TEMA 20: INMUNOLOGÍA

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1 TEMA 20: INMUNOLOGÍA 1. LAS DEFENSAS DEL ORGANISMO FRENTE A CUERPOS EXTRAÑOS 2. DEFENSAS INESPECÍFICAS BARRERAS MECÁNICAS, QUÍMICAS Y BIOLÓGICAS DEFENSAS CELULARES INESPECÍFICAS: FAGOCITOSIS Y RESPUESTA INFLAMATORIA 3. DEFENSAS ESPECÍFICAS ÓRGANOS DEL SISTEMA INMUNITARIO CÉLULAS QUE PARTICIPAN EN LA RESPUESTA INMUNE LAS MOLÉCULAS DEL SISTEMA INMUNITARIO: ANTICUERPOS 4. TIPOS DE RESPUESTA INMUNITARIA Y MECANISMO DE ACCIÓN INMUNIDAD HUMORAL. (Linfocitos B y funciones de los AC) INMUNIDAD CELULAR. (Linfocitos T y sus funciones) LA MEMORIA INMUNOLÓGIA 5. TIPOS DE INMUNIDAD SEGÚN SU FORMA DE ADQUISICIÓN 6. ALTERACIONES DEL SISTEMA INMUNITARIO ENFERMEDADES AUTOINMUNES. REACCIONES DE HIPERSENSIBILIDAD SÍNDROMES DE INMUNODEFICIENCIAS TRANSPLANTES E INJERTOS 1

2 1. LAS DEFENSAS DEL ORGANISMOS FRENTE A CUERPOS EXTRAÑOS Cada individuo comparte con otros individuos de la propia especie la mayor parte de las proteínas y moléculas que hay en su organismo. Pero además, cada individuo es irrepetible y presenta algunas proteínas que son individuales o únicas y que le diferencian de cualquier otra persona. Estas proteínas constituyen las señas de identidad moleculares que cada individuo puede reconocer como propias y reacciona de forma contundente ante otras células que presenten proteínas extrañas y no reconocidas. Por otra parte, estamos constantemente expuestos a millones de microorganismos que están a nuestro alrededor. Nuestro organismo tiene diversos sistemas de defensa para evitar la entrada de patógenos, pero aún así algunas veces, los microorganismos pueden traspasar las primeras barreras y provocar una infección. Ante esta situación, el organismo lucha contra el patógeno para neutralizarle o destruirle. El sistema inmunitario está formado por una serie de órganos, células y moléculas que tienen la función del reconocimiento específico de lo propio y el rechazo y neutralización de las células y moléculas ajenas. Ante la entrada o invasión de un agente patógeno, el sistema inmunitario desencadena una respuesta inmune contra el agente que será de dos tipos: Respuesta inmune o inmunológica inespecífica: se refiere a las barreras o sistemas de defensa que el organismo tiene o desencadena ante la entrada de un agente patógeno, pero cuando lo hace de forma automática, inespecífica y siempre de igual manera sea cual sea el agente extraño. Este sistema de defensa inespecífico carece de memoria puesto que vuelve a desencadenarse de forma exactamente igual ante la nueva entrada de un antígeno, aunque este haya penetrado ya con anterioridad. Son barreras inespecíficas por ejemplo, la piel, las lágrimas, la inflamación, etc. Se trata de una respuesta innata ya que el individuo nace con la capacidad de responder. Respuesta inmune o inmunológica específica: en los vertebrados se han desarrollado sistemas de defensa que responden de forma particular y específica frente a cada agente patógeno concreto y determinado que se ha introducido en el organismo y que tiene la característica de tener memoria, es decir, la respuesta es mucho mayor y más efectiva cuando penetra un agente patógeno por segunda o sucesivas veces. Cuando una persona ha luchado contra un patógeno y ha logrado neutralizarlo, queda inmunizado, (o se hace inmune), es decir se hace resistente frente nuevos ataques del mismo microorganismo. Se trata de una respuesta adquirida o adaptativa puesto que el individuo la va creando y reforzando a lo largo de su vida. 2

3 Por tanto, las propiedades más importantes del sistema inmune específico son: Especificidad por los distintos antígenos. Memoria de cada encuentro con un antígeno de manera que encuentros posteriores estimulan mecanismos de defensa cada vez más eficaces. Tolerancia o capacidad para distinguir entre las moléculas propias y las extrañas al organismo. El sistema inmune amplifica los mecanismos protectores de la inmunidad natural y los focaliza hacia los sitios de entrada del antígeno, aumentando su eficacia para eliminar el antígeno. Capacidad de autorregulación. Cualquier molécula que es reconocida por el organismo como extraña y desencadena una respuesta inmunitaria, se denomina ANTÍGENO. Los antígenos son diferentes en los distintos seres vivos. Una molécula que tiene carácter antigénico en un organismo determinado, no lo tiene para otro en el cual constituye una molécula propia. El conjunto de antígenos de un organismo marca su identidad e individualidad biológica. Los antígenos pueden ser moléculas libres o formar parte de determinadas estructuras biológicas, como la membrana plasmática, el glicocálix, la pared o la cápsula bacteriana, y cápside o envuelta de un virus, etc. Los antígenos son moléculas de gran tamaño, la mayoría son proteínas, independientes o unidas a glúcidos o lípidos, y también algunos polisacáridos complejos constituyen antígenos. A pesar de que el antígeno es una molécula grande, no todo ella va a ser reconocida sino que solo una pequeña parte llamada determinante antigénico o epítopo se va a unir a proteínas específicas y a receptores antigénicos situados en la membrana plasmática de algunas células del organismo. La complementariedad entre el determinante antigénico y el receptor se realiza de forma espacial. El epítopo o determinante antigénico suele estar constituido por una corta secuencia de aminoácidos (entre cuatro y cinco). Y un antígeno puede tener uno o varios determinantes antigénicos, iguales o distintos entre si. (Antígeno univalente o polivalente respectivamente). 3

4 2. DEFENSAS INESPECÍFICAS 2.1. Barreras mecánicas, químicas y biológicas Para que un microorganismo o elemento extraño penetre en el organismo, tendrá que hacerlo atravesando la piel o los orificios naturales del cuerpo y todo ello supone una serie de impedimentos de naturaleza mecánica, química y biológica que en conjunto constituyen las barreras defensivas primarias. Estas barreras externas son pasivas e inespecíficas puesto que existen y actúan independientemente del tipo de agente que intente penetrar. Barreras mecánicas. La piel y las mucosas son estructuras que cuando están íntegras constituyen una fuerte barrera difícil de traspasar. El proceso de queratinización y la descamación de las capas celulares más externas también contribuyen a esta función de defensa. Las vías respiratorias tienen mucosas tapizadas de células ciliadas y el movimiento de los cilios permite la expulsión de microorganismos y elementos extraños retenidos en el mucus que los cubre. Barreras químicas. Numerosas sustancias y secreciones protegen la piel y los orificios naturales del organismo. En la piel las glándulas sebáceas segregan ácidos grasos que disminuyen el ph y predisponen un medio poco apto para el crecimiento de microorganismos. En las lágrimas y saliva hay enzimas como la lisozima que destruye la pared bacteriana. En el estómago las secreciones gástricas contienen ácido clorhídrico que destruye los microorganismos que entran con los alimentos. En la vagina, las células de la mucosa segregan ac. láctico que al disminuir el ph también impide el crecimiento de la mayor parte de los microorganismos. Barreras biológicas o ecológicas. Tanto en la superficie del cuerpo como en los orificios naturales del cuerpo y en los aparatos digestivo y respiratorio, existe una biota normal y no patógena que compite con otros microorganismos que pudieran entrar en el organismo provocando daños. Esta competencia es muy beneficiosa porque impide el desarrollo de otros microorganismos potencialmente patógenos. 4

5 2.2. Defensas celulares inespecíficas: fagocitosis y respuesta inflamatoria Cuando los microbios logran franquear las barreras primarias, se pone en marcha una segunda barrera defensiva también inespecífica que está constituida por una serie de células y moléculas que están presentes en todos los tejidos. Estos elementos se activan con gran rapidez cuando se producen lesiones en los tejidos causadas por agentes invasores. Es una reacción inespecífica, es decir, frente a cualquier elemento extraño y que carece de memoria puesto que siempre responde de la misma manera sea cual sea el microorganismo que ha penetrado e independientemente de las veces que lo haya hecho. Las principales células implicadas en las defensas celulares inespecíficas y en el proceso inflamatorio son los fagocitos. Son células capaces de emitir pseudópodos con los que pueden rodear y englobar a los agentes extraños. Una vez que han sido fagocitados se forman vesículas fagocíticas a las que se vierten gran cantidad de enzimas procedentes de lisosomas y de esta forma son digeridas. Los restos no digeridos constituye el pus, que supura en las heridas infectadas. Las células más importantes son: Macrófagos. Son fagocitos. Las células madre se forman en la médula ósea, pasan a la sangre donde forman los monocitos y maduran en los tejidos donde los monocitos se transforman en macrófagos que son mucho más activos pues cada macrófago puede eliminar hasta cien microorganismos. Los macrófagos se distribuyen por todos los tejidos, aunque abundan más en la piel, el hígado, el bazo y los alvéolos pulmonares. Como veremos más adelante, los macrófagos también cooperan con las defensas específicas. Neutrófilos. Son fagocitos. Pertenecen a la serie de leucocitos llamados granulocitos porque presentan una apariencia granulada en el citoplasma y polimorfonucleares porque su núcleo es polilobulado. Se encuentran en gran número en el torrente sanguíneo y gracias a su movimiento ameboide pueden salir hacia los tejidos (diapédesis). En los gránulos citoplasmáticos contienen enzimas y compuestos químicos antimicrobianos que destruyen los microorganismos una vez fagocitados. Células NK o células asesinas naturales. Se trata de un tipo de linfocito de acción inespecífica. Segregan sustancias llamadas perforinas que destruyen células afectadas por virus, células cancerosas y células pertenecientes a órganos transplantados. La respuesta inflamatoria se pone en marcha con rápidez, inmediatamente después de la entrada de un agente patógeno. La inflamación facilita la llegada de las células (fagocitos) y de las moléculas que actuarán de forma localizada sobre el microorganismo invasor con el objetivo de eliminarlo sin que llegue a extenderse por el resto del organismo. 5

6 Ante la presencia de un agente extraño, se liberan diversas sustancias que en conjunto reciben el nombre de mediadores de la inflamación. Son sustancias bioquímicamente diferentes, que tienen distintos orígenes y distintos efectos. Las principales sustancias que actúan en la respuesta inflamatoria son: Sustancias secretadas por las células lesionadas: algunas de estas sustancias son la histamina que es un vasodilatador que aumenta la permeabilidad capilar y estimula las terminaciones nerviosas, provocando la sensación de dolor. Las prostaglandinas que producen vasodilatación prolongada y atraen y activan a los fagocitos. Interferón, que son un conjunto de proteínas que son sintetizadas y liberadas por células que han sido infectadas por virus. El interferón evita la replicación vírica en las células infectadas por virus y además favorece la destrucción de estas células infectadas. Sustancias presentes en el plasma sanguíneo: principalmente son los componentes del complemento que son un conjunto de proteínas (aproximadamente 30) que están siempre presentes en el plasma sanguíneo que provocan la atracción y activación de los fagotitos y anticuerpos y también pueden provocar la lisis de células invasoras al destruir la estructura de su membrana plasmática. Productos bacterianos que son sustancias procedentes del metabolismo de las bacterias que también cumplen funciones de quimicotactismo y activación de los fagocitos. Todos estos mediadores de la inflamación actúan de forma local sobre los tejidos. Podemos resumir que los principales hechos que se producen en la reacción inflamatoria son: Vasodilatación. Los capilares aumentan de tamaño y con ello se incrementa el riego sanguíneo de la zona afectada. Con la llegada masiva de sangre, pueden llegar más fagotitos y moléculas encargadas de la defensa a la zona afectada con lo que se produce un aumento de las acciones defensivas que estas células y moléculas llevan a cabo. Aumento de la permeabilidad capilar. Los capilares están limitados por un epitelio muy fino formado por una sola capa de células (endotelio). En la inflamación la membrana del capilar se hace más permeable y deja salir hacia el tejido afectado fagocitos y componentes del complemento. La salida de los fagotitos desde el torrente sanguíneo hacia los tejidos se denomina diapédesis y con ello se dificulta la diseminación del agente invasor y se facilita su rápida neutralización. Quimiotactismo. Diversas moléculas que intervienen en la respuesta inflamatoria provocan la atracción de los fagocitos al lugar de la infección. 6

7 Activación de fagocitos. De la misma forma, sustancias como los componentes del complemento y las prostaglandinas provocan la activación de los fagotitos que se hacen mucho más eficaces en la eliminación de los microorganismos invasores. Los síntomas externos característicos de la respuesta inflamatoria son calor, enrojecimiento, dolor y tumefacción de la zona afectada. La respuesta inflamatoria tiene pues efectos positivos al evitar la proliferación del agente invasor, pero también provoca daños en los tejidos al concentrarse células agresivas y radicales tóxicos. La fiebre se produce por un desajuste del centro termorregulador situado en el hipotálamo. El origen de la fiebre suele ser endógeno. Como respuesta a la presencia de microorganismos, los macrófagos segregan sustancias pirógenas, como la interleuquina, que actúan sobre el centro regulador hipotalámico. Algunas toxinas bacterianas también tienen un efecto pirógeno. La fiebre contribuye a combatir más eficazmente a los microorganismos invasores: Aumenta la actividad de fagocitos y linfocitos y por tanto la fagocitosis y la producción de anticuerpos es más eficaz. Algunos microorganismos crecen más lentamente a Tª superiores a 37ºc La fiebre disminuye la concentración de Fe en la sangre lo que dificulta el crecimiento bacteriano. Algunos microorganismos han desarrollado mecanismos para resistir la fagocitosis. Ej. Mycobacterium tuberculosis tiene capacidad de reproducción dentro de los propios fagocitos gracias a la presencia de una cápsula protectora 7

8 3. DEFENSAS ESPECÍFICAS Si un microorganismo consigue traspasar la barrera fagocítica, se pone en marcha el sistema inmunitario específico (o sistema inmunitario propiamente dicho). Se trata de un tipo de defensa específica que se dirige únicamente a un tipo concreto de antígenos. Para cada antígeno extraño que es detectado en el organismo se produce una respuesta que actúa específicamente contra él. Otra característica importante del sistema inmunitario es la memoria: una vez detectado un antígeno, si se producen nuevos ataques se podrá rechazar con mayor efectividad. El sistema inmunitario está formado por un conjunto de órgano denominados órganos linfoides en donde se forman y maduran las células que constituyen el sistema inmunitario: los linfocitos. Además en la respuesta inmunitaria se realiza a nivel molecular mediante los anticuerpos Órganos linfoides Las células precursoras de los linfocitos son las células madre hematopoyéticas que se originan en la médula ósea localizada en los huesos planos, en los huesos cortos y en la epífisis de los huesos largos. Estas células madre, emigran posteriormente a los órganos linfoides en donde se produce su diferenciación, acumulación e interacción. En las aves, los linfocitos B se diferencian en una estructura linfoide asociada a la cloaca que se denomina Bolsa de Fabricio. El nombre de linfocito B procede de este órgano. Los órganos linfoides primarios son aquellos en los que se produce la diferenciación de los linfocitos. Hay dos tipos fundamentales de linfocitos. Los linfocitos B se diferencian en la propia médula ósea. Y los linfocitos T que se diferencian en el timo. Es una glándula que alcanza su máximo desarrollo en la adolescencia y que se encuentra situado detrás del esternón. A partir de las células madre que llegan al timo, se produce la diferenciación y selección de los linfocitos T maduros. En los órganos linfoides secundarios se produce la acumulación e interacción de los diferentes tipos de linfocitos. Los principales son: el bazo, en donde se acumulan linfocitos B y linfocitos T y los ganglios linfáticos que se encuentran repartidos por todo el organismo aunque se concentran en las ingles, las axilas y en la zona cervical. Otros órganos linfoides secundarios son el apéndice, las placas de Peyer intestinales, las amigdalas y las adenoides. En todos estos órganos se acumulan linfocitos diferenciados. 8

9 3.2. Células que participan en la respuesta inmune La respuesta inmunitaria se lleva a cabo gracias a una gran variedad de células que en conjunto se denominan leucocitos o glóbulos blancos, pero concretamente las células que participan en la respuesta inmune son los linfocitos y los macrófagos. A partir de las células madre presentes en la médula roja se originan dos tipos fundamentales de células madre: las células madre linfoides que van a dar origen a los distintos tipos de linfocitos que son por excelencia las células que participan en la respuesta inmune. Y las células madre mieloides que van a originar los macrófagos y todas las demás células sanguíneas.. LOS LINFOCITOS A diferencia de los macrófagos y otros leucocitos, los linfocitos no pueden emitir pseudópodos y por tanto han perdido la capacidad para fagocitar y para desplazarse. Sin embargo, son los únicos leucocitos capaces de reconocer de forma específica a los antígenos y por tanto son las principales células implicadas en la respuesta inmune específica. Hay dos tipos básicos de linfocitos: Linfocitos B, son responsables de la inmunidad humoral ya que son los productores de anticuerpos solubles que pueden difundirse por los líquidos orgánicos (de humor = líquido). Se forman en la médula roja y maduran en la misma médula roja. Se originan millones de linfocitos B genéticamente diferentes y cada uno sintetiza un solo tipo de anticuerpo y distinto de los fabricados por los demás linfocitos. Se calcula que se pueden sintetizar unos mil millones de anticuerpos diferentes, y por tanto, la misma cantidad de linfocitos diferentes. Cada linfocito, aunque se encuentre inactivo, muestra en su membrana plasmática algunas moléculas del anticuerpo que sintetiza (anticuerpos de superficie). Cuando aparece un antígeno, se produce un reconocimiento específico ya que el antígeno solo encaja con un anticuerpo de superficie concreto. Pero dada la enorme variedad de anticuerpos que existe, siempre hay alguno capaz de reconocer a un antígeno concreto. Tras el reconocimiento del antígeno, el linfocito B se activa se multiplica formando un clon celular. Todas las células idénticas que forman el clon se convierte en células plasmáticas que son de mayor tamaño y pueden sintetizar anticuerpos a una velocidad mucho mayor. Algunos linfocitos B se diferencian como linfocitos B de memoria, que tienen una vida ilimitada y constituyen una reserva inmunitaria para nuevas exposiciones futuras al mismo antígeno. Los linfocitos que no contactan con un antígeno, no se activan, pero siguen circulando por la sangre por si, en el futuro, apareciera algún nuevo antígeno que pudiera encajar (ser reconocido). 9

10 Linfocitos T, son responsables de la inmunidad celular pues no producen anticuerpos sino que provocan la muerte de células alteradas (células cancerosas, células infectadas por virus, células que proceden de transplantes y son reconocidas como extrañas, etc) Así mismo, algunos linfocitos T regulan la actuación del sistema inmunitario. Se forman en la médula roja y maduran en el timo. Cada linfocito T presenta en la membrana receptores de antígenos (TCR) que son proteínas que pueden unirse de forma específica con un antígeno concreto. Pero en el caso de los linfocitos T no pueden unirse a antígenos libres sino que solo reconocen a antígenos que se encuentren unidos a una célula. Cuando un linfocito T reconoce una célula extraña se produce la unión entre el antígeno de membrana de la célula extraña y el receptor de antígeno del linfocito T. Tras esta unión, el linfocito T segrega sustancias que destruyen la célula extraña. Pero además de esta función de destrucción, los linfocitos T cumplen otras funciones inmunológicas: Los linfocitos T pueden ser de tres tipos: - Linfocitos T citotóxicos (Tc) destruyen las células infectadas por virus antes de que éstos proliferen en su interior. También destruyen células cancerosas. - Linfocitos T colaboradores (T H ) se encargan de activar a los linfocitos B, a los macrófagos y a otros linfocitos T. - Linfocitos T supresores (Ts) evitan una respuesta inmunitaria excesiva o desproporcionada. MACRÓFAGOS Son leucocitos de la serie mieloide. A partir de las células madre de la médula ósea, se originan los monocitos que ya en el torrente sanguíneo completan su diferenciación. Cuando salen de los capilares sanguíneos hacia los tejidos circundantes aumentan de tamaño y su capacidad fagocítica y dan origen a los macrófagos que pueden desplazarse libremente o permanecer fijos. Actúan principalmente como defensa inespecífica ya que tienen gran actividad fagocítica, pero además cooperan con las defensas específicas de varias formas: - Segregan sustancias que provocan la activación de los linfocitos T y linfocitos B provocando un aumento en la producción de anticuerpos. - Son células presentadoras de antígenos por lo que favorecen el reconocimiento de los antígenos por parte de los linfocitos. 10

11 3.3. Moléculas del sistema inmunitario: los anticuerpos Los anticuerpos (AC) también llamados inmunoglobulinas o ganmaglobulinas, son proteínas producidas por las células plasmáticas (linfocitos B activados) que circulan por los líquidos del cuerpo y que cumplen una función defensiva al unirse a los antígenos y neutralizarlos. Composición química. Los AC son glucoproteínas, con una gran porción proteica con una pequeña porción glucídica. Cada molécula de AC está formada por cuatro cadenas polipeptídicas unidas entre si mediante enlaces covalentes y enlaces por puentes disulfuro. Dos de las cadenas son de mayor tamaño y se las llama cadenas H o pesadas y constan de entre 420 y 440 aa. Las otras dos cadenas son más pequeñas, se denominan cadenas ligeras o cadenas L y constan de 210 a 230 aa. En cada molécula de AC, las dos cadenas H son iguales y las dos ligeras son también idénticas entre si. Las fracciones glucídicas se unen a las cadenas pesadas mediante enlaces covalentes Estructura. Los anticuerpos tienen una estructura tridimensional característica en forma de Y que se origina como consecuencia del intenso plegamiento que las cadenas polipeptídicas. Cada molécula de AC tiene una región constante que es idéntica en cada uno de los cinco tipos de AC, pero diferente de unos tipos a otros. Esta región corresponde al lugar de unión del AC con la membrana de los linfocitos B u otras células. Existe también una región variable distinta en cada AC que se encuentra en los extremos que forman las ramas de la Y. Esta región, específica para cada AC, presenta un lugar llamado parátopo, que corresponde a la zona de unión del AC con el antígeno específico y más concretamente con el determinante antigénico o epítopo del antígeno. Cada molécula de AC puede por tanto unirse a dos moléculas de antígeno. La parte glucídica se une a la región constante y no se conoce bien la función. Tipos. Según la composición de sus cadenas peptídicas se distinguen cinco clases: Inmunoglobulina M (IgM). Se unen de cinco en cinco formando una estructura pentamérica. Son las primeras que se producen tras la primera exposición a un antígeno nuevo. Constituyen un 5-10%. Inmunoglobulina A (IgA). Pueden ser monoméricas o dimérica. Se encuentra sobre todo en las mucosas y secreciones (mucus, leche, lágrimas) y es fundamental en la protección frente a los virus %. Inmunoglobulina D (IgD). Son nonoméricas. Se localizan en la membrana de los linfocitos B por lo que participan en el reconocimiento de los antígenos y en la estimulación de otros anticuerpos. 1%. Inmunoglobulina E (IgE). Son también nomoméricas. Participan en los procesos de inflamación y en las reacciones alérgicas. SE encuentran en muy bajas proporciones, menor a 1%. Inmunoglobulina G (IgG). Son monoméricas. Se encuentran en la sangre y otros líquidos extracelulares. Constituyen los AC más abundantes en la respuesta inmunitaria secundaria que se produce cuando entra un antígeno con el cual ya existió un contacto previo. Son los más abundantes, su proporción está en torno a un 80%. 11

12 Origen. Los AC se originan en las células plasmáticas que a su vez se han formado tras la diferenciación de los linfocitos B. Función general. La unión de los AC a los antígenos específicos para los que son sintetizados produce distintos efectos: Neutralización. La unión del AC al antígeno elimina los efectos negativos de éste. Se produce sobre todo en virus. Por ejemplo, el AC se une a un antígeno de la cápside o de la envuelta de un virus, y si el antígeno era la molécula por la cual el virus se fijaba a la superficie de las células que infecta le neutraliza al no poder invadir las células huésped. Precipitación. Se produce cuando un antígeno tiene varios determinantes antigénicos. Es este caso, cada molécula de antígeno puede unirse a varios tipos de AC y se forma un agregado de grandes dimensiones que se hacen insolubles y precipitan con lo que es más fácil el ataque de los fagocitos. Aglutinación. Se produce en los casos en los que los antígenos están unidos a bacterias u otro tipo de células. Cuando se unen los anticuerpos forman puentes entre unas células y otras dando lugar a agregados que sedimentan lo que facilita su destrucción. Opsonización. Los antígenos o células portadoras de antígenos son más fácilmente fagocitas si llevan en su superficie moléculas de anticuerpos. Los microorganismos que llevan anticuerpos pegados a su superficie se dice que están opsonizados. Donde se encuentran. Los AC se localizan en la sangre y en muchas secreciones como la saliva, el mucus, la leche materna, etc. En los líquidos intersticiales y en la membrana de los linfocitos B. 12

13 3.4. Mecanismo de acción de la inmunidad específica Desencadenamiento de la respuesta inmunitaria. Los linfocitos B crecen, desarrollan los orgánulos citoplasmáticos y se transforman en células plasmáticas que segregan anticuerpos específicos en grandes cantidades. Los linfocitos T por su parte, atacan a las células portadoras del antígeno (células diana) y causan su destrucción. La respuesta inmunitaria debe estar perfectamente regulada para evitar una actuación defensiva deficitaria o excesiva. Lo que se consigue mediante la acción de los linfocitos T supresores. Algunos linfocitos B y T quedarán como células de memoria. 13

14 4. TIPOS DE RESPUESTA INMUNITARIA Y MECANISMO DE ACCIÓN La respuesta inmunitaria específica se produce simultáneamente de dos formas distintas: La respuesta humoral y la respuesta celular Inmunidad humoral Los linfocitos B son responsables de la inmunidad humoral gracias a la producción de anticuerpos específicos. El mecanismo de acción en la inmunidad humoral es el siguiente: 1. Identificación y reconocimiento del antígeno extraño. El primer paso para poner en marcha toda la maquinaria de la respuesta inmunológica consiste en detectar la presencia de sustancias extrañas y ello se consigue por el contacto del antígeno con los anticuerpos de membrana presentes en los linfocitos B. Este reconocimiento es específico y se produce por un acoplamiento tridimensional entre el antígeno y el anticuerpo. En algunos casos, el antígeno puede estar libre para unirse al anticuerpo de los linfocitos B, pero más generalmente, se necesita que el antígeno esté unido a otra célula para ser reconocido. Para ello, los macrófagos actúan como células presentadoras de antígenos: fagocitan los microorganismos y tras digerirlos sitúan el determinante antigénico, en la cara externa de la membrana, unidos a proteínas del MHC (sistema mayor de Histocompatibilidad). Una vez expuesto el antígeno, las células presentadoras se dirigen a los órganos linfoides donde se encuentran los linfocitos B. De esta forma el reconocimiento de los antígenos es más rápido y eficaz. 2. Activación de los linfocitos. Tras el reconocimiento del antígeno, los linfocitos sufren numerosos cambios morfológicos y fisiológicos y comienzan a dividirse rápidamente. El linfocito concreto que se ha acoplado con el antígeno comienza a dividirse rápidamente originando un clon celular en el que todas las células producen el mismo anticuerpo. Además de aumentar el número de células, aumenta la cantidad de los anticuerpos específicos ya que son segregados por todo el clon celular. Esta teoría de la selección clonal, elaborada por Burnet en 1959, permite explicar por qué se producen grandes cantidades de anticuerpos específicos cuando un determinado antígeno se introduce en el organismo. La activación de los linfocitos no solo consiste en su multiplicación sino también en su diferenciación. La mayor parte de los linfocitos B activados se convierten en las llamadas células plasmáticas, que tienen mayor tamaño y una maquinaria celular muy desarrollada para producir grandes cantidades de anticuerpos (unas moléculas/célula/minuto). En esta activación también actúan los macrófagos que segregan sustancias (interleuquinas) que favorecen la activación. 14

15 3. Destrucción de los antígenos. Las células plasmáticas segregan anticuerpos específicos en grandes cantidades que destruyen los antígenos. Se producen diversos tipos de reacción entre antígenos y anticuerpos: neutralización, precipitación, aglutinación y opsonización. 4. Memoria inmunológica. Algunos linfocitos B se transforman en células de memoria que tienen una vida ilimitada y constituyen una reserva inmunitaria para el caso de nuevas exposiciones futuras al mismo antígeno. 15

16 4.2. Inmunidad celular Los linfocitos T son responsables de la inmunidad celular gracias a su capacidad para destruir células que presenten en la membrana sustancias extrañas al propio organismo. El mecanismo de acción en la inmunidad humoral es el siguiente: 1. Identificación y reconocimiento del antígeno extraño. Cada célula de linfocito T presenta en su membrana plasmática un receptor antigénico específico (TCR). Los linfocitos T solo actúan contra antígenos que estén unidos a una célula. Un macrófago, fagocita una célula o partícula extraña y tras digerirla sitúa alguno de sus determinantes antigénicos, unidos a proteínas MHC, en su propia membrana, esto la convierte en una célula presentadora de antígenos y ahora puede unirse al TCR del linfocito T produciendo la activación de éste. 2. Activación de los linfocitos. La unión del linfocito T y la célula presentadora de antígenos provoca la liberación de sustancias químicas (interleuquinas) por parte del macrófago que provocan la activación del linfocito T. La activación consiste en su proliferación así en como en una serie de cambios morfológicos y fisiológicos que provocan un aumento de sus capacidades. 16

17 3. Actuación de los linfocitos T. Una vez producido el reconocimiento por parte de los linfocitos T, estos se activan y producen su acción citotóxica, colaboradora y reguladora de la respuesta inmunitaria. Acción colaboradora. Los linfocitos T H (Helper) son los primeros en activarse y ello provoca que cada linfocito sintetice un número mucho mayor de receptores de membrana específicos lo que facilita la acción de reconocimiento. Los linfocitos T H activados liberan sustancias químicas (interleuquinas) que activan a los propios linfocitos T H y además a los linfocitos Tc y linfocitos B. Acción citotóxica. Consiste en la lisis de las células diana por los linfocitos T C (citotóxicos). Las células diana pueden ser del propio individuo que tenga en su superficie un antígeno extraño (esto ocurre por ejemplo con las células infectadas por virus) o bien pueden ser células externas al propio individuo (bacterias, células transplantadas). En cualquier caso tras la unión del linfocito Tc y la célula diana, el linfocito comienza a segregar unas proteínas llamadas perforinas que producen orificios en la membrana celular y por tanto provocan la lisis y la muerte de la célula diana. Acción reguladora de la respuesta inmunitaria. Los linfocitos T S (supresores) disminuyen la respuesta del sistema inmunitario porque desactivan los linfocitos activados cuando se ha conseguido controlar a los agentes antigénicos o cuando la respuesta inmunitaria es excesiva. 4. Memoria inmunológica. Algunos linfocitos T se transforman en células de memoria que permanecerán en el organismo incluso después de haberse destruido por completo el antígeno extraño. De esta forma, si el mismo antígeno entra de nuevo en el organismo se origina una respuesta secundaria mucho más rápida y eficaz. 17

18 4.3. La memoria inmunológica La respuesta inmunitaria específica tiene la propiedad de la memoria. Como si se tratara de un archivo, el organismo desarrolla un sistema por el que se guardan las características de los antígenos que entran en el organismo y de esta forma si vuelven a penetrar, la memoria permite desarrollar una respuesta inmunitaria mucho más rápida y eficaz. Cuando un microorganismo patógeno entra en el organismo, se produce una respuesta inmunitaria primaria en la que se producen anticuerpos de tipo Ig M de forma predominante. Esta respuesta tarda en ponerse en marcha y ser efectiva alrededor de dos semanas. Cuando los linfocitos B y T se activan, una porción de ellos dan lugar a los linfocitos de memoria que permanecerán en el organismo incluso después de eliminar el antígeno por completo. En algunos casos (sarampión, viruela, rubéola...) la inmunidad dura toda la vida. Los linfocitos de memoria se encuentran circulando permanentemente por la sangre y también se acumulan en los órganos linfoides secundarios. Cuando un microorganismo penetra de nuevo en el organismo, los linfocitos de memoria se activan rápidamente y se produce una respuesta inmunitaria secundaria rápida que es patente al cabo de muy pocos días tras la reintroducción del antígeno. Se producen principalmente anticuerpos de tipo Ig G que tienen una mayor afinidad por el antígeno y además se sintetizan en cantidades muy superiores. La respuesta inmunitaria secundaria es tan eficaz y rápida que en muchas ocasiones el antígeno es eliminado antes incluso de que se produzca ningún síntoma apreciable. Evolución de la concentración de anticuerpos a lo largo del tiempo 18

19 5. TIPOS DE INMUNIDAD SEGÚN SU FORMA DE ADQUISICIÓN Según la forma en que se adquiera la inmunidad se habla de inmunidad natural cuando es el propio individuo quién adquiere la inmunidad y la inmunidad artificial cuando se adquiere por medio de una serie de técnicas biosanitarias. A su vez la inmunidad natural y artificial pueden ser activas si el individuo crea sus propias defensas o pasivas si recibe los anticuerpos de otro individuo. INMUNIDAD NATURAL Inmunidad natural activa. Los individuos adquieren una inmunidad natural activa cuando han superado una enfermedad infecciosa y su sistema inmunológico ha podido vencer la invasión microbiana formando anticuerpos específicos. Estos anticuerpos permanecerán durante un tiempo en el torrente sanguíneo evitando la entrada del mismo microorganismo, pero, además se han generado linfocitos B y T de memoria que impedirán la reinfección durante un tiempo (a veces, esta inmunidad dura toda la vida). Inmunidad natural pasiva. Se adquiere por la transferencia de anticuerpos de la madre al feto a través de la placenta o de la madre al niño lactante por medio de la leche materna. De esta forma, el niño recibe anticuerpos específicos fabricados por la madre que protegen al feto o al niño hasta que él mismo puede fabricar sus propios anticuerpos. INMUNIDAD ARTIFICIAL Inmunidad artificial activa. Se consigue por medio de vacunas. Consiste en activar el sistema inmunitario del individuo sin que éste tenga que sufrir la enfermedad, sino introduciendo en su organismo los antígenos necesarios para que el organismo sintetice por sí mismo los anticuerpos contra ellos. De esta manera, si el individuo, posteriormente, queda expuesto de nuevo a estos agentes patógenos, sus células de memoria sintetizarán rápidamente anticuerpos para combatirlos. Se trata, por tanto, de un método preventivo que prepara al organismo ante un posible contacto con el agente patógeno correspondiente. Inmunidad artificial pasiva. Se consigue con la sueroterapia. Consiste en inocular al individuo un suero que contiene los anticuerpos específicos. Estos anticuerpos pueden haberse conseguido mediante técnicas de ingeniería genética o bien por técnicas más tradicionales consistentes en conseguir los anticuerpos de otro animal (generalmente caballos) que al ser inoculado con el antígeno produce los anticuerpos específico. La sueroterapia proporciona una protección inmediata lo que resulta muy útil en casos en los que se necesiten anticuerpos rápidamente (como en infecciones graves de desarrollo muy rápido). También es útil en individuos con deficiencias en su sistema inmunitario. Los inconvenientes son que se obtiene una inmunidad de duración limitada hasta que los anticuerpos administrados desaparezcan del cuerpo del receptor. Y si los anticuerpos proceden de la sangre de un animal pueden producirse reacciones de rechazo contra alguna proteína de éste. 19

20 6. ALTERACIONES DEL SISTEMA INMUNITARIO 6.1. Enfermedades autoinmunes Son enfermedades que se producen cuando las células y moléculas del sistema inmune no distinguen los autoantígenos de los antígenos extraños y ajenos al organismo. De esta forma se originan linfocitos y anticuerpos que atacan a las células o moléculas propias provocando lesiones autodestructivas. Se conocen numerosas enfermedades autoinmunes. Un ejemplo es la anemia perniciosa que se produce una falta de Vit B 12 que interviene en la formación de los glóbulos rojos. Los linfocitos atacan a la proteína que transporta la Vit B 12 y permite su absorción intestinal. Al no poder absorberse, la vitamina se excreta con las heces. La enfermedad es más frecuente en el sexo femenino (75% de los casos) y también influyen factores genéticos, ambientales como radiaciones, alimentación, etc Hipersensibilidad Consiste en una reacción desmesurada y excesiva del sistema inmunitario frente a moléculas que son inofensivas o poco patógenas, entonces el sistema inmune puede provocar alteraciones o efectos graves sobre los tejidos del propio individuo. La hipersensibilidad más conocida y con mayor incidencia en la población es la del tipo I o reacción alérgica o alergia. Se caracteriza por un desarrollo muy rápido de la hipersensibilidad que se produce entre 10 y 20 minutos tras la exposición al antígeno, que en este caso se denomina alérgeno. Entre los alérgenos más comunes se encuentran los siguientes: Veneno de abejas Proteínas de las células del polen Esporas de mohos Heces de ácaros presentes en el polvo Pelo de animales Algunos medicamentos, como la penicilina Ciertos alimentos (mariscos, cacahuetes). La hipersensibilidad se pone de manifiesto no en un primer contacto con el alérgeno (proceso de sensibilización) sino en contactos posteriores. Se producen células del sistema inmunitario y anticuerpos que provocan procesos de inflamación y daño en los tejidos. Las lesiones pueden tener distinta magnitud, en los casos más graves de shock anafiláctico se llega a producir la muerte. El tratamiento de los procesos alérgicos se basa en la administración de antihistamínicos, para neutralizar la acción de la histamina, y de otros medicamentos para aumentar la presión sanguínea y dilatar los bronquios. 20

21 6.3. Inmunodeficiencias Se trata de alteraciones del sistema inmune consistentes en la incapacidad del individuo para desarrollar una respuesta inmune correcta frente a antígenos extraños de forma que éstos no son eliminados correctamente y se produce un aumento del riesgo de padecer enfermedades infecciosas. La inmunodeficiencias se deben a la ausencia total o a la escasez de células defensiva, ya sean específicas (linfocitos T o B) o inespecíficas (macrófagos o granulocitos).se distinguen: a) Inmunodeficiencias congénitas o heredadas Para impedir la muerte de un niño afectado de inmunodeficiencia grave es preciso evitar todo contacto con los microorganismos del medio ambiente, ya que cualquiera de ellos puede ocasionar una infección mortal. Para conseguir un aislamiento total, el niño debe permanecer en un espacio cerrado sin contacto directo con el exterior. Estos niños, denominados niños burbuja, se ven obligados a vivir en estas condiciones hasta que puedan recibir un trasplante de médula ósea o una terapia génica. Se producen como consecuencia de errores genéticos y por tanto el individuo ya nace con la inmunodeficiencia. Todas son muy graves porque el individuo que las padece sufre infecciones constantemente por microbios que a las personas sanas no les afectan. Muchas inmunodeficiencias congénitas se pueden curar mediante trasplantes de médula ósea, introduciendo células madre sanas que posteriormente originan los linfocitos correspondientes. En otros casos se curan mediante procesos de terapia génica. Un ejemplo es la inmunodeficiencia llamada ADA o déficit de la enzima adenosinadenilasa. La inactividad de esta enzima impide la formación de linfocitos y los niños que nacen solo pueden vivir en medios completamente esterilizados puesto que carecen de las células del sistema inmune. Fue una niña que padecía esta enfermedad la primera en recibir una terapia génica. Consistió en obtener células dañadas de la médula ósea de la niña e introducirlas, mediante vectores víricos, el gen correcto. Las células tratadas genéticamente se volvieron a implantar en la médula ósea y tras ello se produjo la diferenciación de linfocitos sanos. b) Inmunodeficiencias adquiridas En este caso, el déficit de linfocitos y otras células implicadas en la defensa del organismo se debe a factores ambientales, es decir, se ha producido tras el nacimiento. Estas inmunodeficiencias se producen como consecuencia de haber padecido alguna enfermedad, como la leucemia o la infección con el VIH; por tratamientos prolongados con inmunodepresores o inmunosupresores (medicamentos que se emplean para disminuir o suprimir las propias células del sistema inmunitario, por ejemplo para evitar el rechazo de un órgano trasplantado) o esteroides; por la exposición a radiaciones, etc. 21

22 La inmunodeficiencia adquirida más conocida es la provocada por el Virus de la Inmunodefeciencia Humana (VIH). Este virus provoca una grave inmunodeficiencia cuya fase final se llama SIDA. El sida es un síndrome, es decir, un conjunto de enfermedades, patologías y síntomas que son la manifestación final de la infección por el virus del VIH. El VIH es un retrovirus (presenta una molécula de ARN como material hereditario) y posee una envoltura formada por una bicapa lipídica. Algunas proteínas de la cápside actúan como antígenos que permiten el reconocimiento del virus por los linfocitos humanos. VIH tiene distintas vías de transmisión: La sangre, las relaciones sexuales (tanto el esperma como los fluidos vaginales pueden contener el virus) y la placenta y leche materna que pueden transmitir el virus de madre a hijo. El virus desarrolla un típico ciclo infectivo característico de los retrovirus. Y tras la infección se sucede un periodo asintomático en el cual el individuo afectado parece estar sano. Se corresponde a la etapa de provirus en la cual el material genético vírico está integrado en el ADN de los linfocitos T invadidos. En esta fase la persona infectada ya ha generado anticuerpos contra el virus que están circulando por la sangre por ello se dice que es seropositiva aunque todavía no muestre síntomas de la enfermedad. Tras un periodo que oscila entre dos y diez años, se desarrolla la etapa final de la infección manifestándose el sida. Corresponde a la fase en la que el virus invade y destruye los linfocitos y se manifiesta porque el paciente se muestra vulnerable a infecciones oportunistas, como la neumonía, tuberculosis, o el sarcoma de Kaposi (un tumor de células epidérmicas). Estas enfermedades son las causantes de la muerte. Actualmente no se conocen tratamientos que terminen con la enfermedad. El virus tiene una capacidad de mutación tremenda con lo cual resulta muy difícil fabricar vacunas y se utilizan medicinas que impiden la replicación del virus (por ejemplo AZT) o l síntesis de las proteínas de la cápside del virus. 22

23 6.4. Rechazo de Trasplantes Los trasplantes de órganos (riñón, corazón, hígado, etc) son muchas veces la única solución para enfermos incurables. El problema que se plantea es el posible rechazo del órgano o tejido trasplantado. El rechazo se produce como consecuencia de la respuesta inmunitaria contra los antígenos que porta el órgano trasplantado que son reconocidos como extraños y por tanto activan el sistema inmunitario. A partir de entonces, las defensas del organismo receptor tienden a destruirlos. Los antígenos responsables del rechazo son las proteínas del complejo principal de histocompatibilidad o MHC que están presentes en la superficie celular de cada célula. Cada persona tiene en la membrana de todas sus células un tipo de glucoproteína perteneciente al MHC que es exclusivo de si mismo, de forma que estas proteínas constituyen el carnet de identidad molecular y las células inmunitarias solo reconocen como propias, a aquellas células que presentan en la membrana la proteína del MHC específica. En el rechazo intervienen tanto las células (linfocitos T, linfocitos B y macrófagos) como las moléculas (anticuerpos) del sistema inmunitario que al no identificar las proteínas del MHC reaccionan contra las células que portan las proteínas extrañas. Antes de realizarse el trasplante hay que hacer un estudio para que el individuo donante y el receptor tengan las proteínas del MHC lo más parecidas posibles (se dice que exista compatibilidad). De esta forma, se minimiza la posibilidad de rechazo. Lógicamente, cuanto mayor sea el parentesco entre el individuo donante y el receptor, mayor es su parecido genético y mayor la probabilidad de que sean compatibles. El caso extremo es el de los gemelos univitelinos que al proceder de una única célula zigoto tienen idénticas características genéticas y por tanto idénticas proteínas. Es por ello que no se produce rechazo en caso de injertos o trasplantes. Una segunda medida terapéutica para evitar los rechazos es que tras el trasplante, la persona receptora es tratada con fármacos inmunodepresores que actúan suprimiendo o disminuyendo la cantidad de linfocitos. Según la procedencia del órgano trasplantado se distinguen: Autoinjertos, cuando el tejido u órgano trasplantado procede del mismo individuo que lo recibe (por ejemplo, piel). En este caso no se produce rechazo inmunológico. Isoinjerto, cuando el donante y el receptor tienen exactamente los mismos antígenos. Esto solo ocurre en casos de que ambos sean gemelos idénticos. Tampoco produce rechazo. Aloinjerto, cuando donante y receptor son personas diferentes y tienen distinta información genética. Son los más frecuentes y pueden generar rechazo. Xenoinjerto, cuando el trasplante se realiza entre especies distintas. El cerdo parece ser el animal más eficaz en este tipo de trasplantes. Actualmente se experimente con procesos de ingeniería genética de manera que cerdos modificados genéticamente porten proteínas humanas para evitar los procesos de rechazo. 23