, producción de mucina) y reacción tumor-huésped a nivel tisular (infiltración de linfocitos y células plasmáticas en el tumor, así como también en los tejidos circundantes). Es esencial especificar en cada caso el tipo histológico y la presencia de permeación linfática y/o venosa, así como neural. En trabajos recientes, la presencia de trombos neoplásicos en los capilares venosos ha sido referida como signo de mal pronóstico pero, en su trabajo, Dukes especifica no haber encontrado diferencias significativas en ese sentido. Es recomendado que lo términos "bajo grado" (Gl yg2) y "alto grado" (G3 y G4) sean aplicados debido a que pueden ser asociados a resultados independientes de la estadificación TNM. Algunos autores sugieren estadificar al G4 separadamente, porque representan a un pequeño grupo de carcinomas que son muy agresivos. Tumor residual (R) RO resección completa, márgenes histológicamente negativos, sin tumor residual luego de la resección.

9 Rl resección incompleta, márgenes histopatológicamente comprometidos, tumor microscópico remanente luego de la resección de gran parte de la enfermedad. R2 resección incompleta, márgenes comprometidos o grandes parte de la enfermedad remanente luego de la resección. Factores pronóstico Además del TNM, existen factores pronóstico independientes generalmente usados en el manejo del paciente y bien respaldados por la bibliografía como lo son: la enfermedad residual, el tipo histológico, el grado histológico, antígeno carcinoembrionario (CEA) sérico, niveles de citoquinas, invasión venosa extramural, e invasión vascular submucosa de carcinomas a partir de adenomas. Carcinomas de pequeñas células, carcinomas de células en anillo de sello y carcinomas indiferenciados, tienen menos resultados favorables que otros tipos histológicos. La invasión vascular de la submucosa a partir de adenomas se asocia con un alto riego de compromiso linfático regional. En el futuro, la expresión intratumoral de moléculas específicas p27kipl, inestabilidad del ADN microsatélite, timidilato sintetasa. Dukes B2: cuando el tumor atraviesa por completo la capa muscular llegando en el recto intraperitoneal a comprometer la serosa y en el recto extraperitoneal, la grasa perirrectal. Estadificación DE (DUKES - ASTER - COLLER 1954) (Modificación) Dukes C1: cuando las metástasis linfáticas ocurren en tumores que sólo toman la capa muscular propia.. Dukes C2: cuando las metástasis linfáticas se dan en tumores que han infiltrado por completo la pared. Estadificación DE (DUKES - TURNBULL 1967) (Modificación) Dukes D: cuando hay metástasis a distancia. Correlación Dukes - TNM Dukes B: está conformado por un grupo de buen pronóstico (T3 NO MO) y uno de mal pronóstico (T4 NO MO). Dukes C: está conformado por todo T Nl MO y por todo T N2 MO

10 MAC: modificación de Astler y Cotler Nota: El prefijo "y" es usado en el cáncer que es clasificado luego de un pretratamiento, así como el prefijo r es usado para aquéllos que han recidivado. Resumen en Estadíos Tl submucosa T2 capa muscular T3 subserosa, tejidos pericólicos/perirrectales no cubiertos por peritoneo T4 otros órganos o estructuras del peritoneo visceral Nl hasta igual a 3 ganglios linfáticos regionales N2 más de 3 ganglios linfáticos regionales Tipo histopatológico Esta clasificación se aplica a carcinomas del colon y recto. No se aplica a sarcomas, linfomas o tumores carcinoides del intestino grueso y apéndice. Los tipos histológicos son: Adenocarcinoma in situ* Adenocarcinoma Carcinoma medular Carcinoma mucinoso (tipo coloidal) (más del 50% de los carcinomas mucinosos) Carcinoma de células en anillo de sello (más del 50% de células en anillo de sello) Carcinoma de células escamosas (epidermoide) Carcinoma adenoescamoso Carcinoma de células pequeñas Carcinoma indiferenciado Serán probados para ser asociados ya sea con el pronóstico o la respuesta a la terapia, e independientemente del TNM y grado histológico.

11 Estos marcadores moleculares no son aún parte del sistema de estadificación, pero es recomendable que sean registrados si es posible y estudiados con el contexto del trial clínico. Clasificación del Cáncer de recto En 1932, Dukes propuso para el cáncer del recto una clasificación histológica post-tratamiento, que sigue vigente aún ahora, siendo utilizada tradicionalmente para la estadificación de esa patología, habiendo sido adoptada también por extensión para el cáncer de colon. Estadío A: tumor limitado a la pared del órgano Estadío B: tumor con extensión más allá de la pared del órgano pero sin invasión ganglionar metastásica Estadío C: tumor con invasión ganglionar metastásica En 1935, Gabriel propuso una modificación a la clasificación de Dukes, dividiendo en Estadío C en C1 (cuando los ganglios invadidos fueran los inmediatamente vecinos al órgano) y C2 (cuando la invasión ganglionar se registraba en adenopatías más alejadas del mismo). En 1948 Kirklin propuso a su vez, una modificación a la clasificación de 4 Dukes modificada por Gabriel, estableciendo los siguientes estadíos: A: tumor limitado a la mucosa B1: tumor que llega hasta la capa muscular pero no la sobrepasa S2: tumor con extensión más allá de la capa muscular C1 y C2 como en la modificación de Gabriel En 1968 Turnbull propuso categorizar como Estadío D a los portadores de metástasis alejadas. Nota: existe confusión en algunas publicaciones donde se traduce "muscularis propia" como "muscular de la mucosa" en vez de como "capa muscular". Clasificación Ecográfica del Ca de Recto T1: tumor confinado a la mucosa y submucosa T2: tumor que afecta a la muscular propia (cuarta capa hipoecoica) Puede estar engrosada y distorsionada pero la más externa está intacta.

12 T3: tumor que sobrepasa la pared rectal y afecta a la grasa periectal o serosa. Rotura de la última línea blanca con invasión del tumor T4: tumor que invade órganos vecinos (vagina, vejiga, útero) Morfología endoscópica Su clasificación es muy diversa, según las características macroscópicas e histológicas. La organización Mundial de Endoscopia Digestiva (OMED) distingue 4 tipos endoscópicos de cáncer rectocolónico: Tipo 1: prominente polipoide y velloso Tipo 2: ulcerado Tipo 3: infiltrante Tipo 4: avanzado inclasificable Tipo 1. El subtipo polipoide es un tumor exofíntico más frecuente en colon, que suele cursar con anemia ferropénica por la pérdida hemática debida a las erosiones superficiales de la masa tumoral. Los cánceres vellosos son una protrusión exofíntica a veces de tamaño considerable, con superficie en coliflor y tendencia a la ulceración, con predilección por el recto. Tipo 2. El tipo ulcerado es la forma más frecuente de cáncer rectocólico, con bordes prominentes, irregulares y duros al tacto con la pinza de biopsia. Esta ulceración puede crecer y abarcar toda la circunferencia intestinal con un claro compromiso de la luz colónica, cuya imagen radiológica característica es la "estenosis en servilletero" o "manzana mordida". Este tipo es más frecuente en el colon izquierdo, donde suele provocar síntomas de obstrucción intestinal. Tipo 3. La forma infiltrante es menos frecuente y se localiza generalmente a nivel del recto o de la unión rectosigmoidea. Se caracteriza por un engrosamiento difuso de la mucosa que impresiona una estenosis, en ocasiones la mucosa está conservada o poco afectada. La biopsia es decisiva para esclarecer el diagnóstico y poder diferenciarlo de tumoraciones benignas. Tipo 4. El tipo avanzado inclasificable generalmente presenta una morfología mixta, en la que se entremezclan características de todos los tipos anteriores Bibliografía 1. Estadificación en cáncer colorrectal. En: Lledó S. Cirugía colorrectal.

13 2. Guías clínicas de la Asociación Española de Cirujanos. Madrid: Arán Ediciones S.A., Meier CH, Wildermuth S. Feasibility and potential of MR-colonography for evaluating colorectal cancer. Swiss Surg 2002, 8: McAndrew SR, Saba AK. Efficacy of routine computed tomography scans in colon cancer. Am Surg 1999, 65: De Fuenmayor ML, Del Valle E, Muñoz F, Turégano F, Calvo M, Pérez MD. La ecografía endorrectal en la valoración preoperatoria del estadio del cáncer de recto. Cir Esp 1999, 66: Solomon MJ, McLeod RS, Cohen EK, Simons ME, Wilson S. Reliability and validity studies of endoluminal ultrasonography for anorectal disorders. Dis Colon Rectum 1994, 37:

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