Cáncer colorrectal. X. Bessa Caserras y R. Jover Martínez DEFINICIÓN: CONCEPTO Y EPIDEMIOLOGÍA

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1 Sección III 31 Cáncer colorrectal X. Bessa Caserras y R. Jover Martínez DEFINICIÓN: CONCEPTO Y EPIDEMIOLOGÍA 359 El cáncer colorrectal (CCR) es la neoplasia más frecuente en los países occidentales, dado que es la segunda en frecuencia tanto en varones, por detrás del cáncer de pulmón, como en mujeres, tras el cáncer de mama. Su incidencia es de casos/ habitantes. Además, constituye la segunda causa más frecuente de muerte por cáncer. En el momento actual la mortalidad de los individuos diagnosticados de CCR es cercana al 50%. Este tumor aparece con mayor frecuencia entre la quinta y la séptima décadas de la vida. En un pequeño porcentaje de casos, el diagnóstico se efectúa en edades inferiores a los 40 años, habitualmente en el contexto de formas hereditarias. Más del 95% de CCR son adenocarcinomas, y en ellos se centrará el presente Capítulo. En la unión anorrectal es posible hallar carcinomas de células escamosas o carcinomas originados a partir del epitelio de transición (carcinoma cloacogénico). GRUPOS DE RIESGO En los países occidentales, el riesgo de desarrollar CCR a lo largo de la vida es del 5-6%. Sin embargo, existen diversos grupos que presentan un riesgo incrementado debido a características propias. Cáncer colorrectal hereditario no asociado a poliposis o síndrome de Lynch Se trata de un síndrome de cáncer hereditario, que se transmite de forma autosómica dominante y que se caracteriza por el desarrollo precoz (habitualmente antes de los 50 años de edad) de CCR, de predominio en el colon derecho, y una elevada tendencia a presentar lesiones sincrónicas o metacrónicas, así como neoplasias en otros órganos (endometrio, estómago, páncreas, sistema urinario, ovario, vías biliares, intestino delgado). El diagnóstico se establece a partir de la historia familiar según los criterios de Ámsterdam (tabla 31-1). Desde un punto de vista molecular, esta entidad se caracteriza por la existencia de múltiples mutaciones somáticas en fragmentos repetitivos de ADN. Este fenómeno, denominado inestabilidad de microsatélites, traduce la acumulación de errores en la replicación del ADN, los cuales son consecuencia de mutaciones germinales en los genes responsables de su reparación, fundamentalmente MLH1, MSH2, MSH6 y PMS2. La inestabilidad de microsatélites es un marcador molecular de este tipo de cánceres y se emplea

2 III. Intestino Tabla 31-1 Criterios en el síndrome de Lynch Criterios de Ámsterdam II: Tres o más individuos afectados de CCR o neoplasia relacionada (endometrio, intestino delgado, uréter o pelvis renal), uno de ellos familiar de primer grado de los otros dos, y Afectación de 2 generaciones consecutivas, y Como mínimo un caso diagnosticado antes de los 50 años, y Exclusión del diagnóstico de poliposis adenomatosa familiar 360 Criterios de Bethesda revisados: CCR diagnosticado antes de los 50 años Presencia de CCR sincrónico o metacrónico u otra neoplasia relacionada (endometrio, estómago, ovario, páncreas, urinario, cerebro, intestino delgado), con independencia de la edad CCR con infiltración linfocitaria, células en anillo de sello o crecimiento medular diagnosticado antes de los 60 años Paciente con CCR y uno o más familiares de 1º grado con CCR o neoplasia relacionada (endometrio, estómago, ovario, páncreas, urinario, cerebro, intestino delgado) diagnosticada antes de los 50 años Paciente con CCR y dos o más familiares de 1º o 2º grado con CCR o neoplasia relacionada (endometrio, estómago, ovario, páncreas, urinario, cerebro, intestino delgado), con independencia de la edad CCR: cáncer colorrectal. en la identificación de los individuos portadores de mutaciones en estos genes. Debido a que los criterios de Ámsterdam son muy estrictos y difíciles de cumplir, se han propuesto los criterios de Bethesda revisados (tabla 31-1), cuyo cumplimiento sugiere la posibilidad de que se esté ante un caso de síndrome de Lynch. Si un paciente con CCR cumple alguno de los criterios de Bethesda revisados, debe estudiarse en el tejido tumoral la presencia de inestabilidad de microsatélites y/o pérdida de expresión de las proteínas reparadoras. En caso de encontrar una de estas alteraciones, debe realizarse el análisis mutacional de los genes reparadores del ADN. Recientemente se ha descrito una nueva forma de cáncer hereditario en el que las familias cumplen los criterios de Ámsterdam, pero no presentan inestabilidad de microsatélites en el tumor. Esta entidad ha sido denominada CCR familiar tipo X, y en ella los casos de CCR aparecen a una edad algo más avanzada que en el síndrome de Lynch y existe una menor prevalencia de tumores extracolónicos. Poliposis adenomatosa familiar Véase el Capítulo 30. Antecedentes familiares de cáncer colorrectal o adenomas colorrectales Si se excluyen los síndromes de cáncer hereditario mencionados, los individuos con antecedentes familiares de CCR o adenomas colorrectales presentan un riesgo de padecer esta enfermedad entre 2 y 4 veces superior al de la población general, en función del número de familiares afectados, el grado de parentesco y la edad de diagnóstico en el familiar afectado (tabla 31-2). El mayor riesgo se da cuando hay al menos 2 familiares en primer grado con CCR o un familiar en primer grado ha sido diagnosticado antes de los 60 años.

3 Cáncer colorrectal Tabla 31-2 Riesgo de cáncer colorrectal familiar Situación familiar Riesgo acumulado de CCR Riesgo en población general 6% Un familiar de primer grado a con CCR 2-3 veces b Dos familiares de primer grado con CCR 3-4 veces b Un familiar de primer grado con CCR diagnosticado 3-4 veces b antes de los 50 años Un familiar de segundo c o tercer d grado con CCR ~ 1,5 veces b Dos familiares de segundo grado con CCR ~ 2-3 veces b Un familiar de primer grado con adenoma colorrectal ~ 2 veces b CCR: cáncer colorrectal. a Familiares de primer grado: padres, hermanos e hijos. b Incremento respecto al riesgo de la población general. c Familiares de segundo grado: abuelos, tíos y sobrinos. d Familiares de tercer grado: bisabuelos y primos. 361 Enfermedad inflamatoria intestinal Los individuos afectados de colitis ulcerosa o enfermedad de Crohn con afectación colónica extensa y de larga evolución presentan un riesgo incrementado de CCR (véase el Capítulo 25). Antecedente personal de cáncer colorrectal Los pacientes que han presentado un CCR presentan un mayor riesgo de desarrollar una segunda neoplasia en esta localización, ya sea de manera sincrónica o metacrónica. Antecedente personal de adenoma colorrectal En la actualidad está bien establecido que el adenoma colorrectal constituye una lesión premaligna. La probabilidad de transformación carcinomatosa aumenta en relación con el tamaño de la lesión, a la proporción del componente velloso y al grado de displasia (véase el Capítulo 30). Edad La edad es el principal factor de riesgo de CCR. El riesgo de padecer CCR antes de los 50 años, en ausencia de antecedentes familiares de CCR, es bajo. A partir de esta edad, el riesgo aumenta de forma exponencial. DIAGNÓSTICO Cuadro clínico El CCR no suele dar síntomas hasta fases avanzadas. Ello condiciona que muchos de los pacientes diagnosticados fuera de programas de cribado presenten tumores que han invadido toda la pared intestinal y/o afectado a los ganglios locorregionales. La forma de presentación varía en función de la localización del tumor. Los tumores del colon izquierdo se manifiestan en forma de rectorragia y/o cambios en el ritmo deposicio-

4 III. Intestino 362 nal. El crecimiento del tumor ocluyendo la luz intestinal puede provocar un cuadro agudo de obstrucción intestinal. Los tumores del colon derecho suelen causar hemorragia oculta y los síntomas referidos por el paciente son los atribuibles a la anemia crónica secundaria. No es infrecuente que se detecte una masa en la exploración del cuadrante inferior derecho del abdomen. Por último, una complicación poco frecuente del cáncer de colon pero que empeora el pronóstico es la perforación intestinal. El cáncer de recto puede comportar un síndrome anorrectal, con urgencia rectal, tenesmo y diarrea con moco y sangre. Cuando su extensión rebasa la pared rectal, el paciente puede aquejar síntomas urinarios atribuibles a invasión vesical, como hematuria y polaquiuria. Si se ha establecido una fístula rectovesical, hay neumaturia e infecciones urinarias recidivantes. Además de los síntomas locales, el CCR puede causar síntomas generales, como astenia, anorexia o pérdida de peso. Puede aparecer clínica secundaria a la presencia de metástasis a distancia, como ictericia, trastornos neurológicos, dolores óseos, disnea, ascitis, etc. Evaluación diagnóstica Ante la sospecha de CCR es imperativo practicar una colonoscopia con la que, además de observar el tumor, se podrán tomar biopsias para su diagnóstico histológico y descartar la presencia de lesiones sincrónicas. En caso de tumores estenosantes es recomendable completar la exploración con una colonografía por tomografía computarizada (TC) o resonancia magnética (RM). El diagnóstico de CCR en los casos que se presenta de manera aguda con síntomas de obstrucción o perforación intestinal, se realizará en el acto quirúrgico, si bien en ocasiones puede ser de ayuda la realización previa de un enema opaco con contraste soluble a baja presión, o de una TC abdominal. Diagnóstico de extensión Una vez establecido el diagnóstico de CCR, y dado que un elevado porcentaje de pacientes presentan diseminación local o a distancia en ese momento, debe efectuarse una adecuada estadificación del tumor. Las exploraciones complementarias incluyen la radiografía de tórax con el fin de descartar metástasis pulmonares y la ultrasonografía o TC abdominal para investigar la existencia de metástasis hepáticas. La precisión diagnóstica de estas dos últimas técnicas para esta finalidad es similar, mientras que la de la TC es superior en la determinación de la afección mesentérica, ganglionar y pélvica. Otras exploraciones como la gammagrafía ósea, la cistoscopia o la ultrasonografía ginecológica sólo deben realizarse cuando exista sospecha de afectación de un determinando órgano. En las neoplasias rectales, la ultrasonografía endoscópica y la RM pélvica permiten conocer el grado de infiltración de la pared intestinal y la existencia de adenopatías locales. En los pacientes con metástasis hepáticas potencialmente resecables puede ser útil realizar una tomografía por emisión de positrones con el fin de asegurar la ausencia de diseminación extrahepática. Por último, en la identificación de metástasis hepáticas de pequeño tamaño es útil la ultrasonografía intraoperatoria. La determinación de los niveles séricos del antígeno carcinoembrionario (CEA, del inglés carcinoembryonic antigen) tiene una reducida sensibilidad y especificidad para el diagnóstico del CCR. Sin embargo, posee valor pronóstico y su monitorización es útil para el seguimiento de los pacientes tras la cirugía.

5 Cáncer colorrectal CLASIFICACIÓN POR ESTADIOS Y PRONÓSTICO El estadio definitivo del tumor se establece según los hallazgos operatorios y del estudio histológico de la pieza de resección. Sin embargo, cuando la evaluación preoperatoria detecta la presencia de metástasis a distancia, la estadificación ya queda establecida antes de la intervención quirúrgica. De manera similar, en los pacientes con cáncer de recto sometidos a tratamiento neoadyuvante, en los que la radioterapia y/o la quimioterapia puede comportar una infraestadificación de la lesión, prevalece el estadio establecido en la evaluación previa al tratamiento. El estadio del CCR se establecerá de acuerdo con el sistema TNM (tabla 31-3). El pronóstico de los pacientes con CCR se correlaciona con el estadio evolutivo del tumor (tabla 31-3). Otros factores adicionales que se han descrito asociados a un peor pronóstico son: edad (diagnóstico antes de los 40 años o después de los 70 años), presentación como perforación u obstrucción intestinal, tamaño del tumor, grado de diferenciación, invasión vascular, linfática o perineural, elevación de la concentración sérica de CEA basal, aneuploidía, sobreexpresión de p53 y ausencia de inestabilidad de microsatélites. 363 TRATAMIENTO El único tratamiento con finalidad curativa en el CCR es la cirugía. La aproximación quirúrgica dependerá de la localización (recto o colon), el grado de invasión local y la existencia de metástasis a distancia. En el cáncer de colon, la resección del tumor debe efectuarse con unos adecuados márgenes ( 5 cm) y linfadenectomía amplia (se requieren al menos Tabla 31-3 Clasificación y pronóstico Clasificación TNM Tumor primario Tis Intraepitelial o invasión de la lámina propia (intramucoso) T1 Invasión de la submucosa T2 Invasión de la muscular propia, sin sobrepasarla T3 Invasión de la serosa o grasa pericólica T4 Invasión de órganos adyacentes y/o cavidad peritoneal Afectación ganglionar N0 Ausencia N1 Afectación de 1-3 ganglios N2 Afectación de 4 o más ganglios Metástasis a distancia M0 Ausencia M1 Presencia Estadios Supervivencia a 5 años Estadio 0 Tis N0 M % Estadio I T1-2 N0 M % Estadio II T3-4 N0 M % Estadio III T1-4 N1-2 M % Estadio IV T1-4 N0-2 M1 < 5% Tis: carcicoma in situ.

6 III. Intestino ganglios para una correcta estadificación nodal). Ante un tumor con invasión de los órganos adyacentes (T4) se requiere una resección en bloque para obtener una resección macroscópica completa (R0). En los tumores situados en el ciego y colon ascendente es obligado efectuar una hemicolectomía derecha con ileotransversostomía, mientras que en el colon izquierdo deberá efectuarse una sigmoidectomía o hemicolectomía izquierda. En los casos de laparotomía urgente por perforación u obstrucción, la resección debe acompañarse de una colostomía provisional (operación de Hartmann). En el cáncer de recto, la resección del segmento afectado y la anastomosis términoterminal es siempre la intervención deseable, lo cual depende de la distancia que separa el tumor del margen anal. Es importante asegurar un correcto margen de resección tanto distal como proximal, aceptándose un margen libre de neoplasia de 2 cm por debajo del tumor primario. Este hecho permite la preservación esfinteriana en la mayoría de casos. A pesar de ello, y aunque la seguridad de la anastomosis ha mejorado notablemente con el uso de la sutura mecánica, en ocasiones debe procederse a la amputación rectal y colostomía definitiva (operación de Miles). La resección completa del recto debe incluir la escisión total del mesorrecto (ETM) con un adecuado margen circunferencial y una linfadenectomía inferior completa. Este hecho conduce a una disminución significativa de la recidiva local y una mejora en la supervivencia. La cirugía laparoscópica es segura en el cáncer de colon, particularmente en el colon izquierdo, y los resultados oncológicos a largo plazo de la cirugía laparoscópica son similares a los de la cirugía abierta. A pesar de la mayor demanda técnica de la cirugía laparoscópica, sus ventajas son la reducción del dolor y de las estancias hospitalarias, y la duración del íleo. En casos agudos con obstrucción intestinal la colocación de endoprótesis (controlada radiológica o endoscópicamente) puede mejorar la evolución del paciente, permitiendo un tratamiento quirúrgico programado con menores tasas de complicaciones, según sugieren algunos análisis de decisión. Tumores localizados (estadio I) Además de las opciones quirúrgicas mencionadas anteriormente, en pacientes con tumores rectales estadio T1N0M0 que reúnen determinadas condiciones (afectación de menos del 40% de la circunferencia, tamaño inferior a 4 cm, móvil, situado a menos de 10 cm del margen anal, bien o moderadamente diferenciado, y sin invasión vascular o linfática) la resección transanal puede ser una alternativa válida. Dado que en los tumores localizados (estadio I) la cirugía se considera curativa, estos pacientes no requieren tratamiento adyuvante. Tumores localmente avanzados (estadio II y III) La probabilidad de recidiva locorregional y/o a distancia aumenta paralelamente al estadio tumoral, por lo que los pacientes con tumores localmente avanzados en los que la resección quirúrgica ha sido radical, es conveniente efectuar un tratamiento complementario con el fin de reducir la probabilidad de recurrencia e incrementar la supervivencia. Cáncer de colon En la actualidad, está bien establecida la utilidad de la adición de oxaliplatino a las pautas de 5-fluorouracilo aislado. Así, la adición de oxaliplatino a 5-fluorouracilo en infusión

7 Cáncer colorrectal (FOLFOX) en los estudios MOSAIC y NSABP C-07 ha permitido mejorar la supervivencia global de estos pacientes, en especial aquellos en estadio III (incremento de supervivencia a los 6 años del 4,2% en el estudio MOSAIC). El uso de una fluoropirimidina oral, capecitabina, en asociación a oxaliplatino demostró una mejora en la supervivencia libre de enfermedad sin diferencias en la supervivencia global en pacientes en estadio III. Los principales efectos adversos de estos fármacos son el síndrome mano-pie con el uso de capecitabina y la neuropatía sensitiva con el uso de oxaliplatino (incidencia del 15% de algún grado de neuropatía a los 48 meses del tratamiento). Destacar que el uso de oxaliplatino en pacientes mayores de años no ha demostrado gran eficacia, y que debido a su toxicidad, debe valorarse el uso de fluoropirimidinas en monoterapia en estos pacientes. La adición de quimioterapia en los pacientes con cáncer de colon en estadio II (40% del total de tumores resecados) es controvertido por las pequeñas ganancias en supervivencia. A pesar de ello, en los pacientes con tumores estadio II de alto riesgo (escaso número de ganglios analizados, lo que podría comportar una infraestadificación, adherencia o invasión de órganos vecinos [pt4], presentación en forma de oclusión intestinal o perforación, tumores indiferenciados o con invasión linfovascular), es habitual administrar quimioterapia complementaria. No obstante, recientemente, el estudio QUASAR ha demostrado una mejoría en supervivencia global con el uso de pautas de 5-fluorouracilo en pacientes en estadio II, con un potencial beneficio respecto a la toxicidad relacionada con el tratamiento. Por todo ello, el uso de quimioterapia en estos pacientes debe evaluarse de forma individualizada. En este sentido, teniendo en cuenta que los tumores con inestabilidad de microsatélites parecen no beneficiarse del tratamiento adyuvante con 5-fluorouracilo, la determinación de esta alteración puede ser de utilidad en la toma de una decisión referente al uso de quimioterapia adyuvante en los pacientes de bajo riesgo en estadio II. Finalmente, destacar que irinotecan no ha demostrado ninguna eficacia en los pacientes en estadio II y III. 365 Cáncer de recto Las peculiaridades anatómicas del recto (un rico drenaje linfático y las escasas barreras con las estructuras adyacentes) determinan que exista un alto riesgo de recidiva local (25% en estadio II y 50% en estadio III). La cirugía radical combinada con la ETM es el tratamiento de elección en los pacientes con cáncer de recto. En este sentido, la ETM ha condicionado un marcado descenso de las recidivas locales (del 30 al 5-8%). La afectación tumoral del margen circunferencial y/o distal mesorrectal es un factor independiente de recidiva local y supervivencia. La demostración de una menor incidencia de recidivas locales y toxicidad con el uso de pautas de quimioradioterapia preoperatoria en el estudio alemán CAO/ARO/AIO 94 ha determinado que éste sea el tratamiento convencional en la mayoría de países para los pacientes con tumores rectales en estadio T3 o con ganglios afectados. El uso de la radioterapia local con el fin de disminuir la incidencia de recidivas locales se utiliza con el fraccionamiento clásico (50,4 Gy en 28 fracciones), pues las pautas cortas de radioterapia según esquema nórdico (5 Gy x 5 fracciones) no pueden ser utilizadas de forma segura asociadas a dosis adecuadas de quimioterapia. A pesar de estudios contradictorios, el uso de quimioterapia adyuvante tras quimiorradioterapia preoperatoria ha demostrado mejorías de supervivencia del 10-15% en estos pacientes. En algunos casos, la radioterapia preoperatoria hipofraccionada (esquema nórdico) comparada con cirugía sola mejora el control local y la mortalidad.

8 III. Intestino Tumores diseminados (estadio IV) 366 Un 40-50% de los enfermos con CCR desarrollan metástasis hepáticas, ya sea sincrónicas (15-25%) o metacrónicas (75-85%). En un tercio de ellos, el hígado es el único órgano afectado, aunque tan sólo el 15-20% de estos pacientes serán susceptibles de cirugía radical. El desarrollo de metástasis hepáticas conlleva un pésimo pronóstico a largo plazo, siendo la probabilidad de supervivencia a los 5 años del 25-30% en pacientes tratados quirúrgicamente, y de menos del 5 % en aquellos con enfermedad irresecable. Diferentes series retrospectivas han determinado los factores pronósticos de recidiva y supervivencia tras una resección metastásica. Entre ellos se encuentran la edad (> 60 años), el tamaño mayor de las metástasis (> 5 cm), el intervalo tumor-aparición de metástasis (< 1-2 años en diferentes series), el número de metástasis (> 1), los márgenes de resección, la presencia de enfermedad extrahepática, la afectación nodal y los niveles de CEA (> 200 ng/ml). La indicación de la cirugía de las metástasis hepáticas depende de las posibilidades de realizar una extirpación radical del tumor primario, del número de nódulos y su localización, y del estado general del paciente. En general, la mayoría de grupos consideran candidatos a resección quirúrgica aquellos pacientes en los que se confirma la ausencia de diseminación extrahepática y que presentan un número limitado de nódulos (habitualmente menos de 4). En estas mismas condiciones, una alternativa terapéutica a la resección quirúrgica en pacientes con contraindicaciones para ésta es la ablación mediante radiofrecuencia. Estudios preliminares sugieren que la quimioterapia basada en pautas con oxaliplatino administrada antes o después de la cirugía podría reducir el riesgo de recidiva en estos pacientes. La quimioterapia paliativa para la enfermedad metastásica permite mejorar la supervivencia, mejorar la calidad de vida y, ocasionalmente, el rescate quirúrgico de pacientes previamente irresecables. La supervivencia en estos pacientes se ha incrementado desde los 12 meses con la pautas monoterapia con 5-fluorouracilo hasta los 2 años con la adición de oxaliplatino, irinotecan y terapias biológicas dirigidas. Los incrementos de supervivencia en estos pacientes no parecen depender de la secuencia de fármacos utilizados en el momento del diagnóstico sino de la exposición a todos los fármacos activos. El principal avance en el manejo del CCR metastásico en los últimos 5 años se debe a la adición a los tratamientos convencionales de los tratamientos biológicos dirigidos: cetuximab (anticuerpo monoclonal contra el receptor del factor de crecimiento endotelial [EGFR]), bevacizumab (anticuerpo monoclonal contra el factor de crecimiento vascular endotelial [VEGF]) y panitumumab (anticuerpo monoclonal humanizado contra EGFR). La tabla 31-4 muestra los principales estudios aleatorizados y su eficacia ya sea en monoterapia o en combinación con otros fármacos. La presencia de mutaciones en el gen KRAS se ha identificado de forma consistente como un predictor de respuesta a las terapias anti-egrf, por lo que tanto cetuximab como panitumumab sólo deben ofrecerse a los pacientes con CCR sin mutaciones KRAS (wild-type KRAS). Tratamiento quirúrgico de las formas hereditarias Dado que los pacientes con síndrome de Lynch presentan un riesgo incrementado de desarrollar tumores metacrónicos, una progresión más rápida desde adenoma, y que en muchas ocasiones el carcinoma se origina en lesiones planas difíciles de tratar endoscópicamente, algunos grupos recomiendan la realización de una resección extensa para el tratamiento del CCR en este grupo de pacientes. La colectomía total con anastomosis ileorrectal es la técnica habitual, requiriendo posteriormente un seguimiento endoscópico

9 Cáncer colorrectal del remanente rectal con periodicidad anual. La edad, la presencia de comorbilidad, la opinión del paciente, así como la localización del tumor, son factores que deben tenerse en cuenta en la decisión terapéutica. En la actualidad, no existen datos a favor o en contra para ofertar la realización de una colectomía profiláctica en individuos de riesgo o en portadores de mutaciones en los genes responsables. Sin embargo, podría ser considerada en individuos en los que se prevea que no van a adherirse a medidas de cribado endoscópico periódico. La histerectomía, junto con la ooforectomía bilateral, reduce la incidencia de cáncer de endometrio y de ovario en estos pacientes, y debe valorarse esta opción de forma profiláctica en mujeres una vez completado el deseo reproductivo. PREVENCIÓN El mayor conocimiento de la historia natural y de los factores patogénicos implicados en el CCR ha permitido la instauración de programas preventivos dirigidos a evitar su aparición (profilaxis primaria), detectarlo precozmente (profilaxis secundaria) o minimizar su impacto en el pronóstico del paciente (profilaxis terciaria). 367 Prevención primaria La profilaxis primaria en el CCR pretende atenuar o eliminar los factores implicados en el desarrollo de esta neoplasia. Estas medidas consistirán, fundamentalmente, en modificaciones de la dieta y la quimioprofilaxis. Entre las primeras, la OMS recomienda disminuir el consumo de grasas (preferiblemente por debajo del 20% del total calórico), aumentar el aporte de fibra (25 g al día) y evitar un consumo excesivo de calorías y el sobrepeso. El ejercicio físico también parece prevenir la aparición de adenomas colorrectales y CCR. Por su parte, el hábito tabáquico se ha asociado a un mayor riesgo de aparición de CCR. Diversos estudios han demostrado que la administración de ácido acetilsalicílico u otros antinflamatorios no esteroideos reduce la incidencia de adenomas y CCR. A pesar de este efecto favorable, se desconoce su beneficio neto, por lo que no se recomienda esta estrategia de manera sistemática. Prevención secundaria o cribado La profilaxis secundaria va dirigida a la detección precoz de las neoplasias colorrectales (adenoma o cáncer) y se basa en programas de cribado específicos para cada grupo de riesgo. Las estrategias empleadas habitualmente son la detección de sangre oculta en heces mediante métodos químicos (prueba del guayaco) o inmunológicos, y las técnicas endoscópicas (sigmoidoscopia o colonoscopia). El CCR reúne todas las características para que sea considerado tributario de un programa de cribado poblacional, en especial por tener una historia natural bien establecida, con un largo período presintomático y una lesión premaligna fácilmente reconocible y tratable, el pólipo adenomatoso. Todo ello hace que el cribado del CCR sea una estrategia altamente coste-efectiva y capaz de reducir la mortalidad asociada a esta enfermedad. Por último, el cribado del CCR consigue detectar y tratar adecuadamente la mayoría de pólipos adenomatosos. En los individuos de más de 50 años sin factores de riesgo adicionales (población de riesgo medio), diversos estudios controlados han demostrado inequívocamente que el cribado mediante detección de sangre oculta en heces disminuye la mortalidad por CCR e incluso la incidencia de esta neoplasia. Por otra parte, un reciente ensayo clínico ha confirmado

10 III. Intestino Tabla 31-4 Estudios aleatorizados con terapias biológicas dirigidas en el tratamiento Pacientes (n) Respuesta (%) 368 Estudios anti-egfr BOND Cetuximab vs IRI + cetuximab 111 vs ,8 vs 22,9 NCIC CO.17 Soporte vs cetuximab 285 vs vs 8 EPIC IRI vs IRI + cetuximab 650 vs 648 4,2 vs 16,4 CRYSTAL FOLFIRI vs FOLFIRI + cetuximab 599 vs ,7 vs 46,9 OPUS FOLFOX vs FOLFOX + cetuximab 168 vs vs 46 COIN FOLFOX o CAPEOX vs FOLFOX 367 vs vs 59 o CAPEOX + cetuximab PRIME FOLFOX vs FOLFOX 331 vs vs 55 + panitumumab 181 Study FOLFIRI vs FOLFIRI 294 vs vs 35 + panitumumab Estudios Anti-VEGF Hurwitz et al IFL vs IFL + bevacizumab 411 vs ,8 vs 44,8 E3200 FOLFOX vs FOLFOX vs 286 vs 243 8,6 vs 22,7 vs 3,3 bevacizumab vs bevacizumab NO16966 XELOX/FOLFOX vs XELOX/ 701 vs vs 47 FOLFOX + bevacizumab Estudios combinados anti-vegf y anti-egfr BOND 2 Cetuximab + bevacizumab vs 40 vs vs 37 IRI + cetuximab + bevacizumab PACCE Oxaliplatino + bevacizumab vs 410 vs vs 46 oxaliplatino + bevacizumab + panitumumab CAIRO-2 XELOX + bevacizumab vs XELOX 368 vs vs 52,7 + bevacizumab + cetuximab EGFR: anticuerpo monoclonal contra el receptor del factor de crecimiento endotelial; IRI: irinotecan; oxaliplatino; VEGF: factor de crecimiento vascular endotelial; IFL: bolo fluorouracilo + irinotecan; la capacidad de la sigmoidoscopia para reducir la incidencia del CCR (más de un 20%) y la mortalidad asociada (más de un 30%). Finalmente, estudios observacionales también han demostrado la utilidad de la colonoscopia para el cribado en población de riesgo medio. En las familias con síndrome de Lynch está bien establecido que la práctica de una colonoscopia anual o bienal a partir de los años de edad disminuye la incidencia y mortalidad por CCR en estos individuos. En esta entidad, así como en la poliposis adenomatosa familiar, es posible efectuar el diagnóstico presintomático de la enfermedad mediante análisis mutacional de los genes reparadores del ADN (MHS2, MLH1, MSH6 y PMS2) o del gen APC, respectivamente, en los familiares de riesgo. De manera similar, se recomienda incluir a los individuos con familiares de primer grado con CCR en programas de cribado específicos, especialmente si el número de familiares afectados es elevado o alguno de ellos contrajo la enfermedad a una edad temprana.

11 Cáncer colorrectal del cáncer colorrectal metastásico Supervivencia libre p Supervivencia p de progresión (meses) global (meses) 1,5 vs 4,1 < 0,001 6,9 vs 8,6 0,48 4,6 vs 6,1 0,005 2,6 vs 4,0 < 0, vs 10,7 0,71 8,0 vs 8,9 0,048 18,6 vs 19,9 7,2 vs 7,2 8,6 vs 8,6 17,9 vs 17,0 0,68 8,0 vs 9,6 0,02 19,7 vs 23,9 3,9 vs 5,9 0,004 12,5 vs 14,5 0, ,2 vs 10,6 < 0, ,6 vs 20,3 0,001 4,7 vs 7,3 vs 2,7 < 0, ,8 vs 12,9 vs 10,2 0,0011 8,0 vs 9,4 0, ,9 vs 21,3 4,9 vs 7,3 11,4 vs 14,5 11,4 vs 10,0 24,5 vs 19,4 10,7 vs 9,4 0,01 20,3 vs 19,4 0,16 FOLFIRI: fluorouracilo + irinotecan; FOLFOX: fluorouracilo + oxaliplatino; CAPEOX: capecitabina + XELOX: capecitabina + oxaliplatino. La periodicidad y la edad de inicio de las exploraciones endoscópicas dependerán de la historia familiar de CCR (fig. 31-1). Prevención terciaria o vigilancia La profilaxis terciaria va dirigida a minimizar el impacto de las lesiones colorrectales sobre el pronóstico de los pacientes, y se basa en los programas de vigilancia. Estas medidas persiguen la detección precoz de una eventual recidiva neoplásica o de eventuales lesiones metacrónicas en aquellos individuos que han desarrollado un adenoma (véase el Capítulo 30) o CCR. En relación con el CCR, está bien establecido que los programas de vigilancia postoperatoria favorecen la detección de lesiones en estadios iniciales y que ello repercute en un

12 III. Intestino Paciente con historia familiar de CCR y/o adenoma colorrectal PAF/CCHNP? Sí Aplicar programa de cribado específico No Identificar familiar afectado más próximo 370 De 1 er grado? No De 2º grado? No Familiar afectado más próximo de 3 er grado Sí Sí Sí Dos o más familiares afectados? Dos o más familiares afectados? No No Sí Sí Edad al diagnóstico <60 años? No Colonoscopia cada 5 años (inicio a los 40 años) SOH anual o bienal y/o sigmoidoscopia cada 5 años, o colonoscopia cada 10 años (inicio a los 40 años) SOH anual o bienal y/o sigmoidoscopia cada 5 años, o colonoscopia cada 10 años (inicio a los 50 años) Figura Estrategia de cribado en el cáncer colorrectal (CCR) familiar. PAF: poliposis adenomatosa familiar; CCHNP: cáncer colorrectal hereditario no asociado a poliposis; SOH: sangre oculta en heces. aumento de la supervivencia. Sin embargo, no se conoce con exactitud qué exploraciones deben incluir ni su periodicidad. Diversos estudios controlados, así como metanálisis recientes, demuestran el beneficio de la realización periódica de controles clínicos, monitorización de los niveles séricos de CEA y colonoscopia, mientras que es más controvertida la utilidad de las pruebas radiológicas.

13 Cáncer colorrectal Resumen de las recomendaciones terapéuticas con nivel de evidencia científica (EC) y grado de recomendación (GR) Recomendaciones terapéuticas EC GR La quimioterapia adyuvante mediante 5-fluorouracilo y oxaliplatino mejora 1a A la supervivencia de los pacientes con cáncer colorrectal en estadio III La resección quirúrgica del cáncer de recto requiere la exéresis completa 3a B del mesorrecto En el cáncer de recto, la radioterapia adyuvante disminuye la tasa 1d A de recidiva local En el cáncer de recto, la combinación de radioterapia y quimioterapia 1a A adyuvante mejora la supervivencia global 371 La combinación de 5-fluorouracilo con irinotecan o oxaliplatino mejora 1a A la supervivencia global de los pacientes con cáncer colorrectal metastásico irresecable La administración de terapias biológicas dirigidas junto con quimioterapia 1a A mejora la supervivencia global de los pacientes con cáncer colorrectal metastásico irresecable BIBLIOGRAFÍA RECOMENDADA Allegra CJ, Jessup JM, Somerfield MR, et al. American Society of Clinical Oncology provisional clinical opinion: testing for KRAS gene mutations in patients with metastatic colorectal carcinoma to predict response to anti-epidermal growth factor receptor monoclonal antibody therapy. J Clin Oncol. 2009;27: Andreu M, Marzo M, Mascort J, et al en representación de la Alianza para la Prevención del Cáncer de Colon en España. Prevención càncer colorectal. Gastroenterol Hepatol. 2009;32: Atkin WS, Edwards R, Kralj-Hans I, et al. Once only flexible sigmoidoscopy screening in prevention of colorectal cancer: a multicentre randomised controlled trial. Lancet. 2010;375: Colon Cancer Laparoscopic or Open Resection Study Group. Survival after laparoscopic surgery versus open surgery for colon cancer: long-term outcome of a randomised clinical trial. Lancet Oncology. 2009;10: Cunningham D, Atkin W, Lenz HJ, et al. Colorectal cancer. Lancet. 2010;375: Giardiello FM, Brensinger JD, Petersen GM. AGA technical review on hereditary colorectal cancer and genetic testing. Gastroenterology. 2001;21: Lindor NM, Rabe K, Petersen GM. Lower cancer incidence in Amsterdam-I criteria families without mismatch repair deficiency: familial colorectal cancer type X. JAMA. 2005;293: Pfister DG, Benson AB 3rd, Somerfield MR. Clinical practice. Surveillance strategies after curative treatment of colorectal cancer. N Engl J Med. 2004;350: Piñol V, Castells A, Andreu M, Castellví-Bel S, Alenda C, Llor X, For the Gastrointestinal Oncology Group of the Spanish Gastroenterological Association.Accuracy of revised Bethesda guidelines, microsatellite instability and immunohistochemistry for the identification of patients with hereditary nonpolyposis colorectal cancer. JAMA. 2005;296: Regula J, Rupinski M, Kraszawska E, et al. Colonoscopy in colorectal cancer screening for detection of advanced neoplasia. N Engl J Med. 2006;355: Wolpin BM, Mayer R. Systemic Treatment of Colorectal Cancer. Gastroenterology. 2008;134:

14 III. Intestino PUNTOS DE INCERTIDUMBRE De las tres estrategias empleadas para el cribado poblacional del cáncer colorrectal (prueba de detección de sangre oculta en heces, sigmoidoscopia y colonoscopia), se desconoce cuál es la más eficaz en términos de reducción de la mortalidad. Se desconoce el efecto beneficioso de combinar terapias biológicas dirigidas (bevacizumab o cetuximab) con las pautas clásicas de fluorouracilo-oxaliplatino en el tratamiento complementario del cáncer de colon resecado. 372 En el cáncer de recto, los regímenes de quimiorradioterapia se basan en el uso de infusión continua de fluorouracilo o capecitabina oral, pero se desconoce la eficacia de otros citotóxicos (oxaliplatino) o terapias biológicas dirigidas (bevacizumab o cetuximab).