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1 Optimización de la estadificación clínico-patológica mediante la utilización del aclaramiento ganglionar después del estudio de patología convencional en piezas quirúrgicas de pacientes con cáncer de colon y recto. Tesis presentada a la Facultad de Medicina como requisito parcial para optar al Grado de Maestría en Epidemiología Clínica y Bioestadística Pontificia Universidad Javeriana Investigador principal: Luis Fernando Jaramillo García M.D. Profesor Asociado Facultad de Medicina Pontificia Universidad Javeriana Bogotá, Mayo de

2 Coinvestigadores: Yuly Patricia Ramírez Urrea M.D. Residente III Departamento de Patología Facultad de Medicina Pontificia Universidad Javeriana Luis Jorge Lombana Amaya M.D. Profesor Instructor Facultad de Medicina Pontificia Universidad Javeriana Tutores: Carlos Gómez-Restrepo M.D. MsC. Profesor Asociado Facultad de Medicina Pontificia Universidad Javeriana Pedro Monterrey Gutiérrez. Ph.D Profesor Asociado Facultad de Medicina Pontificia Universidad Javeriana 2

3 TABLA DE CONTENIDOS: 1. CAPÍTULO 1: INTRODUCCIÓN CAPÍTULO 2: MARCO TEÓRICO Epidemiología Etiología y factores de riesgo Patología y genética Factores de valor pronóstico y predictivo Morfología Histopatología Estado nodal Angiogénesis Respuesta inflamatoria Otros hallazgos de valor pronóstico Extensión de la resección Marcadores genéticos predictivos Respuesta al tratamiento Aspectos clínicos Diseminación tumoral Estadificación 28 3

4 2.8 Tratamiento Seguimiento CAPÍTULO 3: OBJETIVOS E HIPÓTESIS Planteamiento del problema Pregunta de investigación Hipótesis Objetivo principal Objetivos secundarios Propósitos Justificación CAPÍTULO 4: MATERIALES Y MÉTODOS Estudio piloto Diseño del estudio Población Criterios de inclusión Criterios de exclusión Muestra Selección de la muestra 46 4

5 4.7 Plan de análisis estadístico Variables a medir y definición de las variables Descripción de la técnica del aclaramiento ganglionar Aspectos éticos CAPÍTULO 5. RESULTADOS Resultados del estudio piloto Resultados del estudio definitivo CAPITULO 6. DISCUSIÓN CAPITULO 7. CONCLUSIONES CAPÍTULO 8. REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS 78 INDICE DE TABLAS INDICE DE GRÁFICOS ANEXO: Artículo publicado en la Revista Colombiana de Cirugía. 5

6 LISTA DE TABLAS Tabla No.1: Estadíos clínicos y sobrevida a 5 años 32 Tabla No.2: Número de ganglios identificados en los pacientes del estudio piloto 54 Tabla No.3: Número de ganglios identificados en los casos del estudio piloto con terapia neoadyuvante 55 Tabla No.4: Distribución de los casos por diagnóstico histológico 59 Tabla No.5: Distribución de los pacientes por grupos etáreos 60 Tabla No.6: Distribución de los casos por género 61 Tabla No.7: Nivel de infiltración tumoral en la pared colónica 61 Tabla No.8: Comportamiento general de las detecciones ganglionares 63 Tabla No.9:Caracterización de los ganglios encontrados con el aclaramiento ganglionar 66 Tabla No.10: Comparación de las detecciones entre los métodos 68 Tabla No.11: Visión global de los resultados obtenidos 70 6

7 LISTA DE GRÁFICOS Gráfico No.1: Distribución de los casos por localización anatómica 57 Gráfico No.2: Distribución de los casos por procedimiento quirúrgico 58 Gráfico No.3: Comportamiento general de las detecciones 62 Gráfico No.4:Tendencia de las detecciones ganglionares adicionales 64 Gráfico No.5: Caracterización de las detecciones adicionales 65 Gráfico No.6: Comportamiento de las técnicas de detección ganglionar en pacientes con neoadyuvancia 67 7

8 RESUMEN EN ESPAÑOL Objetivo: Establecer las ventajas de la técnica de aclaramiento ganglionar como método complementario para la detección de ganglios linfáticos en el estudio anatomopatológico de especímenes quirúrgicos de pacientes con cáncer colo-rectal. Diseño: Estudio observacional descriptivo prospectivo. Lugar y población: Pacientes llevados a cirugía por cáncer colo-rectal en el Hospital Universitario San Ignacio y la Clínica Nueva entre Julio de 2009 y Diciembre de Intervención y medición: después de la búsqueda convencional de los ganglios linfáticos de las piezas quirúrgicas se realizó el aclaramiento ganglionar en todos los casos cuantificando el incremento adicional en la detección de ganglios linfáticos en cada caso. Resultados: se incluyeron 121 casos de resecciones quirúrgicas por cáncer de colon y recto, con la disección ganglionar convencional se encontraron en total 1918 ganglios linfáticos (promedio de 15,85 ganglios por caso y DE 11,9), con la aplicación del aclaramiento ganglionar se encontraron 720 ganglios linfáticos adicionales (promedio de 5,95 ganglios por caso y DE 5,74). El 94,3% de los ganglios linfáticos encontrados con el aclaramiento ganglionar tenían un tamaño menor a 5 mm, que los hacía indetectables en la disección convencional. En 4 de los 121 se encontraron metástasis ganglionares que no había sido diagnosticadas con el método usual, obligando en estos casos a un replanteamiento de las conductas terapéuticas postoperatorias. Conclusiones: La estadificación clínica y patológica de los pacientes con cáncer colorectal, así como las características histológicas de las lesiones tumorales constituyen las principales variables que determinan el tratamiento, seguimiento y pronóstico de los 8

9 pacientes. La Academia Americana del Cáncer ha establecido que el número mínimo ideal de ganglios linfáticos que se deben encontrar y reportar es de 12, siendo crucial este número cuando los ganglios linfáticos están libres de compromiso tumoral, quiere esto decir que la decisión de declarar como nodo negativo a un paciente solo puede ser establecida con razonable seguridad cuando se han analizado un mínimo de 12 ganglios linfáticos por pieza quirúrgica, cuando se declara al paciente como nodo negativo este paciente no recibe ningún tratamiento adicional. En el presente trabajo mostramos la experiencia con la aplicación del aclaramiento ganglionar en 121 casos de cáncer de colon y recto en el HUSI y queda en evidencia la eficiencia de la técnica así como su facilidad de aplicación, la cual en promedio nos permitió detectar 5 ganglios linfáticos adicionales por caso y por ende contribuye a mejorar el marco dentro del cual de se toman las decisiones terapéuticas, además el bajo costo de la técnica facilita que puede ser implementada en cualquier laboratorio de patología a nivel nacional. Palabras claves: cáncer de colon y recto, disección ganglionar, aclaramiento ganglionar, metástasis nodal. 9

10 RESUMEN EN INGLÉS Objectives: Establish the advantages of the Nodal clearance technique as a complementary detection method for lymph nodes in an anatomopathological study of surgical resections obtained from colon-rectum cancer. Type of study : Observational exploratory descriptive study. Population: Patients undergoing surgery for colon-rectum cancer at the Hospital Universitario San Ignacio and Clínica Nueva in Bogotá, Colombia, in the period of time between July 2009 and December Methods: After the conventional search method of lymph nodes from the surgical resections the nodal clearance technique took place in all the cases to be able to quantify the additional increase of lymph nodes in all the cases. Results: A total of 121 cases of surgical resections from colon and rectum cancer were included in the study. With the conventional lymph node dissection, 1918 lymph nodes were detected (15.85 lymph nodes in average per case and SD 11.9). With the application of the nodal clearance technique a total of 720 additional lymph nodes were detected (5.95 lymph nodes per case and SD 5.74). A total of 94.3% of the lymph nodes detected with the nodal clearance technique were smaller than 5mm, which made them undetectable with the conventional dissection technique. In 4 of the 121 cases a nodal metastasis was found which had not been diagnosed with the conventional technique, having to make a change in the therapeutical management of these patients. Conclusions: The clinical and pathological staging of patients with colon and rectum cancer, as well as the histological characteristics of the tumoral lesions, constitute the principal variables that determine the treatment, follow up and prognosis of these patients. The American Academy of Cancer has established that 10

11 the ideal minimum number of lymph nodes to be found is 12, this number is crucial when the lymph nodes are free of tumoral compromise, this means that the decision to declare a patient as negative node only can be established when a minimum of 12 lymph nodes have been analyzed in each surgical resection. When the patient is declared as negative node there will be no additional treatment. In this study we show the application of the nodal clearance technique in 121 cases of patients with colon and rectum cancer from the Hospital Universitario San Ignacio and Clínica Nueva, it is fully demonstrated the easy application of the technique, and also permitted the detection of 5,95 additional lymph nodes per case, which contributes in better therapeutical decisions, and its low cost permits it to be applicated all over the country. Key words: Colon and rectum cancer, lymph node dissection, nodal clearance, nodal metastasis. 11

12 AGRADECIMIENTOS A mis compañeros, colegas y amigos por su apoyo, estímulo y comprensión para el desarrollo de la maestría y este trabajo de investigación, a las directivas de la Facultad de Medicina por su motivación en los momentos claves, a mi familia por su paciencia a Kaváfis por Ítaca y a Pink Floyd por su inspiración. 12

13 CAPITULO 1. INTRODUCCION Los carcinomas colorrectales son un problema real y cotidiano en el quehacer médicoquirúrgico. En el HUSI constituyen la cuarta neoplasia maligna más frecuentemente detectada y tratada tanto en hombres como en mujeres. A nivel mundial constituyen el tercero en frecuencia en hombres y mujeres con 11% de todos los casos de cáncer diagnosticados anualmente, pero además en los hombres son la segunda causa de muerte por cáncer (10%) y la segunda en mujeres con el 11%. Se estima que en Colombia se diagnostican alrededor de 6000 casos por año y mueren cerca de 2500 personas por esta patología en el mismo período de tiempo. En algunos países como España constituyen el tumor maligno más frecuente incluso superando al cáncer de pulmón que es el más frecuente a nivel global, se estima que en España se diagnostican casos por año con alrededor de muertes anuales relacionadas con la enfermedad, este epidemia se atribuye en gran parte al estilo de visa y hábitos dietéticos de esta sociedad. Un 70% de los casos son de presentación esporádica y es en estos donde los factores medio ambientales cobran mayor relevancia, suelen ser pacientes por encima de los 50 a 60 años, el 30% restante son neoplasias malignas asociadas a alguno de los diferentes síndromes de poliposis colónica donde la injerencia genética es muy fuerte y generalmente son pacientes menores que los afectados en la forma de presentación esporádica, en este grupo el riesgo aumenta progresivamente a partir de los 20 años de edad. 13

14 Como para cualquiera de las tantas lesiones tumorales malignas se recomienda un abordaje multidisciplinario que permita un manejo integral del paciente máxime cuando el manejo de la lesión obliga a la realización de colostomías bien temporales o definitivas. Este manejo integral involucra a especialistas de diversas áreas como cirugía, oncología clínica, radioterapia, patología y psiquiatría así como disciplinas de soporte social y psicológico. El aporte de los patólogos puede ser dividida en dos momentos fundamentales: 1. En la confirmación o realización del diagnóstico inicial en biopsias de lesiones sospechosas y 2. En el procesamiento y reporte de información adicional derivada del estudio de los especímenes quirúrgicos de los pacientes llevados a cirugía y cuya modalidad depende de la localización de la lesión, condiciones del paciente y estado tumoral. En el análisis histopatológico se debe reportar la siguiente información. 1. Localización de lesión, 2. Tamaño tumoral, 3. Tipo histológico, 4. Grado tumoral, 5. % de obstrucción luminal, 6. Nivel de infiltración del tumor en la pared intestinal, 7. Estado de los márgenes de sección, 8. Presencia o no de invasión linfo-vascular, 9. Estado nodal y 10. Otros hallazgos relevantes. Todos estos hallazgos son cruciales para establecer la necesidad o no de terapia adyuvante o complementaria, así como para establecer el pronóstico global del paciente. Adicionalmente permite hacer un seguimiento sobre lo adecuada o no que haya sido la intervención quirúrgica. En diversos estudios realizados se ha establecido que las variables independientes que tienen un mayor peso a la hora de tomar decisiones terapéuticas así como un alto valor pronóstico son: 1. El nivel de infiltración en la pared intestinal y 2. La identificación 14

15 inequívoca de la presencia o no de metástasis ganglionares. Es decir, del juicioso estudio anatomopatológico de las piezas quirúrgicas depende en gran medida la toma de acciones médicas oportunas y efectivas, así como el pronóstico de los pacientes con cáncer colorrectal. En estas neoplasias se ha establecido que puede haber presencia de metástasis en aproximadamente la mitad de ganglios aumentados de tamaño, pero no hay claridad de sí este compromiso existe o no en aquellos que miden 5 mm de diámetro o menos. Los estudios previamente realizados apuntan a que puede ser tanto o más frecuente la presencia de metástasis en los ganglios que tienen este tamaño, los cuales suelen pasar inadvertidos en los estudios de extensión (TAC, ecografía, etc). Además estos ganglios por lo general no son detectados en la exploración manual de la pieza quirúrgica y para su hallazgo requieren bien de una exploración muy detallada, larga y dispendiosa o del uso de técnicas especiales que permitan el proceso de la grasa mesentérica, estas técnicas reciben el nombre de aclaramiento ganglionar. Estas técnicas facilitan la detección de ganglios linfáticos, principalmente de los menores de 5 mm, y su uso rutinario aumentaría el número total de ganglios linfáticos sometidos a estudio patológico e influiría notablemente en la confiable estadificación de esta patología, lo cual a su vez tiene impacto en la decisión sobre si se hace o no manejo oncológico adyuvante en estos pacientes y en su sobrevida postoperatoria. El sistema actual de estadificación definitiva del carcinoma colorrectal está basado en hallazgos anatomopatológicos que son determinados con base en el análisis de la pieza 15

16 quirúrgica y con frecuencia modifica a la estadificación preoperatoria basada en los hallazgos clínicos e imaginológicos de extensión. En la actualidad, en cuanto al cáncer de recto, uno de los principales factores que ha modificado este análisis es la resección completa de la grasa del mesorrecto (margen de sección radial) que permite así una adecuada estadificación patológica y a su vez disminuye la posibilidad de recurrencia local. Esta disección completa del mesorrecto depende de la estandarización de la técnica por parte del grupo quirúrgico y de la conservación de los principios oncológicos dados por la radicalidad de la resección, los bordes de sección, la ligadura vascular, y la disección ganglionar. Un parámetro recomendado en las guías de manejo del cáncer de colon y recto para evaluar la calidad del procedimiento operatorio realizado se basa en la determinación del número de ganglios encontrados en la pieza quirúrgica, sin embargo este parámetro tiene gran variabilidad dependiendo de la técnica quirúrgica empleada y la habilidad y experiencia del grupo quirúrgico. Cuando el cirujano informa que hubo perforación, que no se logró una disección completa del mesorrecto, o que no se mantuvieron los criterios oncológicos es claro que esto determina el pronóstico futuro del paciente. Si esto se asocia a su vez al estudio de un número insuficiente de ganglios en la pieza quirúrgica el resultado puede llevar a diferentes conductas con resultados variables y por lo general no deseables. De lo anterior se colige que el uso de técnicas de aclaramiento ganglionar que permitan la identificación de un mayor número de ganglios en el estudio anatomopatológico de las piezas quirúrgicas correspondientes a lesiones tumoral colorrectales, después de haber sido 16

17 procesadas en forma convencional, impacta positivamente tanto en los pacientes como en el grupo tratante. Este es la principal motivación que nos ha llevado al planteamiento y desarrollo de este proyecto de investigación con el cual demostramos que la implementación del aclaramiento ganglionar permite la detección de un mayor número de ganglios linfáticos en la mayoría de los casos, lo cual se traduce en mayor confiabilidad a la hora de declarar como nodo negativo a un paciente con carcinoma colorrectal o dá mayor certeza para la adopción de diversas medidas terapéuticas complementarias en caso de encontrar compromiso tumoral ganglionar. 17

18 CAPITULO 2. MARCO TEORICO 2.1 Epidemiología: A medida que pasa el tiempo se observa que el cáncer de colon y recto ha venido aumentado su incidencia progresivamente en los países desarrollados, no así en las llamadas naciones subdesarrolladas donde las enfermedades infectocontagiosas siguen encabezando las principales causas de morbimortalidad. En la mayoría de países desarrollados y ahora en los países latinoamericanos, el cáncer colorrectal ocupa el segundo el segundo lugar de las patologías oncológicas en términos de incidencia y mortalidad con cerca de nuevos casos diagnosticados por año en el mundo y siendo el responsable de unas muertes anualmente. En la actualidad, según reportes de la WHO, en Norteamérica, buena parte de los países de la Unión Europea, Japón y Australia la incidencia es de 43,4 casos por habitantes, en Suramérica es de 21,2 por habitantes, mientras que la incidencia más baja se reporta en el África subsahariana con 3,8 casos por habitantes (1,2). Los grupos poblacionales de emigrantes rápidamente elevan su nivel de riesgo a niveles similares de los que presenta el país adoptante (2). En el estudio sobre Prevalencia de la lesiones tumorales malignas en el Hospital Universitario San Ignacio , de los reportes de patología tumoral maligna, los carcinomas de colon y recto sumaron 306 casos (8,7%) solo superados por las lesiones malignas de piel (11,1%) y estómago (9,4%) y sobrepasando a la lesiones malignas del 18

19 cuello uterino (8,4%), próstata (8,3%) y glándula mamaria (6,1%). La edad media de presentación es esta serie fue de 61,1 años con desviación estándar de 13,9 años (1). Clásicamente el cáncer de colon y recto es una entidad que se presenta a partir de la quinta y sexta década de la vida, pero este concepto está cambiando con los continuos reportes en la literatura de cáncer colorrectal en pacientes menores de 40 años o en pacientes aún más jóvenes (3,4). La relación en cuanto al género sigue manteniéndose en 1:1, la localización del cáncer de colon es otro de los factores que ha cambiado en el tiempo. Antes de 1980 la mayoría de los carcinomas colorrectales estaban localizados en el recto y el sigmoide (45% de los casos). Actualmente, en áreas poblacionales de alto riesgo se sigue observando un alto índice de cáncer colorrectal a nivel colon descendente y recto sigmoide, en contraste con áreas de bajo riesgo donde se detectan carcinomas del lado derecho del colon o del recto en mayor proporción (3). 2.2 Etiología y factores de riesgo: Sin restar importancia a la influencia genética, solo el 5% de los casos se presentan como desórdenes hereditarios claramente definidos, en la actualidad la evidencia sugiere un claro papel del estilo de vida y la influencia de múltiples factores ambientales en la etiología del cáncer colorrectal. Estudios de cohortes y de casos y controles han permitido conocer diversos factores tanto promotores como protectores. De lejos, el principal factor exógeno, y por lo tanto modificable, es la dieta (5). Hay evidencia sólida que las dietas 19

20 hipercalóricas y ricas en grasas animales (como las carnes rojas) y pobres en vegetales y fibra se asocian con incremento en el riesgo de esta neoplasia. El alto consumo de alcohol y el hábito del tabaquismo también se ha sugerido como factores que aumentan el riesgo de esta patología (3, 5, 6) Por lo contrario, dietas bajas en grasas y ricas en vegetales y fibra tienen un efecto protector. También se ha constatado que personas con ingesta regular del a Vitamina D y Calcio muestran reducción en el riesgo de carcinoma colorrectal. La actividad física y el consumo regular de aspirina y analgésicos anti-inflamatorios no esteroideos (AINES) tienes una significativa reducción del riego en ciertos grupos. También se ha sugerido que la terapia de suplencia hormonal en mujeres postmenopaúsicas lleva a reducción del riesgo de la enfermedad (5). Por lo anterior, y a diferencia de lo visto en otras neoplasias, el riesgo de sufrir cáncer colorrectal está influido por una variedad de factores modificables. Se estima que un 70% de los carcinomas colorrectales pueden ser prevenidos gracias a la intervención nutricional. Los factores del huésped están sujetos a mecanismos heredo familiares específicos o a alteraciones genéticas de novo que generan susceptibilidad a desarrollar un carcinoma (7). Otros factores de riesgo reconocidos para el desarrollo del cáncer colorectal incluyen la colitis ulcerativa y la enfermedad de Crohn (enfermedad inflamatoria crónica idiopática intestinal), y también, el paciente que ha tenido un tumor maligno previo tiene un mayor riesgo de desarrollar un segundo carcinoma colorrectal (3,4). La historia de pólipos en colon constituye otro factor de riesgo importante. En el colon existen varios tipos de pólipos: inflamatorios, hiperplásicos, hamartomatosos y neoplásicos. Estos últimos los conocemos como pólipos adenomatosos y son de tres tipos: tubulares, 20

21 tubulovellosos o mixtos y vellosos. A medida que los pólipos aumentan de tamaño, mayor será el riesgo que en el pólipo se produzcan cambios displásicos epiteliales llegando a carcinoma de modo que estos pólipos con lesiones precursoras de carcinoma colorrectal. Hoy en día sabemos que la secuencia adenoma - carcinoma puede tomar de 10 a 15 años y dicha progresión se presenta en un 30% de los pólipos neoplásicos (6). 2.3 Patología y Genética: Las anormalidades del epitelio colónico como la atipia celular y desórdenes arquitecturales se clasifican como lesiones premalignas (displasia de bajo y alto grado) o malignas (cáncer). La tendencia actual para la clasificación de las muestras tisulares es adoptar el término neoplasia y con base en esto se consideran los siguientes grados: ausencia de neoplasia, indeterminado para neoplasia y presencia de neoplasia (dividida en displasia de bajo y alto grado y carcinoma intramucoso), se prefiere reservar el término cáncer para los casos donde hay extensión submucosa de la lesión y por ende riesgo de compromiso ganglionar tumoral (4). El tipo histológico predominante es el adenocarcinoma convencional y con menos frecuencia se observan otras variantes tumorales epiteliales como el adenocarcinoma mucinoso, el adenocarcinoma de células en anillo de sello, los carcinomas escamocelulares, los carcinomas adenoescamosos y los carcinomas indiferenciados (2). Dado que hasta el 5% de estos casos tienen factores hereditarios involucrados, otro factor de riesgo a considerar lo constituye el antecedente familiar de la enfermedad. El cáncer 21

22 colorrectal se desarrolla como resultado de la acumulación progresiva de alteraciones genéticas que conllevan a la transformación de un epitelio normal a carcinoma (8). El espectro de la susceptibilidad genética del carcinoma colorrectal es amplio, y va desde síndromes hereditarios bien definidos, autosómicos dominantes con mutaciones germinales conocidas hasta casos mal definidos de agregación familiar. Teniendo en cuenta la herencia, el cáncer colorrectal se puede clasificar en tres grupos (8): 1. Carcinoma colorrectal heredo-familiar: se identifican dos patrones Poliposis adenomatosa familiar (PAF): se caracteriza por la presencia de 100 o más pólipos adenomatosos en el colon y recto, con una herencia autosómica dominante y 100% de penetrancia, es debida por una mutación germinal en el gen de la poliposis adenomatosa del colon (APC). La PAF puede estar asociada con tumores del S.N.C. (síndrome de Turcot) o con tumores desmoides (síndrome de Gardner). El gen APC localizado en 5q21-22 produce la proteína APC, que tiene un efecto regulador negativo en la concentración de β-catenina e interactúa con la E-cadherina (una proteína de membrana involucrada en la adhesión celular). Cáncer colorectal hereditario no polipósipo (HNPCC): este síndrome se ha asociado con mutaciones germinales en 6 genes involucrado en la reparación de secuencias anómalas de DNA durante la replicación celular, estos son MSH2, MSH3, MLH1,PMS1 y MSH6, la suma de estas alteraciones lleva a lo que se conoce como la inestabilidad microsatelital del DNA y ayuda al diagnóstico del 22

23 síndrome por medio del test RER+ (replication error positive), en mujeres con este síndrome, su vigilancia incluye exploración del endometrio y ovarios. Este síndrome a su vez se divide en: o Síndrome de Lynch 1: solo desarrollan cáncer colorrectal o Síndrome de Lynch 2: además del cáncer de colorrectal se asocia con cáncer de endometrio (10 40%), cáncer del estómago (1 12%) y carcinomas del ovario (1 6%). El diagnostico del HNPCC se basa en los criterios de Ámsterdam: Al menos tres (3) consanguíneos con cáncer colorrectal comprobado histológicamente, uno de los cuales debe ser consanguíneo de primer grado del paciente. Presencia de la enfermedad mínimo en dos generaciones. Al menos un (1) caso de cáncer colorrectal diagnosticado antes de los 50 años de edad. 2. Carcinoma colorrectal familiar: donde se han identificado antecedentes previos de cáncer colorrectal sin que cumplan los criterios del grupo anterior. 3. Carcinoma colorrectal esporádico: estos pacientes no tienen ningún antecedente familiar o personal previo y probablemente es un término mal interpretado ya que en forma paradójica, el esporádico es el más frecuente de los tres tipos mencionados. Esta variante puede proliferar por dos vías diferentes, la primera, por inestabilidad cromosómica, donde la mutación inicial es la inactivación del 23

24 gen supresor tumoral APC seguida de la acumulación clonal de alteraciones en oncogenes adicionales (KRAS en el 50% de tumores)y genes supresores en lo cromosomas 18 y 17 (DCC; gen p53) encontrado en el 70% de los tumores y asociado a la conversión a tumor maligno. La segunda vía está asociada a la inestabilidad microsatélite, que ocurre en el 15 20% de los carcinomas colorrectales esporádicos. Las alteraciones se han encontrado en un conglomerado de genes codificadores de enzimas encargadas de las reparación de secuencias anómalas de DNA (particularmente MLH1 y MLH2). El riesgo global de desarrollar carcinoma colorrectal en la población general es del 5%, en pacientes con historia familiar de la enfermedad es del 15 20%, en pacientes con enfermedad inflamatoria crónica idiopática va del 15 40% condicionada al tiempo de evolución de la enfermedad y su respuesta al tratamiento, en pacientes con la mutación para cáncer colónico hereditario no polipósico es del 70 80% y en poliposis adenomatosa familiar del 95% (6,7,8). El estudio genético cada vez toma más importancia, no solo porque se han identificado los genes de los síndromes heredo familiares específicos sino porque también sabemos que en la secuencia adenoma-cáncer, están identificadas varias mutaciones especificas (p53, p21, Kras, BRCA1, BRCA2) que promueven la conversión de pólipo a cáncer. En un futuro estos marcadores serán de vital importancia para el diagnóstico temprano de pacientes con predisposición de carcinoma colorrectal, al igual que para su seguimiento y pronóstico (8). 2.4 Factores de valor pronóstico y predictivo: 24

25 2.4.1 Morfología: como variables de pobre pronóstico se han considerado las lesiones de gran tamaño (mayores de 5 cm de diámetro), ulceradas, de configuración sésil (en contraste con las polipoides), con extenso compromiso circunferencial del intestino, con obstrucción luminal completa, perforación de la pared e implantes serosos (6,9) Histopatología: acá se incluye la profundidad de la invasión en las diferentes capas de la pared colónica, el patrón infiltrativo del margen tumoral (más que el patrón expansivo) y la pobre diferenciación tumoral, considerando además en este punto las variantes de adenocarcinoma de células en anillo de sello, adenocarcinoma mucinoso, carcinoma adenoescamoso, carcinoma de células pequeñas y carcinoma indiferenciado (2) Estado nodal: las metástasis a numerosos ganglios linfáticos, tanto a los peritumorales como a los más distantes se han asociado con pobre pronóstico. El valor de la detección de micrometástasis (por técnicas biomoleculares o inmunohistoquímica) sigue siendo controversial (6,10-14) Angiogénesis: la neovascularización del estroma tumoral es vital para el crecimiento de la neoplasia, por lo tanto, una alta densidad de microvasos se asocia con desenlace adverso del paciente (2) Respuesta inflamatoria: una rica respuesta inflamatoria, principalmente mediada por eosinófilos, linfocitos, plasmocitos y macrófagos, asociados a desmoplasia tisular se han asociado a mejor pronóstico (2,6). 25

26 2.4.6 Otros hallazgos de valor pronóstico: diversos estudios dan valor pronóstico adverso a la presencia de invasión angiolinfática, invasión perineural y compromiso venoso extramural (6) Extensión de la resección: un margen de sección quirúrgico longitudinal de entre 2 y 5 cm ha sido asociado a desenlace no favorable. En cáncer del recto el margen de sección radial o circunferencial ha cobrado gran valor pronóstico y su negatividad es un factor pronóstico favorable, además de ser un indicador de buena técnica quirúrgica dada la proximidad anatómica con las estructuras pélvicas (14,15) Marcadores genéticos predictivos: se ha encontrado que la pérdida alélica del cromosoma 18q es un indicador de pronóstico adverso. Otros estudios reportan que pérdida de cromosomas 17p, 1p, 8p o 18q, disminución en la expresión de la expresión del gen DCC, sobreexpresión de p53, reducción de la expresión de p27, alta expresión de la ciclina A, mutación del gen ras, la expresión de genes involucrados en la apoptosis (bcl2, bax, survivin), la expresión de moléculas de superficie celular (CD44) tienen valor pronóstico (8,16) Respuesta al tratamiento: al momento no se han identificado rasgos morfológicos que permitan predecir la respuesta terapéutica (2,6,16). 2.5 Aspectos clínicos: Tradicionalmente se ha dividido el cáncer de colon en derecho, izquierdo y de recto. La anemia crónica, masa y dolor son las manifestaciones clínicas más relevantes en pacientes 26

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